鴉膽子油乳聯(lián)合索拉非尼+TACE治療中晚期原發(fā)性肝癌的效果及對血清VEGF、bFGF與生存預后的影響*

殷俊翔 黃金龍 朱小華 龔帥昌 皮志恢 劉輝 周龍飛

我國是原發(fā)性肝癌的高發(fā)國家，約占了全球原發(fā)性肝癌患者的一半，原發(fā)性肝癌主要臨床表現(xiàn)為消瘦、惡心、發(fā)熱、腹脹等。肝切除術(shù)是臨床上常選用的治療方式，但是對于中晚期肝癌患者來說，其往往已不能采取手術(shù)治療[1]。經(jīng)導管動脈化療栓塞術(shù)（TACE）是通過導管注入栓塞劑使特定血管栓塞，從而阻斷腫瘤供血，達到促使腫瘤組織壞死的目的，目前已成為中晚期肝癌治療的主要手段[2-3]。索拉非尼是一種新型靶向性抗腫瘤藥物，能夠有效抑制腫瘤生長，延長患者生存時間，促進其預后恢復[4]。鴉膽子油乳是中藥鴉膽子的脂肪乳類提取物，能夠進入腫瘤細胞內(nèi)部，抑制其DNA 合成，促使其壞死和凋亡，是我國首先使用的抗腫瘤藥物。且鴉膽子油乳具有一定的靶向性，毒副作用小，目前被廣泛運用于各種惡性腫瘤的輔助治療中，且獲得顯著的臨床療效[5-6]。但目前臨床上較少有關(guān)于這幾種治療方案聯(lián)合運用于肝癌患者的報道，基于此，江西省人民醫(yī)院將鴉膽子油乳聯(lián)合索拉非尼+TACE運用于中晚期原發(fā)性肝癌患者的治療中，并觀察其對患者血清血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）及生存預后的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018 年1 月-2019 年12 月江西省人民醫(yī)院收治的88 例中晚期原發(fā)性肝癌患者的臨床資料。納入標準：（1）符合文獻[7]《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》中相關(guān)診斷標準，結(jié)合影像學檢查結(jié)果確診為原發(fā)性肝癌；（2）無法行肝切除術(shù)；（3）根據(jù)文獻[8]中美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）腫瘤分期標準，腫瘤分期為Ⅲ、Ⅳ期。排除標準：（1）合并其他部位惡性腫瘤；（2）近3 個月內(nèi)進行過其他抗腫瘤治療。脫落標準：（1）無法耐受本研究治療方案；（2）隨訪期間失去聯(lián)系。根據(jù)治療方法的不同對患者進行分組，將采用TACE聯(lián)合口服索拉非尼治療的42 例患者納入常規(guī)組，將在常規(guī)組的基礎(chǔ)上加用鴉膽子油乳治療的46 例患者納入研究組。

1.2 方法 所有患者均采用TACE 治療，使用Seldinger 技術(shù)行肝動脈灌注，使用動脈造影明確腫瘤位置大小等基本情況。常規(guī)組通過導管注入化療藥物，表柔比星（生產(chǎn)廠家：山東新時代藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20123260，規(guī)格：10 mg）50 mg/m2，5-氟尿嘧啶（生產(chǎn)廠家：上海旭東海普藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H31020593，規(guī) 格：10 mL∶0.25 g）500 mg/m2，順鉑[生產(chǎn)廠家：齊魯制藥（海南）有限公司，批準文號：國藥準字H20073652，規(guī)格：10 mg]40 mg/m2。最后注入表柔比星10 mg 與碘化油注射液（生產(chǎn)廠家：上海旭東海普藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H31021603，規(guī)格：10 mL）10 mL 組成的混懸液對血管進行栓塞。研究組通過導管注入與常規(guī)組相同方案的化療藥物與鴉膽子油乳（生產(chǎn)廠家：廣州白云山明興制藥有限公司，批準文號：國藥準字Z44021325，規(guī)格：10 mL）30 mL，最后也使用與常規(guī)組相同成分的懸濁液對血管進行栓塞。兩組患者均每4 周行1 次TACE 治療，術(shù)后均予以護肝、護胃等支持治療，并于第1 次TACE 治療后3 d 予以口服索拉非尼（生產(chǎn)廠家：Bayer A G，注冊證號：國藥準字HJ20160201，規(guī)格：0.2 g），400 mg/次，2 次/d。兩組均連續(xù)治療12 周后觀察效果。

1.3 觀察指標及判定標準

1.3.1 疾病控制率（DCR）及客觀有效率（ORR）于治療后參照實體瘤療效評價標準（RECIST）進行評價，完全緩解（CR）：所有病灶均消失；部分緩解（PR）：與治療前相比，病灶大小減少30% 以上；穩(wěn)定（SD）：與治療前相比，病灶大小減少低于30%且增大低于20%；疾病進展（PD）：與治療前相比，病灶大小增大20%以上；以上指標均要維持4 周以上才能進行療效判定[9]。DCR=[（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)]×100%；ORR=[（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。

1.3.2 血清血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）水平 分別于治療前后抽取兩組患者空腹靜脈血，離心分離血清，使用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測量VEGF、bFGF 水平。

1.3.3 生活質(zhì)量 分別于治療前后使用肝癌患者生活質(zhì)量測定量表（QOL-LC）評估生活質(zhì)量，該量表包括軀體功能（0～60 分）、心理功能（0～60 分）、社會功能（0～50 分）、癥狀/副作用（0～50 分）、患者自評（0～100 分）共5 個方面，共23 個條目，評分越高表示生活質(zhì)量越好[10]。

1.3.4 中重度不良反應發(fā)生率 參照美國國家癌癥研究所（NCI）通用毒性標準（CTC）4.0 對患者治療期間不良反應進行評估，記錄患者3、4 級不良反應發(fā)生情況[11]。

1.3.5 無進展生存期（PFS）與總生存期 隨訪6～24 個月，每個月進行一次隨訪，對患者進行影像學檢查，統(tǒng)計隨訪期間患者進展及生存情況，PFS 為治療方案開始至患者出現(xiàn)疾病進展或死亡的時間。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件對兩組數(shù)據(jù)進行分析，計量資料用（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較無序資料應用χ2檢驗，有序資料應用秩和檢驗；使用Kaplan-Meier 法進行生存分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 常規(guī)組男23 例，女19 例；年齡28～72 歲，平均（50.65±8.32）歲；腫瘤最大直徑：3.8～7.6 cm，平均（5.63±0.72）cm；腫瘤TNM 分期：Ⅲa 期9 例，Ⅲb 期21 例，Ⅳ期12 例。研究組男26 例，女20 例；年齡25～73 歲，平均（51.24±8.16）歲；腫瘤最大直徑：3.6～7.8 cm，平均（5.71±0.68）cm；腫瘤TNM 分期：Ⅲa 期11 例，Ⅲb 期27 例，Ⅳ期8 例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組DCR 及ORR 比較 治療后研究組DCR、ORR 均高于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。研究組療效優(yōu)于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組DCR及ORR比較[例（%）]

2.3 兩組血清VEGF、bFGF 水平比較 治療前，兩組血清VEGF、bFGF 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組血清VEGF、bFGF水平均較治療前降低，且研究組均低于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血清VEGF、bFGF水平比較[pg/mL，（）]

表2 兩組血清VEGF、bFGF水平比較[pg/mL，（）]

*與治療前比較，P＜0.05。

2.4 兩組QOL-LC 評分比較 治療前，兩組各維度QOL-LC 評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組各維度QOL-LC 評分較治療前均上升，且研究組均高于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組QOL-LC評分比較[分，（）]

表3 兩組QOL-LC評分比較[分，（）]

表3 （續(xù)）

2.5 兩組中重度不良反應發(fā)生率比較 治療期間，兩組嘔吐、白細胞下降、皮疹、血紅蛋白下降、腹瀉發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組中重度不良反應發(fā)生率比較[例（%）]

2.6 兩組PFS 與總生存率比較 研究組無進展生存率、總生存率均高于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計學意義（log-rankχ2=5.045、4.494，P=0.025、0.034），見 圖1和圖2。

圖1 兩組PFS曲線

圖2 兩組總生存期曲線

3 討論

TACE 能使抗腫瘤藥物直接作用于病灶，并通過藥物對腫瘤血管進行栓塞，從而促使病灶壞死，在中晚期原發(fā)性肝癌的治療上已取得一定效果。但TACE 術(shù)后仍有相當比例的患者出現(xiàn)復發(fā)與轉(zhuǎn)移，在延長患者生存期上效果并不理想[12]。

索拉非尼常與TACE 聯(lián)合使用，對腫瘤細胞與血管都能起到抑制作用，已逐漸成為肝癌治療的一線用藥，但臨床上出現(xiàn)索拉非尼耐藥的患者數(shù)量正逐漸上升[13-14]。因此，尋找更加有效的治療方案具有十分重要的意義。鴉膽子是一種具有殺蟲截瘧、清熱止痢作用的中藥，鴉膽子油乳是以石油醚為有機溶劑從鴉膽子中提取而來，主要成分為油酸、亞油酸，對腫瘤細胞親和性較高，并且能對多個時期的腫瘤細胞起到抑制作用[15]。本研究中可見，治療后研究組DCR、ORR 均高于常規(guī)組，隨訪期間研究組無進展生存率、總生存率均高于常規(guī)組，這說明鴉膽子油乳聯(lián)合索拉非尼+TACE 治療中晚期原發(fā)性肝癌患者能顯著提升近遠期療效，改善患者預后情況。據(jù)相關(guān)報道顯示，鴉膽子油乳中含有的油酸能抑制拓撲異構(gòu)酶的活性，減少癌細胞DNA 鏈的斷裂和結(jié)合，起到阻止癌細胞異常增生的作用，從而在惡性腫瘤患者的治療中獲得較好的臨床效果[16]。但本研究中進展生存率、總生存率的統(tǒng)計可能存在混雜因素，如患者年齡、腫瘤分期、分級、營養(yǎng)狀況等，且部分患者仍在隨訪中，故鴉膽子油乳對患者預后的影響仍需更嚴謹及延長隨訪期后進一步論證。

VEGF、bFGF 都能夠誘導腫瘤血管的形成[17]，TACE 術(shù)后血清VEGF、bFGF 水平的升高是肝癌患者復發(fā)的常見原因。本研究中顯示，治療后兩組血清VEGF、bFGF 水平均較治療前降低，且研究組均低于常規(guī)組；治療后兩組各維度QOL-LC 評分較治療前均上升，且研究組均高于常規(guī)組（P＜0.05）。這說明索拉非尼能有效降低患者TACE 術(shù)后血清VEGF、bFGF 水平，并提升其生活質(zhì)量，且聯(lián)合鴉膽子油乳效果更佳。索拉非尼不僅能抑制腫瘤細胞的生長，還抑制VEGF 靶點信號通路，減少腫瘤血管的形成，阻止腫瘤的發(fā)展[18]。而鴉膽子油乳能夠通過抑制VEGF 中mRNA 的表達，從而降低血清VEGF 水平，與張燕北等[19]研究結(jié)果相符。鴉膽子油乳不僅能夠有效抑制血管的生長，且毒副作用小，具有保護骨髓造血干細胞、提升白細胞水平的作用，并且在一定程度上能避免化療作用對人體免疫系統(tǒng)的損害，提升患者身體素質(zhì)，從而有效提升其生活質(zhì)量[20]。另外本研究中還可見，治療期間兩組中重度不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），說明鴉膽子油乳聯(lián)合索拉非尼治療中晚期原發(fā)性肝癌安全性良好，不會增加患者的不良反應。

綜上所述，鴉膽子油乳聯(lián)合索拉非尼治療中晚期原發(fā)性肝癌近遠期效果顯著，能有效延緩患者疾病進展，使其獲得更高的生活質(zhì)量，且安全性良好，不會增加患者中重度不良反應發(fā)生率，值得臨床深入研究與進一步推廣運用。