基于群體藥動學(xué)的利奈唑胺個體化給藥研究進(jìn)展 Δ

邱紅玉 ，榮禮 ，謝夢圓 ，孔令提 （1.蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥劑科，安徽 蚌埠 33004；.蚌埠醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，安徽 蚌埠 33030）

近年來，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin?resistantStaphylococcus aureus，MRSA）成為引起醫(yī)院感染與社區(qū)感染的主要致病菌，因其耐藥率高、分布廣、感染預(yù)后差而備受關(guān)注[1]。臨床多使用萬古霉素治療MRSA感染，但由于萬古霉素副作用嚴(yán)重、組織滲透率低，故在使用時常常受到限制。利奈唑胺是一種新型噁唑烷酮類抗生素，可用于治療多重耐藥革蘭氏陽性球菌感染，其抗菌譜與萬古霉素相似，所以多將其作為萬古霉素的替代用藥[2―4]。

利奈唑胺在患者體內(nèi)的藥動學(xué)（pharmacokinetics，PK）特征存在較大的個體差異，按說明書常規(guī)劑量給藥較難獲得最佳療效。近期研究顯示，劑量或給藥方案的變化可以提高利奈唑胺的有效性[5―6]。因此，有必要對利奈唑胺進(jìn)行治療藥物監(jiān)測（therapeutic drug monito?ring，TDM），并利用群體藥動學(xué)（population pharmacoki‐netics，PPK）和藥效學(xué)（pharmacodynamics，PD）原理指導(dǎo)和優(yōu)化其抗菌治療方案[7]。

本文以“利奈唑胺”“群體藥動學(xué)”“個體化給藥” “l(fā)i‐nezolid”“population pharmacokinetic”“individuation”等為中英文關(guān)鍵詞，在PubMed、中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫中組合檢索相關(guān)文獻(xiàn)，對利奈唑胺基于PPK的個體化給藥研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為利奈唑胺在各類患者中的合理使用提供參考。

1 利奈唑胺PK特點與PD評價

1.1 吸收

利奈唑胺口服后可被人體迅速廣泛吸收，絕對生物利用度可達(dá)100%，雖然食物可能延遲或減緩利奈唑胺的吸收，但對其PK沒有臨床顯著影響，且在給藥后1～2 h內(nèi)達(dá)到最大血漿濃度[8]。

1.2 分布

利奈唑胺是一種水溶性藥物，與血漿蛋白的結(jié)合率為31%，表觀分布容積較低且對脂肪組織具有低滲透性[9]。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，利奈唑胺結(jié)合和游離的藥物血漿濃度在重癥患者個體間表現(xiàn)出5～7倍的差異[10]。

1.3 代謝

利奈唑胺通過嗎啉環(huán)氧化代謝為兩種具有藥理活性的代謝產(chǎn)物：氨基乙氧基乙酸代謝產(chǎn)物和羥乙基甘氨酸代謝產(chǎn)物，該代謝過程涉及酶和非酶途徑[11]。

1.4 排泄

利奈唑胺的清除主要通過腎和非腎途徑進(jìn)行，其總清除率為120 mL/min，約65%的藥物通過非腎途徑清除，約30%的藥物通過腎臟途徑清除[12―13]。臨床研究表明，體質(zhì)量、年齡、腎功能損傷、肝功能不全等協(xié)變量均會使利奈唑胺的PK參數(shù)發(fā)生變化，從而導(dǎo)致個體化差異[14―15]。

1.5 PD評價

利奈唑胺的抗菌活性具有時間依賴性，且存在輕度至中度的抗生素后效應(yīng)。一般認(rèn)為，利奈唑胺的PD指數(shù)為AUC0?24h/MIC（即24 h內(nèi)濃度?時間曲線下面積/最小抑菌濃度）。AUC0?24h/MIC的療效目標(biāo)為80～120，理想情況下為100[16]。除此之外，藥物濃度超過MIC的時間百分比（%T＞MIC）也是利奈唑胺的關(guān)鍵PD指數(shù)，%T＞MIC的療效目標(biāo)至少是給藥間隔的85%，理想情況下為100%[17―18]。

2 利奈唑胺的TDM

與大多數(shù)抗菌藥物一樣，利奈唑胺的療效取決于其在體內(nèi)的濃度。多項研究報告顯示，利奈唑胺的穩(wěn)態(tài)血藥濃度（css）與AUC0?24h之間存在線性關(guān)系[19]。當(dāng)藥物血藥濃度不達(dá)標(biāo)時可能會導(dǎo)致治療失敗，繼而出現(xiàn)耐藥性，增加死亡率；當(dāng)藥物血藥濃度過高或長期使用時又會引起一些不良反應(yīng)[20]。利奈唑胺常見的不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐等胃腸道癥狀以及乳酸酸中毒和血小板減少等血液學(xué)異常[21]，在某些情況下甚至需要停藥[22]。

2011年美國傳染病學(xué)會制定的《MRSA感染治療指南》[23]和《熱病：桑福德抗微生物治療指南》[24]以及利奈唑胺藥品說明書均推薦利奈唑胺的成人劑量（口服或靜脈滴注）為0.6 g，q12 h，腎功能減退或透析患者也不需要調(diào)整劑量。然而，有研究表明，在某些患者中利奈唑胺的血藥濃度存在顯著性差異[25]。因此，可使用TDM評估特定患者的利奈唑胺血藥濃度，從而最大限度地提高療效，同時盡可能地避免毒性風(fēng)險，保證用藥的安全性[26]。

目前研究一致認(rèn)為利奈唑胺css低限為2.0 mg/L[27]，而對于其css高限則不一致，大多數(shù)醫(yī)療機構(gòu)將其css高限定為7.0 mg/L[28]，也有研究將其css高限定為9.0 mg/L或10.0 mg/L[29]。利奈唑胺css過高時，會顯著增加其劑量依賴性風(fēng)險，尤其是血小板的減少，嚴(yán)重時可能導(dǎo)致治療中斷甚至治療失敗[30]。因此，應(yīng)通過TDM將利奈唑胺css控制在安全范圍內(nèi)，及時根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果調(diào)整給藥劑量，并密切關(guān)注血小板計數(shù)的變化情況。

Rao等[31]研究表明，TDM可以改善利奈唑胺的給藥方案。盡管許多醫(yī)院臨床應(yīng)用利奈唑胺時未進(jìn)行TDM，但兒童和成人的傳統(tǒng)劑量可能會導(dǎo)致一部分患者的血藥濃度在有效區(qū)間以下或過量。在某些特殊人群中，如老年患者、腎功能不全患者、幼兒和青少年，常規(guī)用藥劑量存在著更高的不良反應(yīng)風(fēng)險。為了最大限度地提高療效并保證安全性，臨床醫(yī)師應(yīng)使用TDM和已被驗證的PK閾值，尤其是對于長期服用利奈唑胺的患者或特殊患者群體。

3 利奈唑胺在不同患者中的PPK研究

3.1 重癥患者的PPK研究

3.1.1 CRRT患者 急性腎損傷是重癥監(jiān)護(hù)病房內(nèi)常見的一種疾病，多由嚴(yán)重感染、顱腦創(chuàng)傷等引起[32]。對于急性腎損傷患者，進(jìn)行連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）可以有效降低患者的死亡率[33]。CRRT是目前臨床上常用的一種維持治療方式，通過將患者體內(nèi)的血液置換到透析器中加以凈化再導(dǎo)入到患者體內(nèi)，以代替腎臟功能[34]。Barrasa等[35]采用WinNonlin軟件和一室模型對21名CRRT患者的168份血樣進(jìn)行PPK分析。結(jié)果顯示，患者無論使用何種模式的CRRT，都不會對利奈唑胺在其體內(nèi)的總清除率和生物利用度產(chǎn)生較大影響，所以無需對CRRT患者使用利奈唑胺時的劑量進(jìn)行特殊改變。但在Corcione等[36]的研究中，16名使用利奈唑胺標(biāo)準(zhǔn)劑量的CRRT患者的血藥濃度明顯降低。當(dāng)MIC＞2時，只有18.8%的患者達(dá)到PK/PD有效目標(biāo)。Kühn等[33]同樣發(fā)現(xiàn)，使用利奈唑胺的CRRT患者血藥濃度比沒有使用CRRT的患者血藥濃度降低了20%?？紤]到CRRT的過程以及細(xì)菌耐藥性的影響，筆者建議結(jié)合患者病情進(jìn)行個體化給藥。例如，對于低劑量CRRT且保留一定腎功能的患者，利奈唑胺800 mg，q24 h的方案可以達(dá)到良好的治療效果[37]。

3.1.2 敗血癥患者 Wicha等[38]以120例存在嚴(yán)重感染的敗血癥重癥患者為研究對象，研究了利奈唑胺連續(xù)輸注時在此特殊人群患者體內(nèi)的PPK，以非線性混合效應(yīng)模型（nonlinear mixed effect model，NONMEM）建立了利奈唑胺的毒效學(xué)（toxicodynamics，TD）模型，并使用蒙特卡羅法模擬評估不同連續(xù)劑量方案的PK/PD/TD目標(biāo)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量以及肌酐清除率是利奈唑胺清除率的顯著協(xié)變量，連續(xù)輸注時的PK相比間歇性輸注時更穩(wěn)定，但個體間變異性仍然很大，且敗血癥患者發(fā)生血小板減少癥的風(fēng)險較大。因此，該團隊建議在利奈唑胺治療過程中使用TDM可以優(yōu)化因PK差異而引起的療效不佳，并避免毒性反應(yīng)。

3.1.3 燒傷患者 Le Floch等[39]在一項多中心開放性研究中將嚴(yán)重?zé)齻颊吆徒】抵驹刚哌M(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)利奈唑胺在燒傷患者中的cmax和穩(wěn)態(tài)分布容積與健康志愿者接近，而藥物清除率卻具有顯著差異，從而導(dǎo)致燒傷患者的AUC相比于健康志愿者的AUC減少近一半（42.5 mg·h/L vs.98.1 mg·h/L）。由此可知，在燒傷患者中，利奈唑胺的清除率顯著升高，患者的血藥濃度無法達(dá)到治療低限。因此，筆者建議針對燒傷患者應(yīng)縮短利奈唑胺的給藥間隔來提高治療效率。

3.2 腎功能不全患者的PPK研究

Tsuji等[40]采用NONMEM對腎功能不全患者進(jìn)行利奈唑胺PPK分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者體質(zhì)量、腎小球濾過率、血紅蛋白和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶是影響利奈唑胺清除率的協(xié)變量，體質(zhì)量是影響表觀分布容積的協(xié)變量。利奈唑胺在腎功能不全患者體內(nèi)血藥濃度顯著增加，從而提升發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險。但同樣也有研究者表示，對于腎功能不全患者，無需調(diào)整利奈唑胺的通用劑量[41]。

3.3 肝功能不全患者的PPK研究

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，與未使用利奈唑胺的患者相比，肝功能不全患者更容易出現(xiàn)血小板減少等不良反應(yīng)[42]。Zhang等[43]使用45名肝功能不全患者的163個血樣構(gòu)建了利奈唑胺PPK模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利奈唑胺清除率的協(xié)變量為凝血酶原活性和肌酐清除率，其在肝功能不全患者中的清除率相較于健康志愿者顯著降低，且可能出現(xiàn)不良反應(yīng)。因此，該團隊推薦將肝功能不全患者利奈唑胺的給藥劑量降低至300 mg，q12 h。

3.4 肥胖患者的PPK研究

由于肥胖患者脂肪含量高于正常人群，因此利奈唑胺在肥胖患者中的PK會由于其極高的水溶性而產(chǎn)生影響。Xie等[44]使用蒙特卡羅法擬評估利奈唑胺在肥胖患者靜脈給藥時的PPK，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利奈唑胺在肥胖患者體內(nèi)符合線性消除的二室模型，且AUC/MIC值與年齡呈正相關(guān)，與體質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)。另外，體質(zhì)量對肥胖患者的表觀分布容積和室間清除率也有影響。由此可知，當(dāng)肥胖患者使用利奈唑胺進(jìn)行治療時，體質(zhì)量是個體化給藥需要考慮的重要因素。

3.5 健康志愿者的PPK研究

張雷等[45]在中國健康人群中使用NLME軟件建立了利奈唑胺的PPK模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在中國健康人群中單次給藥時，利奈唑胺在其體內(nèi)為二室模型，體質(zhì)量與表觀分布容積呈線性正相關(guān)；而多次給藥時，利奈唑胺在其體內(nèi)為一室模型，體質(zhì)量與表觀分布容積以及清除率呈線性正相關(guān)，年齡與清除率呈線性負(fù)相關(guān)。該研究還表示，與西方人群相比，中國人群表觀分布容積和清除率的群體典型值明顯更低，以至于在利奈唑胺常規(guī)劑量下，兩種人群的療效相近，但中國人群發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險大大增加。

3.6 兒童患者相關(guān)的PPK研究

利奈唑胺PK可能會因兒童患者特殊病理生理狀態(tài)而產(chǎn)生變化[46]。李思嬋等[47]以60例MRSA感染的肺炎患兒為研究對象，使用NONMEM軟件和貝葉斯反饋法將成人利奈唑胺PPK模型和PK參數(shù)外推至兒童，獲得患兒的個體PK參數(shù)清除率、表觀分布容積及AUC，并根據(jù)AUC0?24h/MIC值調(diào)整個體化給藥方案。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，成人PPK模型外推至兒童是成功的，利奈唑胺在兒童患者體內(nèi)的暴露量和清除率變化范圍更寬。因此，該團隊建議，兒童患者維持AUC0?24h/MIC≥95，有利于獲取最佳療效和防止耐藥菌產(chǎn)生。Li等[48]對112名0～12歲的革蘭氏陽性菌感染患兒進(jìn)行了前瞻性PPK研究，使用NONMEM軟件建立了兒童利奈唑胺的PPK模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量與腎小球濾過率均是利奈唑胺清除率的協(xié)變量。研究團隊表示，在兒童患者中，對于MIC≥2 mg/L的細(xì)菌，利奈唑胺通用劑量30 mg/kg，q24 h無法達(dá)到良好的療效，因此推薦其劑量為35～45 mg/kg，q24 h或者20 mg/kg，q8 h。

4 利奈唑胺個體化給藥方案優(yōu)化研究

在精準(zhǔn)醫(yī)療時代，計算機模擬技術(shù)已被應(yīng)用于多個醫(yī)學(xué)方面，包括藥物臨床應(yīng)用研究。PPK可定量考察生理、病理等因素對PK參數(shù)的影響，同時可獲得群體中具有顯著意義的個體間變異和殘差變異，從而獲得患者的PK參數(shù)，進(jìn)而調(diào)整個體化給藥方案[49]。目前，臨床上常應(yīng)用TDM來測定患者血藥濃度，再通過計算機技術(shù)如蒙特卡羅法模擬和PPK軟件來估算患者的PK參數(shù)，從而調(diào)整患者的給藥劑量[50]。

Zhou等[14]使用NONMEM和R軟件對從126例使用利奈唑胺治療的耐藥結(jié)核患者中采集的355份血樣進(jìn)行PPK分析和劑量模擬，并將AUC/MIC＞119和css≤2 mg/L分別作為有效性和安全性目標(biāo)，以制定基于累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)≥90%的最佳給藥方案。結(jié)果顯示，體質(zhì)量＜50 kg和≥50 kg的患者的最佳給藥方案分別為450、600 mg/d，且每日總劑量相同時，減少服藥次數(shù)更安全。Santimaleeworagun等[51]使用蒙特卡羅法模擬優(yōu)化利奈唑胺治療萬古霉素耐藥腸球菌感染的給藥方案。結(jié)果顯示，利奈唑胺600 mg，q12 h（4 h緩慢輸注）的給藥方案是萬古霉素耐藥腸球菌感染治療時的最佳方案。Blackman等[52]使用非房室模型分析了20名不同體質(zhì)量患者利奈唑胺的PPK，并使用蒙特卡羅法模擬確定利奈唑胺給藥目標(biāo)達(dá)成概率。結(jié)果顯示，體質(zhì)量為140 kg的患者使用利奈唑胺標(biāo)準(zhǔn)劑量時，無法達(dá)到AUC0?24h/MIC≥100的目標(biāo)，故該團隊建議將利奈唑胺劑量提升至600 mg，q8 h。Alghamdi等[53]使用Monolix軟件和R軟件對104名肺結(jié)核患者的508份血樣進(jìn)行利奈唑胺PK建模分析及蒙特卡羅模擬。結(jié)果顯示，利奈唑胺450 mg，q12 h和900 mg，q24 h的劑量方案比標(biāo)準(zhǔn)劑量療效更佳。

5 結(jié)語

本文通過回顧多項利奈唑胺在不同人群體內(nèi)的PPK研究發(fā)現(xiàn)，利奈唑胺在不同患者體內(nèi)的清除率與表觀分布容積是影響其藥效的顯著協(xié)變量。筆者建議臨床醫(yī)師使用利奈唑胺治療革蘭氏陽性菌感染時，充分借鑒其他抗感染藥物在個體化給藥方面的先進(jìn)經(jīng)驗，采用TDM監(jiān)測患者谷濃度，根據(jù)患者個體化PK參數(shù)，選取最合適的給藥劑量，并將css保持在 2～8 mg/L。對于肝腎功能不全患者，應(yīng)適當(dāng)減少利奈唑胺的給藥劑量，對于燒傷、肥胖、兒童患者應(yīng)適當(dāng)增加給藥劑量，并在用藥過程中提供藥學(xué)監(jiān)護(hù)，以促進(jìn)合理用藥。