5種單克隆抗體預(yù)防視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病復(fù)發(fā)的有效性網(wǎng)狀Meta分析及安全性評價 Δ

關(guān)茗元 ，王婷 ，段冉冉 ，李瑩 （.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州 45005；.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，鄭州 45005）

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optica spec‐trum disorder，NMOSD）是一種發(fā)作于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，由免疫介導(dǎo)的嚴(yán)重脫髓鞘及軸突損傷累及視神經(jīng)和脊髓導(dǎo)致的炎性疾病，其臨床特征包括急性發(fā)作的雙側(cè)或短時間內(nèi)相繼出現(xiàn)的視神經(jīng)炎或橫貫性脊髓炎[1]。一項2021年的研究搜集了33篇相關(guān)領(lǐng)域文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)NMOSD在不同地域及人群中的發(fā)病率為每年0.037/100 000～10/100 000，符合WHO關(guān)于罕見病發(fā)病率0.65‰～1‰的標(biāo)準(zhǔn)[2]。NMOSD的自然病程是反復(fù)發(fā)作和累積殘疾所致的逐步惡化，將給患者帶來不可逆的殘疾，并可造成其生命質(zhì)量的下降[3]?？梢?，選用適宜的藥物治療方案對于預(yù)防疾病復(fù)發(fā)、減少疾病反復(fù)發(fā)作致神經(jīng)功能障礙累積、有效改善患者生命質(zhì)量有著十分積極的作用。

本研究納入的5種預(yù)防NMOSD復(fù)發(fā)的藥物選自《中國視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南（2021年版）》，分別為：（1）薩特利珠單抗，一種人源化免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）2亞型重組抗白細(xì)胞介素6受體（interleukin?6 receptor，IL?6R）單克隆抗體，為A級推薦；（2）利妥昔單抗，一種人鼠嵌合型白細(xì)胞分化抗原20（cluster of differentiation 20，CD20）單克隆抗體，為A級推薦；（3）托珠單抗，一種以IL?6R為靶點的單克隆抗體，為B級推薦；（4）伊奈利珠單抗：一種人源化的IgG亞型CD19單克隆抗體，為A級推薦；（5）依庫珠單抗：一種人源化的IgG2/4單克隆抗體，用作終端補體蛋白C5抑制劑，為A級推薦[4]。

就罕見病而言，能夠納入臨床研究的受試者非常有限，“頭對頭”研究或以安慰劑為對照的直接比較研究開展難度較高；同時，由于結(jié)局指標(biāo)及分析方法的不一致，間接比較的應(yīng)用亦存在一定難度。基于Gibbs采樣的貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析是一種較為可靠的間接比較方法，可通過參數(shù)取樣迭代來獲取效應(yīng)量及其他相關(guān)參數(shù)的后驗分布[5]。基于此，本研究擬通過該方法實現(xiàn)對上述5種單克隆抗體預(yù)防NMOSD復(fù)發(fā)有效性的間接比較，并進(jìn)行安全性評價，以期為醫(yī)療決策提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù) PICOS（population，intervention，comparison，outcomes and study）方法定義文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合國際藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)與結(jié)果研究學(xué)會（International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research，ISPOR）的方法學(xué)指導(dǎo)原則[6]來判斷納入文獻(xiàn)是否能夠開展間接比較研究。

1.1.1 研究對象 本研究納入診斷為NMOSD的患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[1，7－8]。

1.1.2 干預(yù)措施 本研究納入使用上述5種單克隆抗體作為干預(yù)措施的研究。

1.1.3 對照措施 本研究納入使用安慰劑或其他可進(jìn)行間接比較的治療方案。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 參考抗多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）藥物的無疾病活動證據(jù)3 （no evidence of disease activity?3，NEDA?3）治療目標(biāo)[9]和已有研究的結(jié)局設(shè)計，采用以下4個指標(biāo)作為本研究納入文獻(xiàn)的結(jié)局提取和間接比較對象：（1）復(fù)發(fā)風(fēng)險評價方面，選用以首次復(fù)發(fā)為結(jié)局指標(biāo)得到的風(fēng)險比（hazard ratio，HR）；（2）復(fù)發(fā)率評價方面，選用年復(fù)發(fā)率（annualized relapse rate，ARR）；（3）殘疾進(jìn)展評價方面，選用治療前后擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表（expanded disability status scale，EDSS）評分變化；（4）安全性評價方面，選用不良事件（adverse event，AE）與嚴(yán)重不良事件（serious adverse event，SAE）報告情況。

1.1.5 研究類型 本研究納入隨機對照試驗（rando?mized controlled trial，RCT）。

1.1.6 排除標(biāo)準(zhǔn) 本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不完整或不能納入統(tǒng)計分析的文獻(xiàn)；（2）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)及會議摘要；（3）非中、英文文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

英文文獻(xiàn)通過檢索Embase、Medline、PubMed數(shù)據(jù)庫獲取，并結(jié)合檢索臨床試驗注冊數(shù)據(jù)庫ClinicalTrials.gov、UMIN Clinical Trials Registry進(jìn)行補充；中文文獻(xiàn)通過檢索中國知網(wǎng)獲取，并結(jié)合檢索中國臨床試驗注冊中心進(jìn)行補充。檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2022年4月。采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。中文檢索詞包括：視神經(jīng)脊髓炎、利妥昔單抗、托珠單抗、伊奈利珠單抗、薩特利珠單抗、依庫珠單抗、臨床試驗等；英文檢索詞以Embase數(shù)據(jù)庫為例，具體檢索策略見圖1。

圖1 Embase數(shù)據(jù)庫檢索策略（示例）

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取

2位研究者從數(shù)據(jù)庫中將文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要、作者等信息導(dǎo)出至EndNote 20軟件，并獨立對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選、資料提取及交叉核對，如產(chǎn)生分歧則咨詢第3位研究者協(xié)助判斷。如有多項文獻(xiàn)對同一研究進(jìn)行報告，則僅保留涵蓋所有指標(biāo)的文獻(xiàn)。若數(shù)據(jù)有缺失則發(fā)送郵件咨詢通信作者。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險評價

根據(jù)Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具對各項研究的隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏、參與者與受試者盲法、結(jié)果評估盲法、結(jié)局完整性、是否選擇性報告以及其他偏倚共7個維度進(jìn)行評估[10]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

1.5.1 數(shù)據(jù)的轉(zhuǎn)換 對于僅報告Kaplan?Meier曲線的研究，使用Machin等[11]發(fā)表的方法進(jìn)行適宜的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換，以獲取HR及相應(yīng)的95%置信區(qū)間（confidence inter‐val，CI）。

1.5.2 模型的選取及應(yīng)用 應(yīng)用OpenBUGS（3.2.3 rev1012版本）軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，模型代碼來自Dias等[12]和Woods等[13]研究中的隨機效應(yīng)模型。視輸入變量的取值范圍對研究間模糊先驗標(biāo)準(zhǔn)差（SD）進(jìn)行調(diào)整。通過監(jiān)控總殘差（totresdev）評價模型的擬合水平，并通過監(jiān)控SD評價研究間差異。根據(jù)Salanti等[14]描述的方法繪制累積概率曲線圖（cumulative ranking probability plots）并計算累積排序概率曲線下面積（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA），從而獲得各干預(yù)措施對結(jié)局指標(biāo)的干預(yù)效果排序，其值越大，說明干預(yù)效果越具有優(yōu)勢。模型使用3條馬爾可夫鏈進(jìn)行模擬，迭代次數(shù)為100 000次，退火次數(shù)為50 000次，通過Auto Cor圖形監(jiān)控鏈的收斂水平，以圖形末端趨向于0且視覺觀察不能識別任一條鏈的迭代過程表示收斂水平較高，收斂性良好。同時，計算結(jié)局指標(biāo)的比較結(jié)果及95%可信區(qū)間（credible interval，CrI）。

1.5.3 安全性評價 不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險方面，如文獻(xiàn)提供了統(tǒng)計學(xué)檢驗結(jié)果則以文獻(xiàn)的報告為標(biāo)準(zhǔn)，如未提供則應(yīng)用SPSS 25軟件計算AE及SAE的RR及95%CI，并進(jìn)行χ2檢驗，如觀察輸出雙側(cè)P＜0.05則說明差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)507篇，經(jīng)過逐層篩選后，最終納入文獻(xiàn) 8篇[15―22]，涉及7項RCT，793例患者。在研究Cree等[21]中，EDSS評分指標(biāo)取自Marignier等[22]的研究成果，其余指標(biāo)取自Cree等[21]的研究，后文以Cree等表示。檢索流程及結(jié)果如圖2所示。

圖2 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險評價結(jié)果

納入研究的基本特征見表1，偏倚風(fēng)險評價結(jié)果見表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險評價

2.3 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.3.1 鏈的收斂性評估及一致性檢驗 納入研究的3項結(jié)局指標(biāo)經(jīng)100 000次迭代后，Auto Cor圖形曲線末端趨向于0并到達(dá)穩(wěn)定，提示馬爾可夫鏈?zhǔn)諗啃粤己谩８黜椄深A(yù)措施間缺乏直接比較，未能形成閉環(huán)，故采用一致性模型進(jìn)行比較[23―24]。

2.3.2 各指標(biāo)直接比較結(jié)果 直接比較結(jié)果表明，5種單克隆抗體與其對照組比較，在降低復(fù)發(fā)風(fēng)險、減緩殘疾進(jìn)展和降低ARR方面差異均有具有統(tǒng)計學(xué)意義。對Yamamura等[18]和Traboulsee等[19]進(jìn)行直接Meta分析，結(jié)果顯示，兩組患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險[HR＝0.42，95%CI（0.25，0.72），P＝0.76]和 ARR[MD＝－0.22，95%CI（－0.36，－0.08），P＝0.84]兩項指標(biāo)的定量合成無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性；在殘疾進(jìn)展指標(biāo)上則異質(zhì)性較大（P＝0.02），遂采用隨機效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，試驗組與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD＝－0.26，95%CI（－0.73，0.21），P＝0.270 3]。

2.3.3 復(fù)發(fā)風(fēng)險的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果 共6項RCT[16―21]報告了以復(fù)發(fā)為結(jié)局指標(biāo)的 Kaplan?Meier曲線，其中Tahara等[16]僅報告了Log?rank檢驗的結(jié)果，使用Mantel?Haenszel法進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換得到 HR 為 0.12，SE（lgHR）為0.76。Zhang等[17]的結(jié)果由于缺乏一致的對照所以無法進(jìn)行間接比較。網(wǎng)狀關(guān)系圖如圖3A所示。計算SUCRA（圖4A）得到以下排序：依庫珠單抗（92.00%，為SUCRA，下同）＞利妥昔單抗（72.84%）＞伊奈利珠單抗（50.29%）＞薩特利珠單抗（33.36%）。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果如圖5所示。

圖3 納入研究復(fù)發(fā)HR、ARR、EDSS評分的網(wǎng)狀關(guān)系圖

圖4 各結(jié)局指標(biāo)的累積概率排序圖

圖5 4種單克隆抗體預(yù)防NMOSD復(fù)發(fā)風(fēng)險的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果[HR（95%%CrI）]

2.3.4 ARR的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果 共4項RCT[15，18―20]報告了試驗組與對照組患者的ARR及CI，其中Nikoo等[15]的結(jié)果由于缺乏一致的對照組無法進(jìn)行間接比較。網(wǎng)狀關(guān)系圖如圖3B所示，網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果如圖6所示。計算SUCRA（圖4B）得到以下排序：依庫珠單抗（76.32%）＞薩特利珠單抗（60.30%）。

圖6 2種單克隆抗體預(yù)防NMOSD復(fù)發(fā)ARR的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果[MD（95%%CrI）]

2.3.5 EDSS評分的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果 共7項RCT[15―21]報告了試驗組與對照組的EDSS評分變化均值及標(biāo)準(zhǔn)差，其中有關(guān)薩特利珠單抗的2項研究選取了其所報告的第72周結(jié)局同基線的EDSS差值，其余均使用研究結(jié)局時采集的EDSS差值。網(wǎng)狀關(guān)系圖如圖3C所示，網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果如圖7所示。計算SUCRA（圖4C）得到以下排序：依庫珠單抗（63.87%）＞薩特利珠單抗（63.44%）＞伊奈利珠單抗（53.73%）＞利妥昔單抗（53.49%）＞托珠單抗（40.64%）。

圖7 5種單克隆抗體預(yù)防NMOSD復(fù)發(fā)EDSS評分的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果[MD（95%%CrI）]

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

納入的7項RCT[15―21]均報告了 AE。其中，Nikoo等[15]僅報告了AE個案，無法進(jìn)行統(tǒng)計分析；Tahara等[16]將AE分為3個等級；Zhang等[17]將AE分為5個等級；Pittock等[20]將AE分為4個等級；Cree等[21]報告了總體AE及SAE的發(fā)生情況；2項薩特利珠單抗相關(guān)研究均報告了總體AE及SAE的發(fā)生情況[18―19]。

對總體AE及SAE的發(fā)生情況進(jìn)行χ2檢驗，結(jié)果顯示，利妥昔單抗組與安慰劑組、托珠單抗組與硫唑嘌呤組、依庫珠單抗組與安慰劑組、伊奈利珠單抗組與安慰劑組、薩特利珠單抗組與安慰劑組患者總體AE及SAE發(fā)生風(fēng)險比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

對于不同分級和單項AE，先計算RR再進(jìn)行χ2檢驗。結(jié)果顯示，試驗（托珠單抗）組患者第3級AE發(fā)生率顯著低于對照（硫唑嘌呤）組[RR＝0.42，95%CI（0.20，0.89），χ2＝5.81，P＝0.02]，該分級意義為“嚴(yán)重或具有醫(yī)學(xué)意義但不會立即危及生命；導(dǎo)致住院或延長住院時間；致殘；自利性生活活動受限”。試驗（利妥昔單抗）組患者輸液反應(yīng)[RR＝8.00，95%CI（1.10，58.46），χ2＝8.58，P＝0.01]、惡心嘔吐[RR＝6.00，95%CI（0.79，45.63），χ2＝5.76，P＝0.05]的發(fā)生風(fēng)險均顯著高于對照（安慰劑）組；試驗（托珠單抗）組患者白血球減少癥[RR＝0.17，95%CI（0.06，0.47），χ2＝17.34，P＜0.01]、惡心 [RR＝0.42，95%CI（0.20，0.89），χ2＝5.81，P＝0.02]的發(fā)生風(fēng)險均顯著低于對照（硫唑嘌呤）組；試驗（依庫珠單抗）組患者上呼吸道感染[RR＝2.29，95%CI（1.02，5.14），χ2＝4.68，P＝0.03]的發(fā)生風(fēng)險顯著高于對照（安慰劑）組。

3 討論

NMOSD曾被認(rèn)為是MS的一種亞型。隨著研究的深入，根據(jù)其免疫學(xué)特征，學(xué)者將其歸納為獨立的臨床疾病，而病理生理學(xué)的研究則證實，NMOSD與MS的細(xì)胞免疫介導(dǎo)不同，其為體液免疫介導(dǎo)[7]。研究指出，約70%～80%的NMOSD患者呈AQP4?IgG陽性，約20%～25%的AQP4?IgG陰性患者血清中存在髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗體[4]。

本研究結(jié)果顯示，與參與間接比較的其他單克隆抗體相比，依庫珠單抗在降低NMOSD患者復(fù)發(fā)風(fēng)險、降低ARR及改善殘疾進(jìn)展這3項指標(biāo)上的SUCRA值均為最高。在降低EDSS評分方面，3種以NMOSD為適應(yīng)證的藥物（依庫珠單抗、薩特利珠單抗、伊奈利珠單抗）的SUCRA值均高于托珠單抗、利妥昔單抗。安全性方面，總體AE及SAE的發(fā)生風(fēng)險與對照組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。對于不同分級與單項AE中有顯著性差異的項目，對比藥品說明書與已有文獻(xiàn)報告，未發(fā)現(xiàn)有不一致。

本研究有以下幾項局限性：（1）已有研究證明，NMOSD的發(fā)病與人種及性別相關(guān)，但本研究未能基于人種和性別進(jìn)行亞組分析。（2）NMOSD的治療常會伴隨甾體類藥物及其他免疫抑制劑的使用，且納入研究對隨機分配后的伴隨用藥所采取的措施存在差別，但本研究并未采用對患者進(jìn)行進(jìn)一步分層的方法?，F(xiàn)已有Wingerchuk等[25]對依庫珠單抗、薩特利珠單抗和伊奈利珠單抗按伴隨用藥措施進(jìn)行分層，并以復(fù)發(fā)HR為主要指標(biāo)開展了一項網(wǎng)狀Meta研究，但此方法進(jìn)一步稀釋了受試人群，加大了組內(nèi)偏倚。（3）本研究未能根據(jù)患者的免疫學(xué)特征進(jìn)行分層級的討論。（4）暫時難以根據(jù)長期隨訪結(jié)果對藥品安全性進(jìn)行全面評估。

本研究可能存在以下偏倚：（1）部分研究未進(jìn)行適宜的隨機化及盲法處理；（2）納入的研究數(shù)及受試者群體總量較少；（3）未能進(jìn)行進(jìn)一步的敏感性分析及亞組分析；（4）部分?jǐn)?shù)據(jù)轉(zhuǎn)換可能會降低間接比較的效力；（5）部分指標(biāo)的基線水平（如入組時的EDSS評分）并不均衡，且由于指標(biāo)定義不一致，未能就確認(rèn)殘疾進(jìn)展（confirmed disability progression，CDP）進(jìn)行間接比較。

綜上所述，根據(jù)現(xiàn)有RCT結(jié)合間接比較方法可得，依庫珠單抗用于預(yù)防NMOSD復(fù)發(fā)在復(fù)發(fā)HR、ARR、EDSS評分變化3種結(jié)局指標(biāo)上的效果均為最優(yōu)；在改善殘疾進(jìn)展方面，依庫珠單抗、薩特利珠單抗和伊奈利珠單抗效果優(yōu)于托珠單抗、利妥昔單抗。安全性方面，部分不同分級及單項AE存在顯著性差異，但未發(fā)現(xiàn)其與已有的文獻(xiàn)及藥品說明書的報告結(jié)果不一致。但受研究數(shù)量以及質(zhì)量所限，上述結(jié)論仍須通過納入更多高質(zhì)量的臨床試驗進(jìn)一步驗證。