伏諾拉生用于幽門螺桿菌根除治療的系統(tǒng)評價

張夢然 ，龐銘歌 ，翟惠虹 （.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 00053；.北京市普仁醫(yī)院內(nèi)科，北京 0006）

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染是世界范圍內(nèi)較常見的感染性疾病之一，影響全球約50%的人口；研究指出，Hp與許多胃腸道疾病密切相關(guān)，包括慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等[1]。2017年《幽門螺桿菌感染的處理：Maastricht V/Florence共識報告》[2]和2015年《Hp胃炎京都全球共識》[3]將Hp相關(guān)性胃炎定義為一種感染性疾病，WHO也已將Hp其列為致癌物質(zhì)。越來越多的研究表明，根除Hp可降低胃癌的發(fā)生率[4]。

包含質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）在內(nèi)的三聯(lián)和含鉍劑的四聯(lián)療法是Hp相關(guān)指南推薦的根除Hp的標準治療方案。然而，近年來，由于Hp對抗菌藥物耐藥性的增加，含PPI方案的根治成功率逐漸下降[5]。酸抑制不足被認為是Hp根除治療失敗的重要因素之一，故持續(xù)和充分地抑酸可促使Hp處于藥物敏感的復(fù)制狀態(tài)[4]。然而，PPI的抑酸作用易受飲食和CYP2C19基因多態(tài)性的影響，且藥物起效較慢、半衰期短[6]。新型抑酸藥物鉀離子競爭性酸阻滯劑（potassium?competitive acid blockers，P?CABs）伏諾拉生（vonopra‐zan，VPZ）的出現(xiàn)為Hp的治療提供了新的選擇。VPZ可通過選擇性、可逆地抑制氫鉀ATP酶來抑制胃酸分泌，具有更快、更持久的抑酸作用，且不受飲食和基因多態(tài)性的影響。VPZ于2015年在日本上市，主要用于胃管反流病和Hp感染的治療。2019年，該藥在我國被批準用于反流性食管炎的治療，但尚未提及Hp根除治療，且相關(guān)研究較少。最近國外的幾項Meta分析表明，與包含PPI的傳統(tǒng)治療方案相比，基于VPZ的根除方案具有更高的根除率，提示VPZ可能是Hp感染治療方案中PPI的有力替代品[7―8]。然而，這些薈萃分析主要納入的是回顧性研究，限制了其結(jié)果的準確性和可靠性。因此，本文擬對應(yīng)用VPZ根除Hp治療的隨機對照試驗（ran‐domized controlled trial，RCT）進行 Meta分析，以評估VPZ用于Hp根除治療的有效性及安全性，并對不同治療人群及根除方案進行亞組分析，旨在進一步為其臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索The Cochrane Library、Embase、PubMed英文數(shù)據(jù)庫和中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)等中文數(shù)據(jù)庫，收集相關(guān)臨床RCT，檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2022年7月。同時，追溯納入研究的參考文獻。英文檢索詞包 括“vonoprazan”或“potassium?competitive acid blocker”或“Takecab”（商品名）或“TAK438”（研究代碼）和“Helicobacter pylori”或“H.pylori”或“Hp”，中文檢索詞包括“伏諾拉生”或“鉀離子競爭性酸阻滯劑”和“幽門螺桿菌”或“Hp”；采用主題詞和自由詞結(jié)合構(gòu)成檢索策略。

1.2 納入與排除標準

本研究的納入標準包括：（1）包含VPZ的Hp根除治療（試驗組）且使用PPI作為對照（對照組）的RCT；（2）通過尿素呼氣試驗（urea breath test，UBT）/快速尿素酶試驗或培養(yǎng)/糞便Hp抗原檢測（1項或多項檢測方法）確診Hp感染；（3）治療完成后至少4周，通過意向治療（intention?to?treat，ITT）分析和/或符合方案（per?protocol，PP）分析評估根除率；（4）通過UBT確認Hp是否根除。本研究排除數(shù)據(jù)不足或無法提取的研究。

1.3 結(jié)局指標

本文的結(jié)局指標包括：（1）Hp根除率（主要指標）；（2）不良事件發(fā)生率（次要指標）。

1.4 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取

由2位研究者分別進行檢索，依據(jù)制定的納入與排除標準篩選文獻。當(dāng)存在分歧時，請另一位研究者協(xié)助判斷。對于每項符合條件的研究，提取以下數(shù)據(jù)：第一作者、發(fā)表年份、研究設(shè)計、國家、研究持續(xù)時間、患者人數(shù)、治療方案、藥物劑量、根除確認試驗、根除率、退出率和不良事件。

1.5 研究質(zhì)量評估

使用Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0推薦的偏倚風(fēng)險評估工具對納入的RCT進行質(zhì)量評價，具體包括以下評估內(nèi)容：（1）隨機分配方法；（2）分配方案隱藏；（3）患者和研究人員的盲法；（4）結(jié)果評估的盲法；（5）是否有不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)；（6）是否有選擇性的結(jié)果報告；（7）其他潛在偏倚。對每項內(nèi)容作出“低風(fēng)險”“高風(fēng)險”“不確定”的判斷。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。使用I2檢驗評估研究之間的異質(zhì)性。當(dāng)P＞0.1且I2＜50%時，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型進行分析，反之則使用隨機效應(yīng)模型。使用上述模型來計算主要和次要結(jié)局的總體相對危險度（RR）及其95%置信區(qū)間（CI）。檢驗水準α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略共獲得787篇文獻，剔重201篇，經(jīng)閱讀標題、摘要后排除569篇，進一步閱讀全文排除8篇，最終納入9項研究[9—17]。

2.2 納入文獻基本特征

納入的9項研究共包括2 134例患者。這些研究發(fā)表于2016－2022年，研究開展時間為2012－2021年。納入研究的基本信息見表1。

表1 納入研究的基本信息

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果

7 項研究[9―11，13―16]描述了隨機分配方法，5 項研究[10―11，14―16]描述了分配隱藏方案，所有研究均描述了對患者和研究者的施盲情況及對結(jié)局的盲法評價，6項研究[9―12，14，16]的結(jié)果數(shù)據(jù)完整，所有研究均未出現(xiàn)選擇性報告研究結(jié)果，7項研究[10―16]不存在其他偏倚來源，具體結(jié)果如圖1所示。總體而言，納入研究的偏倚風(fēng)險較低，但有 4 項研究[9，13，15，17]存在較高的偏倚風(fēng)險。

圖1 偏倚風(fēng)險分析圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 Hp根除率比較 （1）整體比較：在ITT分析中，納入研究[18―26]存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2＝52%，P＝0.03），故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組患者的Hp總體根除率為87.5%，顯著高于對照組的76.2%[RR＝1.14，95%CI（1.06，1.21），P＜0.001]，詳見圖2。在PP分析中，納入研究[9―16]存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2＝72%，P＝0.000 7），故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組患者的Hp總體根除率為92.4%，顯著高于對照組的80.5%[RR＝1.11，95%CI（1.03，1.21），P＜0.01]，詳見圖3。

圖2 兩組患者Hp總體根除率比較的ITT分析森林圖

圖3 兩組患者Hp總體根除率比較的PP分析森林圖

（2）不同國家（日本或非日本）研究Hp根除率亞組分析：在日本亞組中，ITT分析的結(jié)果顯示，試驗組患者的Hp總體根除率為87.6%，顯著高于對照組的74.5%[RR＝1.18，95%CI（1.08，1.28），P＜0.001]，詳見圖4；PP分析的結(jié)果顯示，試驗組患者的Hp總體根除率為92.0%，顯著高于對照組的75.7%[RR＝1.18，95%CI（1.06，1.32），P＜0.05]，詳見圖5。在非日本亞組中，ITT分析的試驗組和對照組患者的Hp總體根除率分別為87.4%和80.3%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝1.08，95%CI（0.99，1.17），P＝0.08]，詳見圖4；PP分析顯示，試驗組和對照組患者的Hp總體根除率分別為93.3%和88.8%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝1.05，95%CI（1.00，1.10），P＝0.05]，詳見圖5。

圖4 兩組Hp根除率不同國家亞組比較ITT分析森林圖

圖5 兩組Hp根除率不同國家亞組比較PP分析森林圖

（3）初始治療和補救治療Hp根除率亞組分析：在初始治療亞組中，ITT分析的結(jié)果顯示，試驗組患者的Hp總體根除率為88.4%，顯著高于對照組的76.5%[RR＝1.15，95%CI（1.09，1.22），P＜0.000 01]，詳見圖6；PP 分析的結(jié)果顯示，試驗組患者的Hp總體根除率為92.8%，顯著高于對照組的80.9%[RR＝1.12，95%CI（1.03，1.23），P＜0.05]，詳見圖7。在補救治療亞組中，ITT分析的試驗組和對照組患者的Hp總體根除率分別為75.0%和66.0%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝1.11，95%CI（0.69，1.78），P＝0.66]，詳見圖6；PP分析的試驗組和對照組患者的Hp總體根除率分別為85.7%和70.0%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝1.20，95%CI（0.82，1.75），P＝0.34]，詳見圖7。

圖6 兩組患者初始治療與補救治療Hp總體根除率亞組比較的ITT分析森林圖

圖7 兩組患者初始治療與補救治療Hp總體根除率亞組比較的PP分析森林圖

（4）三聯(lián)療法和四聯(lián)療法Hp根除率亞組分析：在三聯(lián)療法亞組中，ITT分析的結(jié)果顯示，試驗組患者的Hp總體根除率為88.3%，顯著高于對照組的75.6%[RR＝1.16，95%CI（1.08，1.25），P＜0.000 1]，詳見圖8；PP分析的結(jié)果顯示，試驗組患者的Hp總體根除率為92.6%，顯著高于對照組的 77.6%[RR＝1.15，95%CI（1.04，1.28），P＜0.01]，詳見圖9。在四聯(lián)療法亞組中，ITT分析的結(jié)果顯示，試驗組和對照組患者的總體根除率分別為85.1%和78.3%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝1.01，95%CI（0.80，1.28），P＝0.93]，詳見圖8；PP分析的結(jié)果顯示，試驗組和對照組患者的Hp總體根除率分別為91.9%和87.6%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝1.04，95%CI（0.98，1.11），P＝0.17]，詳見圖9。

圖8 兩組患者三聯(lián)療法與四聯(lián)療法Hp總體根除率亞組比較的ITT分析森林圖

圖9 兩組患者三聯(lián)療法與四聯(lián)療法Hp總體根除率亞組比較的PP分析森林圖

2.4.2 不良事件發(fā)生率比較 納入的所有研究均對不良事件進行了描述，有 4 項 RCT[10，12―14]報道了不良事件發(fā)生率且不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2＝8%，P＝0.36），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組患者的不良事件發(fā)生率為34.2%，顯著低于對照組的40.9%[RR＝0.84，95%CI（0.70，0.99），P＜0.05]，詳見圖10。試驗組患者嚴重不良事件總體發(fā)生率為0.68%，對照組為0.35%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝1.95，95%CI（0.36，10.58），P＝0.44]。

圖10 兩組患者不良事件發(fā)生率比較的森林圖

2.5 敏感性分析

Hp總體根除率的敏感性分析結(jié)果顯示，在ITT分析中，剔除文獻[13]后，各研究的異質(zhì)性較前下降，I2由52%降至38%；Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者的Hp總體根除率顯著高于對照組（P＜0.05），與剔除前一致，詳見表2。在PP分析中，逐一剔除文獻后，各研究的異質(zhì)性較前無明顯變化，I2＞50%；Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者的Hp總體根除率均顯著高于對照組（P＜0.05），與剔除前一致。

表2 敏感性分析結(jié)果（研究剔除前/后）

對初治亞組ITT分析結(jié)果進行敏感性分析，剔除文獻[13]后，各研究的異質(zhì)性較前下降，I2由44%降至0，提示該研究為異質(zhì)性主要來源；Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者的Hp總體根除率顯著高于對照組（P＜0.01），與剔除前一致，詳見表2。在PP分析中，逐一剔除文獻后，各研究的異質(zhì)性較前無明顯變化，I2＞50%；Meta分析結(jié)果顯示，在分別剔除文獻[13]和文獻[14]后，兩組患者的Hp總體根除率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.05）。

對三聯(lián)療法亞組PP分析結(jié)果進行敏感性分析，逐一剔除文獻后，各研究的異質(zhì)性較前并無明顯變化，I2＞50%；Meta分析結(jié)果顯示，在分別剔除文獻[13]和文獻[14]后，兩組患者的Hp總體根除率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P分別為0.05和0.07）。

綜上，敏感性分析結(jié)果顯示，除初治亞組及三聯(lián)療法亞組PP分析外，其余所得結(jié)果均穩(wěn)定。

3 討論

目前，臨床批準用于Hp根除的治療方案中包含1種PPI和2種抗菌藥物，可聯(lián)合或不聯(lián)合鉍劑。2017年，美國胃腸病學(xué)會（American College of Gastroenterology，ACG）發(fā)布的《ACG臨床指南：幽門螺桿菌感染的治療》[18]和《幽門螺桿菌感染的處理：Maastricht V/Florence共識報告》[2]推薦，耐藥患者使用傳統(tǒng)鉍劑四聯(lián)14 d療法作為一線治療方案。但是，上述經(jīng)典三聯(lián)或四聯(lián)治療方案的成功根除率是有限的，主要是由于抗菌藥物耐藥率增加和酸抑制不足。新型抑酸藥物VPZ的出現(xiàn)為Hp感染治療提供了新的選擇，VPZ作為PPI的替代療法逐漸受到臨床重視。2016年，日本發(fā)布的《日本Hp感染管理指南：2016年修訂版》將VPZ所屬的P?CABs類藥物列入其中，并提出使用7 d的PPI或P?CABs聯(lián)合阿莫西林和克拉霉素或甲硝唑三聯(lián)療法作為Hp根除的治療方案（推薦等級A）[19]。VPZ在我國已用于反流性食管炎的臨床治療，但《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》仍推薦包含PPI及鉍劑的四聯(lián)方案作為經(jīng)驗性根除的主要治療方案，尚未提及包含VPZ的治療方案。

本研究的ITT和PP分析結(jié)果顯示，包含VPZ的Hp根除治療方案均明顯優(yōu)于PPI治療方案，與既往Meta分析結(jié)果一致[7]。初始治療和補救治療的亞組分析結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)PPI方案比較，包含VPZ的Hp根除方案具有顯著優(yōu)越性。并且，PP分析結(jié)果提示包含VPZ的治療方案使用者的Hp總體根除率和初始治療患者的Hp總體根除率均超過90%，已達到現(xiàn)行指南的建議目標。相反，無論在ITT還是PP分析中，對照組患者的Hp總體根除率均低于85%。以往薈萃分析結(jié)果顯示，使用高劑量PPI者的根除率要高于使用標準劑量者，這是因為提高胃內(nèi)pH值可能會導(dǎo)致Hp重新進入復(fù)制狀態(tài)，從而對抗菌藥物變得更加敏感[20]。這也解釋了為何VPZ能夠在Hp根除中具有優(yōu)勢。然而，在補救治療中，克拉霉素被替換為甲硝唑或西他沙星，雖然試驗組患者的Hp總體根除率略高于對照組，但兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明VPZ治療方案并不優(yōu)于PPI方案。這一結(jié)果與之前的一項研究結(jié)果一致[7]。推測這種差異的出現(xiàn)可能是由于低酸環(huán)境是克拉霉素起效的一個重要因素，但其對甲硝唑或西他沙星等藥物影響較小。然而，另一薈萃分析卻給出了完全相反的結(jié)果，該研究提示基于VPZ的二線根除方案顯著優(yōu)于PPI[8]。本研究中的補救治療亞組因納入的研究數(shù)量少、樣本量較小，且異質(zhì)性顯著，限制了證據(jù)質(zhì)量水平，故今后還需要更多的RCT來證實該部分結(jié)果。

本研究亞組分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，含VPZ的三聯(lián)7 d療法根除率顯著優(yōu)于PPI對照組，與既往薈萃分析結(jié)果一致[9]。但是，在含鉍劑四聯(lián)14 d療法的亞組分析中，筆者發(fā)現(xiàn)兩組患者的根除率并無顯著性差異。推測這可能是由于鉍劑需要在酸性環(huán)境下形成保護膜，而VPZ的抑酸作用迅速且持久，故而影響了鉍劑治療效果。另外，因本亞組分析中僅包含2項RCT，可能導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)偏倚，尚需更多的研究來驗證這一結(jié)論。

在日本研究亞組中，無論在ITT分析還是PP分析中，含VPZ的治療方案均較PPI方案顯示出顯著優(yōu)勢；而在非日本研究亞組中，雖然VPZ方案使用者獲得了更高的根除率，但兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。其原因可能為非日本亞組中的研究數(shù)量及樣本量較少，隨著樣本量增加，結(jié)果可能會發(fā)生改變。

本研究中，總體根除率的PP分析顯示各研究間存在較為顯著的異質(zhì)性，對此，筆者進行了亞組分析以尋找其主要來源。在對所有研究按日本及非日本國家進行分類后，異質(zhì)性顯著降低，提示實施研究的國家不同為異質(zhì)性主要來源之一。敏感性分析顯示，在初始治療及三聯(lián)療法亞組PP分析中剔除相應(yīng)文獻后，兩組差異雖無統(tǒng)計學(xué)意義，但P值接近0.05，試驗組較對照組仍顯示出根除優(yōu)勢，其余結(jié)果穩(wěn)定性均較好，提示本研究結(jié)論穩(wěn)健、可靠。

本研究還評估了VPZ作為Hp根除療法的藥物安全性。與對照組比較，試驗組患者的不良事件發(fā)生率顯著降低，兩組嚴重不良事件發(fā)生率相當(dāng)，提示含VPZ根除療法的安全性和耐受性良好，且優(yōu)于PPI。

本研究存在如下局限性：首先，所有納入的研究均在亞洲國家進行，且大部分在日本完成，由于飲食結(jié)構(gòu)和遺傳因素等會影響患者胃內(nèi)pH值，且歐美國家臨床數(shù)據(jù)的缺失可能導(dǎo)致選擇性偏倚，故有必要在多個國家或地區(qū)進行大規(guī)模的RCT以證實本研究的結(jié)論，此外，其在我國的情況也有待數(shù)據(jù)積累。其次，用于評估補救治療和含鉍劑四聯(lián)療法的研究數(shù)量較少、樣本量較小，導(dǎo)致該部分亞組分析結(jié)果的可靠性受限。再次，本研究未評估抗菌藥物（例如克拉霉素）耐藥性對VPZ療效的影響。最后，本研究僅比較了傳統(tǒng)三聯(lián)療法和含鉍劑四聯(lián)療法，VPZ是否優(yōu)于其他療法（如伴同療法、序貫療法和混合治療等）尚有待進一步研究。

綜上所述，與PPI療法比較，含VPZ的三聯(lián)治療方案效果更優(yōu)，尤其對于初治患者而言，且其安全性及耐受性良好，甚至優(yōu)于PPI；但在補救治療及含鉍劑四聯(lián)方案中，VPZ無顯著優(yōu)勢。本Meta分析的結(jié)果證據(jù)支持VPZ應(yīng)用于Hp根除的治療實踐，具有臨床應(yīng)用價值。對于其在補救治療、克拉霉素耐藥菌株和其他抗Hp治療方案中的療效，仍需要更多的臨床研究進一步證實。