MOG和AQP4抗體相關(guān)脫髓鞘疾病的研究進(jìn)展

程暢，王偉，徐沙貝

作者單位華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 武漢430030

中樞神經(jīng)系統(tǒng)特發(fā)性炎性脫髓鞘疾?。╥nflammatory demyelinating diseases,IDDs）是一種特發(fā)于腦（包括視神經(jīng)）和（或）脊髓的自身免疫性疾病，病理表現(xiàn)以髓鞘脫失及炎性細(xì)胞浸潤為主要特征。臨床較常見的包括視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）、多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）、急性播散性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）等。臨床表現(xiàn)呈高度異質(zhì)性，且具有復(fù)發(fā)傾向，每次發(fā)作常會遺留神經(jīng)系統(tǒng)癥狀與體征，最終導(dǎo)致不同程度神經(jīng)功能障礙[1]。隨著基礎(chǔ)和臨床研究的不斷進(jìn)展，髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體（myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody，MOG-IgG）疾病逐漸出現(xiàn)在人們的視野中。起初，MOG-IgG被認(rèn)為多存在于水通道蛋白4（aquaporins4，AQP4）-IgG陰性的NMOSD 患者中。隨著研究的不斷深入，與MOG-IgG 相關(guān)的疾病現(xiàn)在被認(rèn)為超出了NMOSD表型，其在臨床表現(xiàn)、治療效果及預(yù)后等諸多方面均與MS 及AQP4 抗體陽性的NMOSD 患者有所不同，該類疾病被稱為MOG-IGG 相關(guān)疾?。∕OG-IgG associated disorders，MOGAD）。本文回顧近年來與MOG 和AQP4 抗體相關(guān)脫髓鞘疾病的研究成果，總結(jié)兩者在病理生理學(xué)、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征及治療和預(yù)后等方面的異同，旨在為臨床的早期診斷與治療及預(yù)后評估提供線索。

1 概述

1.1 MOG-IgG

MOG 屬于免疫球蛋白超家族成員，僅表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）髓鞘最外層和少突膠質(zhì)細(xì)胞足突上，約占總髓鞘蛋白的0.05%。MOG-IgG 可分為致病性抗體和非致病性抗體，早期以大腸桿菌合成的線性MOG 抗原表位為基礎(chǔ)，利用免疫印跡方法或酶聯(lián)免疫吸附法測定出的MOG-IgG是非致病性的，其在MS等脫髓鞘性CNS 疾病和健康對照組中均能以相似的頻率檢測到[2]。隨后的動(dòng)物研究表明僅能結(jié)合具有立體MOG 抗原表位的MOG-IgG 才具有致病性?；诩?xì)胞的測定（cell-based assays，CBA）將編碼人全長MOG 抗原的RNA 轉(zhuǎn)染進(jìn)工程細(xì)胞后，該細(xì)胞膜表面表達(dá)出具有正確空間構(gòu)象和糖基化的MOG 抗原，隨后再使用細(xì)胞免疫熒光方法檢測患者體內(nèi)是否存在能與該立體表位結(jié)合的MOG-IgG，此方法常用于檢測致病性MOG-IgG[3]。關(guān)于MOG-IgG 的產(chǎn)生以及致病機(jī)制，有研究表明，僅表達(dá)于CNS 的MOG 抗原在血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）通透性增加時(shí)進(jìn)入外周被免疫系統(tǒng)識別后產(chǎn)生MOG-IgG，外周生成的MOG-IgG 進(jìn)入CNS 通過抗體和補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷，同時(shí)CD4+T 細(xì)胞進(jìn)入CNS 進(jìn)一步分化為Th1、Th2、Th17 等細(xì)胞，通過分泌各種細(xì)胞因子造成CNS損傷[4]。

1.2 AQP4-IgG

AQP4 是水通道蛋白家族的一員，主要表達(dá)于CNS 星形膠質(zhì)細(xì)胞的足突上。在CNS中，AQP主要在視神經(jīng)、脊髓、室管膜周圍、腦干、下丘腦、延髓極后區(qū)和視上核等組織表達(dá)。AQP4-IgG 是IgG1 類抗體，與星形膠質(zhì)細(xì)胞足突表面的AQP4抗原的胞外段構(gòu)象表位結(jié)合后通過抗體和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性作用導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷誘發(fā)一系列炎癥反應(yīng)，從而繼發(fā)少突膠質(zhì)細(xì)胞損害和脫髓鞘[5]。研究表明星形膠質(zhì)細(xì)胞的損傷可能會引起膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）的釋放，在AQP4-IgG 陽性患者的急性期腦脊液中的GFAP 抗體滴度顯著增高，并且抗體水平與臨床癥狀和脊髓損害的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[6]。關(guān)于AQP4-IgG 的合成是鞘內(nèi)的還是外源性的以及是通過何種途徑和機(jī)制進(jìn)入CNS的，目前尚無明確定論。有研究表明在疾病急性期，B細(xì)胞首先在CNS外被激活并合成AQP4-IgG，AQP4-IgG通過通透性增強(qiáng)的BBB區(qū)域進(jìn)入CNS，同時(shí)B 細(xì)胞在外周和CNS 之間發(fā)生動(dòng)態(tài)交換，使血液和腦脊液中存在與抗體相關(guān)的B細(xì)胞和漿細(xì)胞[7]。研究表明，AQP4-IgG 是NMOSD 較特異性的標(biāo)志物，AQP4-IgG 的發(fā)現(xiàn)使得NMOSD在發(fā)病機(jī)制、診斷及治療上取得了較為顯著的進(jìn)步。

2 臨床表現(xiàn)

AQP4-IgG陽性患者好發(fā)于女性，中位發(fā)病年齡為40歲，發(fā)病前可有前驅(qū)感染或疫苗接種史，病程長、復(fù)發(fā)率高，且易合并其他自身免疫性疾病，如：干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、甲狀腺疾病等。最常見的臨床表現(xiàn)為視神經(jīng)炎和脊髓炎。AQP4-IgG陽性的視神經(jīng)炎主要表現(xiàn)為單眼或雙眼視力下降，可出現(xiàn)眼球疼痛、復(fù)視、視野缺損，與抗體陰性的視神經(jīng)炎患者相比，往往損傷重、復(fù)發(fā)率高[8]。AQP4-IgG引起的脊髓炎多為長節(jié)段橫貫性脊髓炎（long extensive transverse myelitis，LETM），常表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)肢體無力、麻木、大小便障礙，還可出現(xiàn)一些特殊癥狀如：強(qiáng)直性痙攣、神經(jīng)性疼痛、束帶感和皮膚游走性瘙癢。其中疼痛性強(qiáng)直性痙攣比MOGAD相關(guān)性脊髓炎更常見，這可能是由于橫貫性脊髓炎的發(fā)病率較高，伴有嚴(yán)重的脫髓鞘和組織壞死。此外，AQP4-IgG 陽性患者較MOGAD 患者更易出現(xiàn)以頑固性呃逆、惡心嘔吐為主要臨床表現(xiàn)的極后區(qū)綜合征（area postrema syndrome，APS）[9]，約7.1%～10.3%的AQP4-IgG 陽性患者以APS為首發(fā)癥狀。已有研究表明約3.2%的AQP4-IgG陽性的NMOSD 患者可與副腫瘤相關(guān)聯(lián)，并且可能與脫髓鞘的發(fā)病機(jī)制相關(guān)，較常見的為肺腺癌和乳腺癌[10]。

與AQP4-IgG陽性患者相比，MOGAD發(fā)病年齡較輕（中位發(fā)病年齡為30 歲），男女發(fā)病比例相仿，對激素治療敏感，且整體預(yù)后較好[11]。MOGAD不同年齡組的臨床特征存在與年齡相關(guān)的變化，在兒童中易出現(xiàn)ADEM，其次是視神經(jīng)炎。而在成人中則易出現(xiàn)視神經(jīng)炎，其次是脊髓炎。MOGAD 引起的視神經(jīng)炎以雙側(cè)更為常見，臨床上約半數(shù)患者在起病時(shí)出現(xiàn)了雙眼視力的嚴(yán)重減退，可伴眼痛，此類患者大多數(shù)能在眼底檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)視盤水腫，嚴(yán)重時(shí)可伴有視乳頭周圍出血，這在AQP4陽性患者中較少見。有研究表明，高達(dá)50%的患者在視力減退前幾天可出現(xiàn)新發(fā)的眶周和額顳部頭痛[12]。盡管MOGAD患者的視神經(jīng)炎具有損傷重、頻繁復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，但經(jīng)適當(dāng)?shù)闹委熀?，其視力恢?fù)仍較AQP4-IgG陽性患者好[13]。MOGAD脊髓炎可為LETM，也可見短節(jié)段脊髓炎，其出現(xiàn)LETM 的比例約為60%，較AQP4-IgG 陽性脊髓炎中85%LETM 的比例低[14]。與AQP4-Ab相關(guān)的脊髓炎相比，MOG-Ab相關(guān)的脊髓炎表現(xiàn)為在首次發(fā)作或整個(gè)病程中出現(xiàn)脊髓炎的頻率較低、男性更多見、發(fā)病年齡較輕、更常見出現(xiàn)前驅(qū)感染癥狀、痛性痙攣少見、較易累及脊髓圓錐而出現(xiàn)尿便障礙及性功能障礙，并且整體預(yù)后較好[15]。此外，約20.7%的MOGAD患者可出現(xiàn)腦炎，部分可伴有腦膜炎，此類患者?？沙霈F(xiàn)顱內(nèi)壓增高、腦脊液細(xì)胞數(shù)和蛋白升高。約30%的MOGAD 患者可出現(xiàn)腦干腦炎，但極少單獨(dú)累及腦干，?？砂橛幸暽窠?jīng)炎或脊髓炎。目前，已有關(guān)于在周圍神經(jīng)病變[16]、畸胎瘤[17]、肺癌[18]、COVID-19[19]等患者中發(fā)現(xiàn)MOG-IgG 陽性的相關(guān)報(bào)道。此外，MOGAD患者很少伴有自身免疫性疾病，但合并其他自身抗體更為常見，近年來在一些MOGAD 患者中發(fā)現(xiàn)NMDA抗體陽性的報(bào)道越來越多[20]，而MOG和AQP4雙陽性的情況極為少見[21]。

3 影像學(xué)表現(xiàn)

AQP4-IgG 陽性患者典型的頭部病灶多位于AQP4 高表達(dá)區(qū)域，如腦室旁、導(dǎo)水管旁、下丘腦、延髓極后區(qū)等。與MS垂直于側(cè)腦室旁的病灶特點(diǎn)不同，AQP4-IgG 陽性腦室旁病灶多呈線性排列，大腦半球處病灶多沿白質(zhì)纖維束分布，邊緣相對較模糊。脊髓病灶好發(fā)于頸胸髓，且病灶多位于脊髓中央，多不局限于灰質(zhì)，病變范圍常大于3個(gè)椎體節(jié)段，出現(xiàn)脊髓萎縮壞死的可能性較大[22]。但長節(jié)段的脊髓病灶在治療后可出現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，脊髓的亮斑狀損害（bright spotty lesions，BSL）為AQP4-IgG 陽性患者較獨(dú)特的影像學(xué)標(biāo)志物，其特征是MRI掃描時(shí)軸位上T2斑點(diǎn)狀高信號，但不伴有T1同等程度的低信號[23]。視神經(jīng)病灶多累及雙側(cè)、較長節(jié)段的視神經(jīng)，病變部位多見于視覺傳導(dǎo)通路的后部，即視交叉、視束和顱內(nèi)段。而多發(fā)性硬化-視神經(jīng)炎更常累及單側(cè)、較短節(jié)段的視神經(jīng)，病變部位多位于前視覺傳導(dǎo)通路。

MOGAD患者的頭部病灶更大，分布更分散，可出現(xiàn)在大腦的任何部位，以兩側(cè)腦室旁白質(zhì)區(qū)病灶多見，其中皮質(zhì)、丘腦以及海馬病灶相對較為特異。MOGAD脊髓病變更易出現(xiàn)相對較短節(jié)段的、兩個(gè)以上的非連續(xù)病灶。病灶易累及脊髓圓錐，病變多局限于灰質(zhì)，在T2相的軸位上呈現(xiàn)“H”征，矢狀位上為沿脊髓腹側(cè)的線樣高信號?？偟膩碚f，脊髓下段病變、短節(jié)段病變、圓錐受累和“H”征是MOGAD 脊髓炎較為代表性的影像學(xué)特征。MOGAD MRI病變的一個(gè)重要特征是約50%～80%的病例急性發(fā)作后病灶可完全消退，這在AQP4-IgG陽性患者和MS患者中均較少見[24]。MOGAD 視神經(jīng)損害以前部為主，常位于球后及眶內(nèi)段，很少累及視交叉。MRI 平掃可見視神經(jīng)增粗、腫脹和迂曲，增強(qiáng)可見視神經(jīng)鞘和周圍軟組織強(qiáng)化，是MOGAD 視神經(jīng)炎較為特異性的影像學(xué)改變[25]。

4 治療與預(yù)后

關(guān)于2 組疾病的治療，可分為急性期和緩解期治療。由于目前缺乏來自MOGAD的大規(guī)模隨機(jī)對照試驗(yàn)，現(xiàn)有的治療建議大多是基于回顧性研究和其他自身免疫性疾病的經(jīng)驗(yàn)。2組疾病的急性期治療相似，首選為大劑量激素沖擊，對激素治療效果不理想的患者可選擇靜脈注射丙種球蛋白或血漿置換。研究表明盡早啟動(dòng)激素治療更有助于神經(jīng)功能恢復(fù)[26]。對于AQP4抗體陽性的患者均需要接受緩解期治療；而對于MOGAD 患者，由于約半數(shù)患者呈單相病程，且臨床癥狀恢復(fù)較好，因此對于首次發(fā)作的MOGAD 患者是否需要維持長期免疫治療有待更進(jìn)一步評估。而對于已經(jīng)出現(xiàn)復(fù)發(fā)的MOGAD 患者需行緩解期預(yù)防復(fù)發(fā)的治療。常用的緩解期治療藥物包括小劑量激素、嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤、利妥昔單抗和氨甲蝶呤等。對于MOGAD患者目前較為推薦的是小劑量激素聯(lián)合其他免疫抑制劑，建議10～15 mg/d的潑尼松維持治療至少6個(gè)月[27]。盡管利妥昔單抗在預(yù)防AQP4-IgG 陽性NMOSD 復(fù)發(fā)方面具有很高的效用，但在MOGAD 患者中的療效似乎不如AQP4-IgG 陽性患者。一項(xiàng)關(guān)于利妥昔單抗治療2 種疾病的對比研究發(fā)現(xiàn)，相較于AQP4-IgG陽性組，MOGAD組復(fù)發(fā)率高（37.5%vs.24%）、中位復(fù)發(fā)時(shí)間短（2.6 個(gè)月vs.7 個(gè)月）[28]。目前國際上已有3 種單克隆抗體藥物被美國FDA或歐盟批準(zhǔn)用于NMOSD的治療，分別是補(bǔ)體蛋白C5 抑制劑--依庫珠單抗（eculizumab），白細(xì)胞介素-6 受體阻斷劑--薩特利珠單抗（satralizumab）和CD19 B 細(xì)胞耗竭劑--伊納利珠單抗（inebilizumab,MEDI-551）。其中薩特利珠單抗在2021 年4 月30 日被中國國家藥品監(jiān)督局正式批準(zhǔn)用于治療12 歲以上的AQP4-IgG 陽性的NMOSD 患者，該藥可顯著延緩疾病的復(fù)發(fā)時(shí)間[29]。由于缺乏大樣本的臨床研究數(shù)據(jù)，目前尚無明確結(jié)論表明單克隆抗體在MOGAD 中的療效。來自小樣本的病例系列報(bào)告表明托珠單抗（白細(xì)胞介素-6阻斷劑）可能對其他免疫抑制治療無效的MOGAD患者有效[30]。

總體而言，MOGAD 的預(yù)后要好于AQP4-IgG 陽性患者。大約40%～50%的MOGAD患者出現(xiàn)單相病程，50%～60%的病例治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，其中復(fù)發(fā)癥狀以視神經(jīng)炎最為常見[31]。還有研究發(fā)現(xiàn)MOGAD具有激素依賴性，相當(dāng)部分患者疾病復(fù)發(fā)發(fā)生在激素減量的過程中，通常發(fā)生在激素用量＜10 mg/d或停用后2個(gè)月內(nèi)，并且還與激素治療周期密切相關(guān)，當(dāng)激素使用時(shí)間＜3 個(gè)月時(shí)，患者復(fù)發(fā)的概率明顯增加[32]。早期研究表明，MOGAD 患者疾病復(fù)發(fā)期的MOG-IgG 滴度高于緩解期，高的MOG-IgG 滴度可以預(yù)測進(jìn)一步的臨床事件[33]。但更近期的數(shù)據(jù)表明，患者可能多年保持血清陽性而不復(fù)發(fā)，甚至抗體轉(zhuǎn)為陰性的患者仍然可以復(fù)發(fā)[34]。此外，與兒童相比，成人復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)更高，功能恢復(fù)更差[34,35]。關(guān)于抗體滴度與復(fù)發(fā)緩解情況以及疾病長期預(yù)后間的關(guān)系，未來仍需要大規(guī)模的前瞻性臨床研究。

越來越多的研究表明AQP4-IgG陽性患者的預(yù)后與發(fā)病年齡密切相關(guān)。一項(xiàng)華中地區(qū)相對早發(fā)型及晚發(fā)型NMOSD的臨床特點(diǎn)及預(yù)后特征的研究表明[36]，相對晚發(fā)型（＞40歲）患者比相對早發(fā)型患者出現(xiàn)更嚴(yán)重的殘疾，隨著發(fā)病年齡的增加，不可獨(dú)立行走的風(fēng)險(xiǎn)（EDSS評分為6.0）增加，且發(fā)病年齡每增加10年，此風(fēng)險(xiǎn)增加65%。雖然晚發(fā)型患者的疾病嚴(yán)重程度更高，但晚發(fā)型患者相較于早發(fā)型患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低。關(guān)于AQP4-NMOSD 生物學(xué)標(biāo)志物與預(yù)后的相關(guān)性，有研究表明同型半胱氨酸、結(jié)締組織疾病合并癥、腦脊液24 h IgG 合成率、血清IgG濃度與復(fù)發(fā)相關(guān)[37]。血清神經(jīng)絲輕鏈蛋白（neurofilament light，NFL）與疾病預(yù)后間的關(guān)系目前尚無明確定論，有研究表明血清NFL 水平與發(fā)病時(shí)的EDSS 評分呈正相關(guān)[38]，而也有研究認(rèn)為NFL與疾病嚴(yán)重程度和復(fù)發(fā)無相關(guān)性，該研究認(rèn)為較高的血清GFAP 水平與較差的臨床殘疾評分相關(guān)，且基線時(shí)血清GFAP＞90 pg/mL 的AQP4-IgG NMOSD 患者未來復(fù)發(fā)的時(shí)間比GFAP ≤90 pg/mL的患者短[39]。一項(xiàng)關(guān)于中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值（neutrophils to lymphocytes ratio，NLR）與疾病預(yù)后的研究發(fā)現(xiàn)，NLR與發(fā)病時(shí)及隨訪時(shí)EDSS評分呈正相關(guān)[40]，但另一項(xiàng)研究表明NLR 在發(fā)作時(shí)和隨訪時(shí)均較高，與疾病復(fù)發(fā)和嚴(yán)重程度之間無明顯關(guān)聯(lián)[41]。在評價(jià)預(yù)后方面，目前尚無可靠證據(jù)表明AQP4-IgG滴度與疾病嚴(yán)重程度和復(fù)發(fā)相關(guān)。2017年一項(xiàng)國際多中心的大樣本回顧性研究發(fā)現(xiàn)，AQP4-IgG 不同滴度組在疾病病程、年平均復(fù)發(fā)率和平均殘疾程度方面無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。更近期的研究表明AQP4-IgG血清狀態(tài)的轉(zhuǎn)化與疾病復(fù)發(fā)無顯著相關(guān)，但AQP4-IgG（+）患者在轉(zhuǎn)化為陰性后再次轉(zhuǎn)為陽性的再陽性變化與疾病復(fù)發(fā)顯著相關(guān)[42]。AQP4-NMOSD免疫抑制劑治療的持續(xù)時(shí)間與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的降低密切相關(guān)，接受免疫抑制劑藥物治療后的患者5年內(nèi)復(fù)發(fā)率明顯降低，從5年后開始出現(xiàn)輕度反彈，且停用后的復(fù)發(fā)率可達(dá)77.5%[43]。

5 結(jié)語

綜上所述，MOG-IgG 陽性患者與AQP4-IgG 陽性患者在病理生理學(xué)、臨床特征、影像學(xué)表現(xiàn)以及治療和預(yù)后上均存在一定差異。正確認(rèn)識上述特征對疾病的管理和預(yù)防工作非常重要。未來還需要更多的前瞻性研究進(jìn)一步探索兩者之間的異同。