4種蛇毒血凝酶聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑用于非靜脈曲張上消化道出血療效和安全性的網(wǎng)狀Meta分析 Δ

邵千航，劉雪梅，黃琳，封宇飛 （北京大學(xué)人民醫(yī)院藥劑科，北京 100044）

非靜脈曲張性上消化道出血（nonvariceal upper gas‐trointestinal bleeding，NVUGIB）是臨床常見疾病之一，也是急診常見急癥[1]。NVUGIB系指非靜脈曲張性病變致十二指腸懸韌帶以上消化道出血，常見病因以消化性潰瘍、急慢性胃黏膜損傷和上消化道腫瘤為主[2―3]。藥物治療是上消化道出血的首選治療手段，快速止血和預(yù)防再出血是治療的關(guān)鍵，臨床上目前常采用質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）進(jìn)行治療[1]。但長(zhǎng)期使用PPI會(huì)引發(fā)胃腸道感染率增加等副作用，且由于PPI生物利用度較低，單一用藥的治療效果難以預(yù)期，因此探索更為有效的聯(lián)合用藥方案迫在眉睫。

蛇毒血凝酶為生物活性蛋白酶之一，其可在鈣離子存在的條件下，激活凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ，促進(jìn)血小板聚集，提高凝血酶原轉(zhuǎn)化成凝血酶的速度，從而發(fā)揮止血作用[4]。蛇毒血凝酶類止血藥物在全球有超過(guò)40年的臨床應(yīng)用歷史，臨床上常用的蛇毒血凝酶藥物有4種，分別為注射用白眉蛇毒血凝酶（商品名邦亭）、注射用尖吻蝮蛇血凝酶（商品名蘇靈）、蛇毒血凝酶注射液（商品名速樂(lè)涓）、注射用矛頭蝮蛇血凝酶（商品名巴曲亭），其中前3種是我國(guó)先后自主研制出的蛇毒血凝酶類止血藥物。因良好的臨床療效、安全性和經(jīng)濟(jì)性，蛇毒血凝酶類止血藥物被廣泛用于臨床各種出血性疾病的預(yù)防和治療[4]。目前，4種不同來(lái)源的蛇毒血凝酶類止血藥物用于NVUGIB療效和安全性的直接臨床對(duì)比試驗(yàn)較少，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)缺乏，給臨床用藥選擇帶來(lái)一定困惑。因此，本研究通過(guò)貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析的方法，對(duì)4種蛇毒血凝酶類止血藥物聯(lián)合PPI用于NVUGIB的療效和安全性進(jìn)行分析，為臨床合理用藥提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 本研究納入國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）或隊(duì)列研究。

1.1.2 研究對(duì)象 本研究對(duì)象是臨床確診為NVUGIB的患者（根據(jù)《急性非靜脈曲張性上消化道出血多學(xué)科防治專家共識(shí)（2019版）》[3]），年齡大于18歲，性別不限。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者采用任何一種蛇毒血凝酶類止血藥物聯(lián)合PPI；對(duì)照組患者使用PPI單藥治療。劑量與療程不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 本研究的結(jié)局指標(biāo)包括：（1）止血有效率；（2）不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 本研究排除數(shù)據(jù)重復(fù)的研究、研究對(duì)象合并了其他疾病的研究、原始資料缺失的研究和綜述性文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)（VIP）、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI），并人工檢索相關(guān)會(huì)議、期刊等，收集有關(guān)蛇毒血凝酶類止血藥物用于NVUGIB的相關(guān)試驗(yàn)研究，檢索時(shí)間為建庫(kù)起至2021年12月。中文檢索詞為“蛇毒血凝酶”“巴曲亭”“蘇靈”“邦亭”“速樂(lè)涓”“白眉蛇毒血凝酶”“尖吻蝮蛇血凝酶”“蛇毒血凝酶”“矛頭蝮蛇血凝酶”“上消化道出血”。英文檢索詞為“he‐mocoagulase”“hemorrhage”“bleeding”。通過(guò)交叉匹配的方式進(jìn)行檢索，同時(shí)通過(guò)查閱現(xiàn)有期刊進(jìn)行手工檢索。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

2位研究人員獨(dú)立閱讀題目、摘要及全文后將文獻(xiàn)資料進(jìn)行提取和歸納，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究，閱讀剩余文獻(xiàn)的全文，確定符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)并對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估。研究人員采用交叉核對(duì)的方法整理文獻(xiàn)以防重要信息缺失或錯(cuò)亂，如遇分歧，則討論解決或交由第3位研究人員裁決。提取納入研究的信息（題目、第一作者、發(fā)表年份、樣本量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等）和涉及發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的相關(guān)要素等。

1.4 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究的方法學(xué)質(zhì)量按照Cochrane研究員手冊(cè)5.1.0推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入的RCT進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、失訪/退出4項(xiàng)。若納入研究以上4項(xiàng)均滿足者為A級(jí)，若1項(xiàng)或1項(xiàng)以上評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)僅部分滿足者為B級(jí)，若1項(xiàng)或1項(xiàng)以上評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)完全不滿足者為C級(jí)。采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle?Ottawa scale，NOS）對(duì)納入的回顧性研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括隊(duì)列的選擇（滿分4分）、可比性（滿分2分）、結(jié)果測(cè)量（滿分2分）3個(gè)方面，評(píng)價(jià)分?jǐn)?shù)越高文獻(xiàn)的質(zhì)量越好，其中5分以上為高質(zhì)量研究。質(zhì)量評(píng)價(jià)由2名研究人員獨(dú)立完成，意見不一致時(shí)通過(guò)討論解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用ADDIS 1.16.8軟件進(jìn)行貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析，同時(shí)繪制各種干預(yù)措施網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖及概率排序圖。該軟件基于貝葉斯馬爾可夫鏈?蒙特卡羅（Markov Chain Monte Carlo，MCMC）算法對(duì)隨機(jī)效應(yīng)模型數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估與處理（采用4條鏈進(jìn)行模擬分析，初始數(shù)值為2.5，細(xì)化迭代步長(zhǎng)為10，調(diào)整迭代次數(shù)為20 000次，模擬迭代次數(shù)為100 000次）。采用節(jié)點(diǎn)模型進(jìn)行不一致性檢驗(yàn)，若一致性檢驗(yàn)的P＞0.05，表明直接比較和間接比較的一致性較好，采用一致性模型進(jìn)行分析；通過(guò)潛在尺度縮減因子（potential scale reduction factor，PSRF）評(píng)價(jià)迭代收斂性，若PSRF為1～1.05，則表示數(shù)據(jù)收斂性良好[5―6]。二分類數(shù)據(jù)采用比值比（OR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢出文獻(xiàn)807篇，通過(guò)閱讀題目、摘要，排除重復(fù)、綜述類、非臨床類研究并閱讀全文后，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入文獻(xiàn)33篇[7―39]，均為中文文獻(xiàn)，共計(jì)3 602例患者，其中試驗(yàn)組1 760例、對(duì)照組1 842例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

納入研究的基本特征見表1。納入的33項(xiàng)研究，其中 28 項(xiàng)為 RCT[7―9，11―15，19―35，37―39]，5 項(xiàng)為隊(duì)列研究[10，16―18，36]。納入的28項(xiàng)RCT均提及采用隨機(jī)方法進(jìn)行分組，其中8項(xiàng)研究描述了具體隨機(jī)分組方法[7―8，11，14，21，24，29，35]，2 項(xiàng)提及了雙盲[12，23]，1項(xiàng)報(bào)道了患者失訪/退出情況[22]，所有RCT均沒(méi)有描述具體的分配隱藏情況。隊(duì)列研究的NOS評(píng)分均為4分。納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表2、表3。

表1 納入研究的基本特征

續(xù)表1

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

表3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)（分）

2.3 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.3.1 止血有效率 （1）網(wǎng)狀關(guān)系圖與模型收斂程度評(píng)價(jià)。納入研究共涉及5種藥物治療[7―9，11―15，19―35，37―39]，不同藥物止血有效率的網(wǎng)狀關(guān)系見圖2。圖中數(shù)字表示可直接比較的研究數(shù)量，連接線表示2種藥物可直接比較的研究，無(wú)連接線則表示2種藥物不可直接比較（下同）。對(duì)止血有效率這個(gè)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行模型收斂程度評(píng)價(jià)，得PSRF為1.01，表明數(shù)據(jù)收斂性良好。

（2）止血有效率的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果表明，與PPI單藥治療比較，白眉蛇毒血凝酶聯(lián)合 PPI[OR＝6.15，95%CI（4.43，8.89），P＜0.05]、尖吻蝮蛇血凝酶聯(lián)合PPI[OR＝4.51，95%CI（1.60，12.24），P＜0.05]、蛇毒血凝酶聯(lián)合 PPI[OR＝3.33，95%CI（1.43，7.79），P＜0.05]、矛頭蝮蛇血凝酶聯(lián)合PPI[OR＝5.66，95%CI（2.88，14.40），P＜0.05]均可顯著提高患者的止血有效率。但不同蛇毒血凝酶類止血藥物兩兩比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見圖3。

圖2 不同藥物止血有效率的網(wǎng)狀關(guān)系圖

圖3 不同藥物止血有效率網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

（3）止血有效率概率排序結(jié)果。對(duì)上述不同藥物的止血有效率進(jìn)行概率排序，止血有效率以Rank1為最佳，即Rank1數(shù)值越大，藥物的止血效果越佳。止血有效率網(wǎng)狀Meta分析的最佳概率排序依次為白眉蛇毒血凝酶聯(lián)合PPI（Rank1概率為0.43）＞矛頭蝮蛇血凝酶聯(lián)合PPI（Rank1概率為0.37）＞尖吻蝮蛇血凝酶聯(lián)合PPI（Rank1概率為0.17）＞蛇毒血凝酶聯(lián)合PPI（Rank1概率為 0.04）＞PPI單藥治療（Rank1概率為 0）。結(jié)果見圖4。

圖4 不同藥物止血有效率概率排序圖

（4）一致性檢驗(yàn)結(jié)果。網(wǎng)狀關(guān)系圖（圖2）結(jié)果顯示，5種藥物形成1個(gè)三角形閉合環(huán)，節(jié)點(diǎn)模型分析的P＞0.05，提示直接比較與間接比較結(jié)果的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不存在不一致性，因此可以采用一致性模型進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析。

2.3.2 不良反應(yīng)發(fā)生率 （1）網(wǎng)狀關(guān)系圖與模型收斂程度評(píng)價(jià)。納入18項(xiàng)研究共涉及5種藥物治療[7，9，11，13―16，19―20，22―23，25，27―28，30―32，36]，不同藥物致不良反應(yīng)發(fā)生率的網(wǎng)狀關(guān)系見圖5。對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生率這個(gè)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行模型收斂程度評(píng)價(jià)，得PSRF值為1.01，表明數(shù)據(jù)收斂性良好。

圖5 不同藥物致不良反應(yīng)率的網(wǎng)狀關(guān)系圖

（2）不良反應(yīng)發(fā)生率的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果表明，與PPI單藥治療比較，4種不同蛇毒血凝酶類止血藥物聯(lián)合PPI治療的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且不同蛇毒血凝酶類止血藥物兩兩比較，差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見圖6。

圖6 不同藥物致不良反應(yīng)發(fā)生率的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

（3）不良反應(yīng)生率概率排序結(jié)果。對(duì)上述不同藥物致不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行概率排序，以RankN為最佳，即RankN數(shù)值越大，安全性越佳。不良反應(yīng)發(fā)生率網(wǎng)狀Meta分析的最佳概率排序依次為蛇毒血凝酶聯(lián)合PPI（RankN概率為0.70）＞矛頭蝮蛇血凝酶聯(lián)合PPI（RankN概率為0.21）＞白眉蛇毒血凝酶聯(lián)合PPI（RankN概率為0.07）＞尖吻蝮蛇血凝酶聯(lián)合PPI（RankN概率為0.01）＞PPI單藥治療（RankN概率為0）。結(jié)果見圖7。

圖7 不同藥物致不良反應(yīng)發(fā)生率概率排序圖

3 討論

NVUGIB是消化道常見急癥之一，患者需要住院治療，具有相當(dāng)高的發(fā)病率和病死率[1]。PPI雖然是臨床較為常用的上消化道出血治療藥物之一，但長(zhǎng)期使用會(huì)增加患者胃腸道感染的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致其療效受到較大的影響[40]。所以，臨床希望通過(guò)聯(lián)用其他藥物來(lái)降低PPI的胃腸道感染風(fēng)險(xiǎn)，以保證良好的治療效果。蛇毒血凝酶類止血藥物是靶向止血?jiǎng)?，止血機(jī)制為促使纖維蛋白原降解以生成纖維蛋白，后者在血管破損處吸附血小板，形成止血栓；此外，該類藥物在正常血管中不發(fā)揮類凝血激酶樣作用，不會(huì)引起血小板在血管內(nèi)黏附，在發(fā)揮凝血作用的同時(shí)不會(huì)造成血栓形成[4]。PPI可有效阻止胃酸分泌，提高胃內(nèi)pH值，促進(jìn)血小板凝聚，消解已存在的血凝斑塊，從而快速止血[41]。蛇毒血凝酶類止血藥物聯(lián)合PPI可快速止血，抑制胃酸分泌，保護(hù)胃黏膜，促進(jìn)血小板凝聚，兩者具有協(xié)同作用[42]。

目前，并無(wú)4種不同來(lái)源的蛇毒血凝酶類藥物療效與安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，給臨床治療藥物的選擇造成了困擾。本研究通過(guò)間接比較與直接比較相結(jié)合的方式，借助網(wǎng)狀Meta分析的方法，比較了臨床常用的4種蛇毒血凝酶類止血藥物聯(lián)合PPI對(duì)比PPI單藥用于NVUGIB的療效和安全性。本次研究共納入33項(xiàng)研究，共計(jì)3 602例患者。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示：（1）在止血有效率方面，與PPI單藥治療比較，4種不同蛇毒血凝酶類止血藥物聯(lián)合PPI均可顯著提高患者的止血有效率，但不同蛇毒血凝酶類止血藥物兩兩比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。止血有效率網(wǎng)狀Meta分析的最佳概率排序依次為：白眉蛇毒血凝酶聯(lián)合PPI＞矛頭蝮蛇血凝酶聯(lián)合PPI＞尖吻蝮蛇血凝酶聯(lián)合PPI＞蛇毒血凝酶聯(lián)合PPI＞PPI單藥治療。（2）在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，與PPI單藥治療比較，4種不同蛇毒血凝酶類止血藥物聯(lián)合PPI治療的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且不同蛇毒血凝酶類止血藥物兩兩比較差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不良反應(yīng)發(fā)生率網(wǎng)狀Meta分析的最佳概率排序依次為：蛇毒血凝酶聯(lián)合PPI＞矛頭蝮蛇血凝酶聯(lián)合PPI＞白眉蛇毒血凝酶聯(lián)合PPI＞尖吻蝮蛇血凝酶聯(lián)合PPI＞PPI單藥治療。

本研究的局限性在于：（1）由于蛇毒凝血酶類止血藥物為國(guó)內(nèi)新藥，納入研究都來(lái)自國(guó)內(nèi)，結(jié)論無(wú)法外推；（2）納入研究數(shù)量有限且樣本量較小，缺少多中心、大樣本的RCT；（3）納入研究文獻(xiàn)質(zhì)量整體偏低，大多未說(shuō)明是否采用分配隱藏及是否雙盲，使研究結(jié)果存在一定偏倚風(fēng)險(xiǎn)，降低了分析結(jié)果的可靠性；（4）各研究的用藥劑量、療程、止血有效率統(tǒng)計(jì)時(shí)間點(diǎn)、患者的疾病嚴(yán)重程度均存在差異，可能會(huì)使結(jié)果產(chǎn)生偏倚。

綜上所述，與PPI單藥治療相比，4種不同來(lái)源的蛇毒血凝酶聯(lián)合PPI應(yīng)用于非靜脈曲張上消化道出血的療效更佳、安全性相當(dāng)；不同蛇毒血凝酶藥物之間兩兩相比，止血療效、安全性無(wú)顯著差異。由于納入研究的質(zhì)量和數(shù)量存在一定的局限性，本結(jié)論仍需要高質(zhì)量的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。