卒中后持續(xù)性頭痛的研究進展

張祎，渠文生，駱翔

作者單位華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 武漢430030

卒中是中國居民的頭號死亡原因[1]。卒中幸存者可能出現(xiàn)多種并發(fā)癥，如肢體功能障礙、抑郁狀態(tài)、認(rèn)知障礙和卒中后疼痛（post-stroke pain，PSP）[2,3]等，嚴(yán)重降低卒中患者的生活質(zhì)量。卒中后臨床關(guān)注的重點是促進神經(jīng)功能恢復(fù)和減少復(fù)發(fā)的風(fēng)險，卒中相關(guān)性頭痛等并發(fā)癥往往被忽視和治療不足。

PSP是指腦血管意外后中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損引起的神經(jīng)病理性疼痛，是卒中常見的后遺癥之一，卒中相關(guān)性頭痛是PSP常見的一類[4]。2018年國際頭痛疾病分類第3 版（ICHD-3）更新了頭頸部血管疾病引起的頭痛標(biāo)準(zhǔn)[5]，更明確地表述了頭痛與卒中之間的時間關(guān)聯(lián)。在6.1.1.2 和6.2.4 項中定義了歸因于缺血性卒中和非創(chuàng)傷性顱內(nèi)出血的持續(xù)性頭痛，這組頭痛被稱為“卒中后持續(xù)性頭痛”（persistent headache attributed to past stroke，PSPH），即缺血性卒中或非創(chuàng)傷性顱內(nèi)出血相關(guān)的頭痛，常常在卒中早期出現(xiàn)，但癥狀在病情穩(wěn)定后仍持續(xù)存在超過3月甚至數(shù)年[6]。

迄今為止，PSPH 的流行病學(xué)、臨床特征、潛在的病理生理學(xué)和治療方法等并沒有形成統(tǒng)一的共識。本文綜述了PSPH 相關(guān)概念和研究現(xiàn)狀，通過與卒中后急性頭痛等的對比，進一步認(rèn)識PSPH，為今后該病的臨床研究和診療提供思路。

1 PSPH的診斷要點和鑒別

ICHD-3（6.1.1.2+6.2.4項及附件）標(biāo)準(zhǔn)中給出了PSPH 的診斷要素：①已知腦卒中可以導(dǎo)致頭痛。②證據(jù)表明頭痛的發(fā)生和腦卒中之間有因果關(guān)系（至少滿足以下中的兩條）：a)頭痛和腦卒中的發(fā)生有鎖時關(guān)系；b)頭痛隨著腦卒中的惡化而惡化，改善而改善；c)頭痛的性質(zhì)符合腦卒中導(dǎo)致的特征；d) 存在其他支持此因果關(guān)系的證據(jù)；e) 不能被ICHD-3 其他診斷很好地解釋。③在腦卒中被充分救治或者自發(fā)緩解后，頭痛仍然持續(xù)，時間超過3個月。④不能被ICHD-3其他診斷很好地解釋。

頭痛是新發(fā)腦卒中常見的癥狀，卒中相關(guān)性頭痛通?？沙霈F(xiàn)在卒中前兆期、發(fā)生時或者發(fā)生后，即二者有密切的鎖時關(guān)系。ICHD-3 將伴隨卒中其他癥狀早期出現(xiàn)，但是在3月內(nèi)消失的頭痛，定義為“卒中相關(guān)急性頭痛”。通常這種頭痛在卒中72 h內(nèi)發(fā)生[7]。卒中癥狀發(fā)生前72 h 內(nèi)出現(xiàn)的頭痛，稱之為“前哨頭痛”；前哨頭痛也可以出現(xiàn)在卒中前7 d內(nèi)[8]。對于PSPH，多數(shù)研究建議將發(fā)生時間窗鎖定在卒中癥狀出現(xiàn)前的72 h，至卒中發(fā)生后7 d 內(nèi)[9]。對于“持續(xù)性”，3 個月的癥狀持續(xù)期是通行的規(guī)則。PSPH的頭痛表現(xiàn)可以持續(xù)至卒中后數(shù)月甚至數(shù)年，往往在卒中功能損害癥狀改善后依然存在。

晚發(fā)的（例如卒中發(fā)生7 d后）新的持續(xù)性頭痛并不少見，是否認(rèn)定為PSPH 仍有很大爭議。當(dāng)患者存在既往頭痛病史時，常常會造成診斷混淆。如果卒中后發(fā)生的頭痛在強度、頻率和特征上與既往頭痛不同，傾向于診斷PSPH。一些可以歸因為其他頭頸部血管障礙的頭痛類型，不診斷為PSPH。這些疾病包括：頸動脈夾層、可逆性腦血管收縮綜合征和腦靜脈系統(tǒng)血栓形成等[5]。

除了鎖時關(guān)系外，腦卒中引發(fā)的頭痛性質(zhì)有一定的特點。例如，卒中相關(guān)的急性頭痛，傾向于在局灶性神經(jīng)功能損害的同時出現(xiàn)，表現(xiàn)為緊張型特征，持續(xù)約3～4 d，強度為輕度至中度[9]。PSPH的頭痛約50%呈現(xiàn)類緊張型頭痛，31.3%呈現(xiàn)類偏頭痛樣癥狀；超過半數(shù)患者經(jīng)歷輕度至中度疼痛[10]。

2 PSPH的流行病學(xué)數(shù)據(jù)和臨床特征

2.1 發(fā)病率

一項多中心研究觀察了卒中后不同時期的疼痛情況，在卒中90 d后仍有1.82%的患者存在頭痛[11]。Hansen等[12,13]的研究發(fā)現(xiàn)，在卒中3年內(nèi)，11.7%的患者經(jīng)歷過新發(fā)的持續(xù)性頭痛；既往存在頭痛的患者更容易出現(xiàn)新發(fā)的頭痛；在出現(xiàn)新發(fā)頭痛的患者中，以“腦出血”為診斷的患者比例更高；在3個月和6個月時，分別有23%和23.4%的患者存在持續(xù)性頭痛，15.3%和13.1%的患者新近出現(xiàn)持續(xù)性頭痛。也有研究發(fā)現(xiàn)10%的患者在卒中16 個月后出現(xiàn)新發(fā)頭痛[14]。另一項研究在卒中后的6個月至2 年，隨訪調(diào)查卒中后相關(guān)疼痛，發(fā)現(xiàn)持續(xù)出現(xiàn)的頭痛發(fā)生率為10.8%，頭痛癥狀可能會隨著隨訪時間延長，發(fā)病率會下降[15,16]。具體的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，需要在確定的疾病診斷框架下進行，因此PSPH的準(zhǔn)確發(fā)病率尚不明確。綜上文獻，在隨訪3個月～3年的多項研究中，卒中后出現(xiàn)持續(xù)性頭痛的發(fā)生率大約為1.82%～23.3%[11-16]。

2.2 危險因素

在卒中相關(guān)頭痛的研究中，卒中發(fā)作后出現(xiàn)的新型頭痛與低齡、女性、心源性栓塞、后循環(huán)卒中、＞15 mm梗死、小腦梗死、發(fā)病時美國國立衛(wèi)生院腦卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分較低、大動脈粥樣硬化比率低有關(guān)。這些可作為發(fā)生卒中后頭痛的預(yù)測因素[2,10,11,15]。睡眠不足，較少的體力活動，既往有緊張型或血管性頭痛病史，也與卒中后新發(fā)頭痛有關(guān)[8,17]。抑郁、疲勞和睡眠呼吸暫停的存在，也提示卒中相關(guān)性頭痛的高發(fā)[18]。

2.3 臨床表現(xiàn)

Hansen 等[13]的研究詳細(xì)地探討了PSPH 的臨床特征，在卒中后3個月和6個月時，平均頭痛嚴(yán)重程度為中度（嚴(yán)重程度為5/10級）；3年后，在那些有PSPH的患者中，62%～70%報告中度至重度頭痛（＞4/10級）。這表明，PSPH可能比卒中后急性頭痛發(fā)作更頻繁，癥狀更嚴(yán)重。此外，研究還發(fā)現(xiàn)PSPH的嚴(yán)重程度與臨床腦卒中的嚴(yán)重程度無統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)[11]。根據(jù)國際頭痛學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)進行特征分類，PSPH 更多表現(xiàn)為類緊張型頭痛（43%～49%），少部分是類偏頭痛（28%～42%），經(jīng)常伴有惡心（44%）、嘔吐（23%～40%）、畏光和畏聲（25%）[8,17,19]。

2.4 與卒中部位及TOAST分型的關(guān)系

腦梗死病灶的位置與頭痛的產(chǎn)生有關(guān)。缺血性卒中引發(fā)的頭痛更容易出現(xiàn)在前循環(huán)梗死的同側(cè)和后循環(huán)梗死的枕部。后循環(huán)卒中的頭痛明顯多于前循環(huán)。在卒中急性期使用病變映射方法研究缺血性卒中的位置與頭痛的發(fā)生關(guān)系，結(jié)果顯示，病變位于島葉皮質(zhì)、小腦和軀體感覺皮質(zhì)的卒中患者最常出現(xiàn)卒中相關(guān)性頭痛[20,21]。

腔隙性腦梗死患者中頭痛的發(fā)生率為5%～23%[22,23]，與其他病因相比，這種卒中引起頭痛的頻率較低[24]。大動脈狹窄或閉塞性腦卒中和心源性腦卒中引起頭痛的概率較高[25]。

2.5 與PSPH并存的其他癥狀

卒中相關(guān)性頭痛是PSP中較為常見的一類臨床癥狀。除頭痛外，肌肉骨骼疼痛（包括肩膀半脫位）、痙攣相關(guān)疼痛等常常與PSPH 合并出現(xiàn)，影響卒中患者的長期預(yù)后及生活質(zhì)量[12,26,27]。卒中后情緒障礙、睡眠障礙和卒中后疲勞常常與卒中后疼痛有關(guān)[28,29]，但卻少有文獻能夠闡明這些卒中并發(fā)癥與卒中后頭痛之間的關(guān)系。一項研究發(fā)現(xiàn)，卒中后疲勞是卒中后6 個月頭痛的重要危險因素[15]。這些并發(fā)癥與卒中后頭痛共同影響卒中患者的生活質(zhì)量，臨床上需要更進一步的評估和研究。

3 可能的病理生理學(xué)機制

PSPH的獨特發(fā)病機制目前尚缺乏研究。依據(jù)急性腦卒中后頭痛產(chǎn)生的潛在機制，推測PSPH的發(fā)生和發(fā)展主要與以下3個方面相關(guān)：

3.1 炎癥反應(yīng)

卒中斑塊或栓子可引起血管內(nèi)皮的無菌性炎癥，釋放相應(yīng)的細(xì)胞因子，包括白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、一氧化氮（nitric oxide，NO）等，致血管擴張，通過機械牽拉刺激血管周圍神經(jīng)末梢，引起痛覺[30]。有研究發(fā)現(xiàn)進展型卒中患者腦脊液中谷氨酸、IL-6和NO濃度顯著高于非進展型卒中患者，伴有頭痛的患者中這些生物標(biāo)記物的濃度顯著高于非頭痛患者[31]。炎癥因子對中樞或周圍的傷害性感受器產(chǎn)生刺激，致其激活甚至敏感化，從而導(dǎo)致卒中相關(guān)頭痛的持續(xù)性。

3.2 關(guān)鍵腦區(qū)結(jié)構(gòu)的損害

大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，后循環(huán)卒中更多地引發(fā)卒中后頭痛，是因為該部位有密集的血管周圍神經(jīng)支配。三叉神經(jīng)核團及丘腦等痛覺敏感區(qū)域都是由大腦后動脈供血。三叉神經(jīng)核缺血導(dǎo)致三叉神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙和異常激活，腦干5-羥色胺能神經(jīng)核團缺血和功能障礙，甚至硬腦膜（一種疼痛敏感的結(jié)構(gòu)）缺血。這些過程都被假定參與了卒中后頭痛的發(fā)生[32]。

腦梗死可破壞中樞疼痛調(diào)節(jié)相關(guān)的腦結(jié)構(gòu)，特別是腦干、島葉或體感皮質(zhì)[33]。值得注意的是，這些區(qū)域的結(jié)構(gòu)和功能改變，以及扣帶和眼窩前額皮質(zhì)，都與慢性偏頭痛和慢性緊張型頭痛有關(guān)[34]。痛覺通路的中樞敏化也可能導(dǎo)致卒中相關(guān)性頭痛的持續(xù)性存在或者慢性化[35]。

3.3 感覺控制系統(tǒng)功能紊亂

中樞卒中后疼痛（central post-stroke pain，CPSP）可被認(rèn)為是一種神經(jīng)傳入障礙和神經(jīng)元高興奮性引起的神經(jīng)性疼痛綜合征，由中樞感覺系統(tǒng)卒中引起的CPSP 的特征是脊髓丘腦束的改變和丘腦、島葉和前扣帶皮質(zhì)的興奮性或去抑制。這些區(qū)域與運動皮質(zhì)有豐富的聯(lián)系和相互作用，可能干擾運動皮質(zhì)內(nèi)的興奮性，導(dǎo)致皮質(zhì)去抑制（spreading depolarization，SD）的發(fā)生，以及短間隙皮質(zhì)內(nèi)抑制（short-interval intracortical inhibition）的減少[4,36]。腦卒中后的痛覺感受信息輸入導(dǎo)致中樞敏感化，從而引發(fā)疼痛的持續(xù)[35]。

4 臨床治療

PSPH 的治療目前還缺乏循證指南。根據(jù)頭痛特征治療PSPH可能是合理的，盡管這種方法缺乏證據(jù)。

4.1 藥物治療

具有偏頭痛特征的PSPH 可采用類似的治療策略，例如急性期的非甾體類藥物；曲普坦類和二氫麥角堿類藥物由于其存在收縮血管的作用，可能存在禁忌；應(yīng)用托吡酯、丙戊酸、β受體阻滯劑和阿米替林等，是可以考慮的維持性治療方案[37]。藥物的選擇需要結(jié)合患者的藥物使用禁忌和相互作用等，進行必要的調(diào)整和探索。A 型肉毒毒素用于慢性偏頭痛[38]，有時也用于難治性緊張性頭痛，是否可以用于PSPH的治療尚需探索。

4.2 非藥物治療

可能有效的非藥物治療策略，包括運動、認(rèn)知行為治療和生物反饋，是治療PSPH的低風(fēng)險策略[18]。認(rèn)知行為療法，被證明對心理健康和某些慢性疼痛狀況的管理有益。生物反饋療法通過控制心率和肌肉張力等，幫助患者建立好的自主神經(jīng)功能狀態(tài)，從而達(dá)到放松和減少頭痛的效果[39]。中醫(yī)學(xué)針刺療法和其他的神經(jīng)調(diào)節(jié)方法，也可能幫助患者獲益[40]。

5 未來展望

PSPH作為獨立的頭痛類型，仍然需要強化的證據(jù)；這種類型頭痛的臨床特點相對明確，但是特征性的表現(xiàn)仍不明確，需要進一步的前瞻性隊列研究來探討其臨床特點和對卒中患者的影響；PSPH 的發(fā)病機制還缺乏統(tǒng)一的認(rèn)知，通過動物實驗、功能影像學(xué)和電生理等方法可以幫助研究者進一步明確PSPH的發(fā)病機制，找到針對此種頭痛的干預(yù)策略。