良性甲狀腺結(jié)節(jié)自然病程的B超隨訪

李燕云 鄒大中▲ 陳華 徐寧 郭曉珍 黃文龍

甲狀腺結(jié)節(jié)是甲狀腺內(nèi)局部硬度和結(jié)構(gòu)發(fā)生異常改變的組織腫塊。大多數(shù)甲狀腺結(jié)節(jié)患者無明顯的臨床癥狀，常由偶然觸及或在體檢時發(fā)現(xiàn)。隨著經(jīng)濟的發(fā)展、社會的進步、人們健康意識的提高，甲狀腺B 超的檢查越來越普遍，甲狀腺結(jié)節(jié)的檢出率迅速增多。流行病學(xué)調(diào)查顯示，通過觸診發(fā)現(xiàn)的甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率為4%～8%，隨著超聲技術(shù)的不斷發(fā)展，普通人群甲狀腺結(jié)節(jié)的檢出率高達20%～76%[1]。本研究旨在通過回顧性分析良性甲狀腺結(jié)節(jié)在彩色多普勒超聲下的變化情況，主要包括結(jié)節(jié)的年齡構(gòu)成比、性別比，以及結(jié)節(jié)大小、形態(tài)、邊界、回聲、鈣化等，了解甲狀腺結(jié)節(jié)的分布情況及其在不過多醫(yī)療干預(yù)下的自然病程的發(fā)展。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年6-9 月在江陰市人民醫(yī)院行甲狀腺彩色多普勒超聲復(fù)查的甲狀腺結(jié)節(jié)患者，納入標準：年齡≥18 周歲；性別不限；既往多次在本院行甲狀腺B 超檢查。選擇TI-RADS 分級2、3 級的甲狀腺結(jié)節(jié)進行研究。所有入選患者均在指定的B 超醫(yī)生處進行≥2 次甲狀腺B 超檢查。排除標準：既往有甲狀腺疾病史、甲狀腺手術(shù)史、用藥史及甲狀腺功能異常。該研究已經(jīng)獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。

1.2 方法 回顧性統(tǒng)計在指定B 超醫(yī)生處隨訪的甲狀腺結(jié)節(jié)患者的臨床資料、甲狀腺超聲檢查結(jié)果。追溯其最早的甲狀腺超聲檢查及期間結(jié)節(jié)復(fù)查情況，并將其記錄在案。為保證數(shù)據(jù)的可靠性及一致性，指定甲狀腺超聲經(jīng)驗豐富的B 超醫(yī)生進行患者的追蹤與隨訪。統(tǒng)計甲狀腺兩側(cè)葉的前后徑、左右徑、上下徑和峽部厚度。有甲狀腺結(jié)節(jié)者，記錄結(jié)節(jié)部位、大小、數(shù)量、回聲、邊界、形態(tài)、鈣化、縱橫及是否有血流信號。按照甲狀腺TI-RADS 分級標準指導(dǎo)甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷，0 級：超聲無異常；1 級：正常甲狀腺或囊性結(jié)節(jié)；2 級：良性結(jié)節(jié)、未見明顯惡性征象；3 級：可能良性，惡性風險≤5%；4 級：可疑惡性，需要手術(shù)或術(shù)前行FNA 檢查（甲狀腺細針穿刺細胞學(xué)檢查）；4a 級：惡性的可能性為6%～45%；4b 級：惡性的可能性為46%～75%；4c級：惡性的可能性為76%～95%；5 級：考慮惡性，有明確的頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)[2]。選擇TI-RADS 分級2、3 級的甲狀腺結(jié)節(jié)進行研究。結(jié)節(jié)按照左右描述順序排列，如左側(cè)第一結(jié)節(jié)記錄為L1，右側(cè)第一結(jié)節(jié)記錄為R1。對于多次行甲狀腺超聲復(fù)查的患者，以其初次檢查為起始，半年或一年為周期，記錄3 次檢查結(jié)果。按照甲狀腺結(jié)節(jié)病程的時間不同，分為病程＜1 年（A 組）、1～2 年（B 組）、≥3 年（C 組），分析不同病程的甲狀腺結(jié)節(jié)的變化情況。對于最大徑＜10 mm 的結(jié)節(jié)單獨進行分析[根據(jù)病程的時間不同，A1 組（＜1 年）、B1 組（1～2 年）、C1 組（≥3 年）]。分析內(nèi)容主要包括：甲狀腺結(jié)節(jié)分布的性別比、年齡構(gòu)成比，以及結(jié)節(jié)大小、回聲、鈣化、惡變率等的變化情況。根據(jù)美國甲狀腺協(xié)會甲狀腺結(jié)節(jié)的管理指南建議，甲狀腺結(jié)節(jié)臨床最小顯著變化定義為：結(jié)節(jié)的2 個直徑變化大于20%、≥2 mm 為陽性，對應(yīng)于結(jié)節(jié)體積增加50%，觀察結(jié)節(jié)體積變化的陽性率[3]，對結(jié)節(jié)大小變化與年齡、性別、回聲的相關(guān)性進行分析。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 按照事先專門設(shè)計的甲狀腺結(jié)節(jié)B 超調(diào)查表，應(yīng)用Epidata 3.1 軟件進行資料的統(tǒng)計錄入。應(yīng)用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以（）表示。結(jié)節(jié)前后大小的變化采用配對t檢驗，不同組間或同組內(nèi)率的比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法，指標之間的相關(guān)性分析采用Spearman 等級相關(guān)分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 本研究共調(diào)查249 例甲狀腺結(jié)節(jié)患者，其中男36 例，女213 例，年齡最小20 歲，最大90 歲，平均（53.13±13.97）歲。隨訪年限最長4.58 年，最短9 個月，中位數(shù)1.93 年。男性患者比例低于女性，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)節(jié)＜1 年（A 組）的患者114 例，男19 例，女95 例；結(jié)節(jié)病程1～2 年（B 組）的患者63 例，男10 例，女53 例；結(jié)節(jié)病程≥3 年（C 組）的患者72 例，其中男7 例，女65 例；最大徑＜10 mm 的甲狀腺結(jié)節(jié)166 個。結(jié)節(jié)患者的年齡與性別分布特點見表1。從表1 所示的甲狀腺結(jié)節(jié)的年齡段分布情況得知，40 歲以后，不管男性女性結(jié)節(jié)的發(fā)病率均呈上升趨勢。

表1 不同病程組結(jié)節(jié)患者的年齡與性別分布特點（例）

2.2 不同病程組的甲狀腺結(jié)節(jié)分析

2.2.1 甲狀腺結(jié)節(jié)大小的變化情況 不同病程的甲狀腺結(jié)節(jié)其大小變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。A 組的甲狀腺結(jié)節(jié)體積縮小變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.091）。B 組、C 組的結(jié)節(jié)呈增長趨勢，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.507、0.385），見表2。以結(jié)節(jié)的2 個直徑變化大于20%、≥2 mm 為陽性，統(tǒng)計結(jié)節(jié)體積變化的陽性率，結(jié)果顯示，大多數(shù)患者出現(xiàn)結(jié)節(jié)體積的變化[1 年75.4%（86 例），2 年82.5%（52 例），3 年79.2%（57 例）]。統(tǒng)計分析結(jié)節(jié)體積增大、縮小或不變的比例，其體積增大與縮小所占的比例大致相當[1 年34.2%（39 例）vs 41.2%（47例）；2 年30.2%（19 例）vs 52.4%（33 例）；3 年37.5%（27 例）vs 41.7%（30 例）]，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 不同病程組甲狀腺結(jié)節(jié)的大小變化[mm，（）]

表2 不同病程組甲狀腺結(jié)節(jié)的大小變化[mm，（）]

2.2.2 甲狀腺結(jié)節(jié)的回聲變化情況 不同病程的甲狀腺結(jié)節(jié)以低回聲所占比例居多，次之不均質(zhì)回聲。入組時及最后一次隨訪結(jié)節(jié)回聲改變的情況差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 不同病程組甲狀腺結(jié)節(jié)回聲變化情況（例）

2.2.3 性別、年齡、回聲與結(jié)節(jié)大小變化的相關(guān)性分別將性別、年齡、甲狀腺回聲情況與結(jié)節(jié)的大小變化進行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示不同病程的甲狀腺結(jié)節(jié)大小變化與性別、年齡、回聲無相關(guān)性（P＞0.05），見表4。

表4 性別、年齡、回聲與結(jié)節(jié)大小變化的相關(guān)性

2.3 最大徑＜10 mm 的甲狀腺結(jié)節(jié)分析

2.3.1 性別年齡分布情況 本研究共統(tǒng)計直徑＜10 mm 的甲狀腺結(jié)節(jié)166 個（甲狀腺結(jié)節(jié)166 例）A1 組79 例，B1 組39 例，C1 組48 例。其性別與年齡的分布情況見表5，微小結(jié)節(jié)的發(fā)病率隨著年齡的增長逐漸升高，40 歲之后高發(fā)，女性的發(fā)病率明顯高于男性。

表5 最大徑<10 mm的結(jié)節(jié)年齡、性別分布情況（例）

2.3.2 大小變化情況 A1 組、B1 組、C1 組的甲狀腺結(jié)節(jié)均呈增長趨勢，大小變化差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表6。以結(jié)節(jié)的2 個直徑變化大于20%、≥2 mm 為陽性，統(tǒng)計體積變化陽性率，A1組、B1 組、C1 組的結(jié)節(jié)體積變化的陽性率分別為74.7%（59 例）、87.2%（34 例）、79.2%（38 例）。分別統(tǒng)計A1 組、B1 組、C1 組結(jié)節(jié)體積縮小、增大、不變的 構(gòu)成比：A1 組[5 例vs 54 例vs 20 例（6.3% vs 68.4% vs 25.3%）]、B1 組[2 例vs 32 例vs 5 例（5.1% vs 82.1% vs 12.8%）]、C1 組[8 例vs 30 例vs 10 例（16.7% vs 62.5% vs 20.8%）]，結(jié)節(jié)體積增大者所占的比例明顯高于結(jié)節(jié)縮小的比例[69.9%（116 例）vs 9.0%（15 例）]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表6 最大徑<10 mm結(jié)節(jié)變化情況[mm，（）]

表6 最大徑<10 mm結(jié)節(jié)變化情況[mm，（）]

2.3.3 回聲變化情況 最大徑＜10 mm 的結(jié)節(jié)中，低回聲所占的比例最大，其次不均質(zhì)回聲?；芈暤娜虢M時及最后一次隨訪變化情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表7。

表7 最大徑<10 mm結(jié)節(jié)回聲變化情況（例）

2.3.4 性別、年齡、回聲與結(jié)節(jié)大小變化的相關(guān)性分析性別、年齡、回聲與結(jié)節(jié)大小變化的相關(guān)性，結(jié)果顯示性別、年齡、回聲與結(jié)節(jié)大小變化無明顯相關(guān)性（P＞0.05），見表8。

表8 性別、年齡、回聲與結(jié)節(jié)大小變化的相關(guān)性

2.4 手術(shù)情況 249 例患者中有17 例患者在隨訪過程中接受手術(shù)治療，8 例術(shù)后病理示惡性（甲狀腺乳頭狀癌），惡性率3.2%。17 例手術(shù)患者最長隨訪時間3.5 年，最短5 個月，中位數(shù)1 年。手術(shù)結(jié)節(jié)大小不等，最大直徑40 mm×37 mm，最小直徑6 mm× 4 mm，多為低回聲、不均質(zhì)回聲，伴鈣化。對8 例惡性甲狀腺結(jié)節(jié)患者的甲狀腺超聲進行了回顧，發(fā)現(xiàn)其有不同程度的低回聲、形態(tài)不規(guī)則、邊界不清、鈣化。有5 例惡性結(jié)節(jié)從等回聲結(jié)節(jié)進展為低回聲結(jié)節(jié)、未見鈣化進展為微鈣化者居多，見表9。

表9 8例惡性甲狀腺結(jié)節(jié)B超前后特征變化及術(shù)后病理

表9 （續(xù)）

3 討論

甲狀腺結(jié)節(jié)的病因復(fù)雜，其發(fā)生與遺傳和某些環(huán)境因素關(guān)系密切。環(huán)境因素，如碘攝入的異常、感染、免疫功能紊亂、應(yīng)激、放射線接觸等在甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生、發(fā)展中也扮演了重要角色。近年來伴隨甲狀腺結(jié)節(jié)患病率大幅增高，甲狀腺癌的發(fā)病率也迅速增加，但是甲狀腺癌的死亡率并未有明顯的變化。隨著2014 年韓國甲狀腺癌“海嘯”帶給人們的警示[4]，學(xué)術(shù)界開始思考是否對甲狀腺結(jié)節(jié)存在過度診斷及過度治療。Chen 等[5]研究發(fā)現(xiàn)我國2003 年至2011 年甲狀腺癌的發(fā)病率年度年變化百分比（APC）每年增加20.1%，但是甲狀腺癌的死亡率APC 增長僅為1.6%，符合腫瘤學(xué)界的“過度診斷”。2016 年滕衛(wèi)平教授呼吁內(nèi)分泌及甲狀腺學(xué)界對甲狀腺結(jié)節(jié)的診療重新思考及認識[6]。因此筆者對TI-RADS分級2、3 級的良性甲狀腺結(jié)節(jié)進行統(tǒng)計，觀察在不過多進行醫(yī)療干預(yù)的情況下，甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)展變化，統(tǒng)計其在隨訪過程中惡變的概率。

甲狀腺結(jié)節(jié)的檢出率因檢查手段、受檢人群年齡、性別構(gòu)成不同及環(huán)境（碘攝入量、放射線接觸史）影響等諸多因素而不同。一般而言，其患病率隨著年齡的增長會逐漸增高、女性患病率要高于男性[7-8]。筆者的研究結(jié)果也證實了這一結(jié)論。但是也有研究顯示年齡與結(jié)節(jié)患病率之間的關(guān)系是呈碘依賴性的，中度缺碘地區(qū)，40 歲左右結(jié)節(jié)的患病率最高，但是之后結(jié)節(jié)患病率不隨年齡的增長而升高；而在碘充足的地區(qū)，40 歲之后結(jié)節(jié)的患病率甚至是下降的；當暴露于缺碘等危險因素時女性更易發(fā)生甲狀腺腫和甲狀腺結(jié)節(jié)[9-10]。筆者的研究結(jié)果表明，甲狀腺結(jié)節(jié)在40 歲以后的人群中患病率較高，女性的患病率要明顯高于男性。以結(jié)節(jié)的2 個直徑變化大于20%、≥2 mm 為陽性統(tǒng)計結(jié)節(jié)體積變化的陽性率發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)結(jié)節(jié)會出現(xiàn)體積的縮小或增大，但是增大或縮小的比例大致相當，所以整體來講病程前后的甲狀腺結(jié)節(jié)體積變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)節(jié)的回聲變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)體積的大小變化與年齡、性別、回聲并無相關(guān)性。Durante 等[11]對良性甲狀腺結(jié)節(jié)的5 年隨訪研究發(fā)現(xiàn)，85%的結(jié)節(jié)并沒有變化，即便是增長的結(jié)節(jié)，也是緩慢而穩(wěn)定的，5 年的平均最大直徑增加約5 mm。Ito 等[12]的一項前瞻性的觀察研究結(jié)果顯示，年齡（＜40 歲）、結(jié)節(jié)的大小（＞9 mm）與甲狀腺結(jié)節(jié)的進展有相關(guān)性。筆者的研究結(jié)果與其不同，可能與筆者的研究是回顧性分析、觀察時間較短有關(guān)。

甲狀腺結(jié)節(jié)的內(nèi)部回聲反映其組織的物理特性，其回聲強弱及分布取決于結(jié)節(jié)內(nèi)部的病理結(jié)構(gòu)。其中極低回聲對于診斷甲狀腺癌的特異性可高達92.2%～94.3%，低回聲可見于各種良惡性結(jié)節(jié)，等回聲可見于大部分良性結(jié)節(jié)、濾泡型乳頭狀癌及甲狀腺濾泡狀癌，高回聲多見于結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、甲狀腺腺瘤及甲狀腺濾泡狀癌等，而無回聲則多見于結(jié)節(jié)性甲狀腺腫[13]。關(guān)于回聲與甲狀腺結(jié)節(jié)生長之間的關(guān)系，1994 年日本的一項隨訪時間長達15 年的研究顯示：約52.9%的甲狀腺結(jié)節(jié)是縮小甚至消失的，33.6%的結(jié)節(jié)大小是沒有變化的，僅有13.5%的結(jié)節(jié)是增大的，增大的結(jié)節(jié)多為實質(zhì)性結(jié)節(jié)[14]。土耳其學(xué)者進行了一項對中度缺碘地區(qū)的甲狀腺結(jié)節(jié)40 個月的隨訪觀察，分別以結(jié)節(jié)體積變化大于15%、30%為陽性，統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)33.1%的結(jié)節(jié)體積下降超過15%、32%的結(jié)節(jié)體積增加超過15%；20.7%的結(jié)節(jié)體積下降超過30%、24.1%的結(jié)節(jié)體積增加超過30%。logistic 回歸分析顯示年齡、性別、促甲狀腺激素（TSH）、隨訪時間的長短均不能預(yù)測結(jié)節(jié)的生長，低回聲可以作為預(yù)測結(jié)節(jié)生長的一個指標[15]。但是筆者的研究發(fā)現(xiàn)，回聲與結(jié)節(jié)大小變化之間并沒有明顯的相關(guān)性，對最大徑小于10 mm 的結(jié)節(jié)，低回聲也不能預(yù)測其生長。思考原因可能與筆者入選的病例相對較少，本地區(qū)處于中國東部沿海，與土耳其地區(qū)碘分布情況不同有關(guān)。

甲狀腺結(jié)節(jié)的惡性率相對較低，大約90%的甲狀腺結(jié)節(jié)是良性的，而95%是無癥狀的，并且在隨訪期間并無明顯變化[14]。筆者的研究中有17 例患者在隨訪過程中接受手術(shù)治療，8 例術(shù)后病理示惡性（甲狀腺乳頭狀癌），惡性率3.2%。通過對8 例手術(shù)患者隨訪前后甲狀腺超聲回顧總結(jié)，筆者發(fā)現(xiàn)惡性結(jié)節(jié)從等回聲結(jié)節(jié)進展為低回聲結(jié)節(jié)、未見鈣化進展為鈣化者居多，TI-RADS 分級也因此升高。筆者認為對于甲狀腺結(jié)節(jié)隨訪過程中回聲發(fā)生改變、TI-RADS 分級發(fā)生變化應(yīng)引起臨床醫(yī)生的重視。Durante 等[11]對992 例甲狀腺結(jié)節(jié)患者，1 597 個甲狀腺結(jié)節(jié)進行了5 年的隨訪，研究發(fā)現(xiàn)僅有0.3%的結(jié)節(jié)發(fā)生癌變，與結(jié)節(jié)癌變相關(guān)的是甲狀腺回聲改變而并非結(jié)節(jié)的增大。這與筆者的結(jié)論是一致的。

隨著甲狀腺微小癌的發(fā)病率越來越高，臨床上對甲狀腺微小結(jié)節(jié)的關(guān)注也越來越重視。筆者的研究對直徑小于10 mm 的甲狀腺結(jié)節(jié)進行了單獨的分析。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在隨訪過程中，甲狀腺微小結(jié)節(jié)的大小、體積均有明顯的增大，甲狀腺回聲的變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。8 例惡性甲狀腺結(jié)節(jié)中1 例甲狀腺微小癌。Angell 等[16]對良惡性甲狀腺結(jié)節(jié)的生長速度進行了比較，結(jié)果顯示惡性甲狀腺結(jié)節(jié)每年生長＞2 mm（相對危險度RR為2.5），這一臨床參數(shù)可以有助于評估甲狀腺結(jié)節(jié)的惡性風險，特別是一些甲狀腺微小結(jié)節(jié)。隨著B 超技術(shù)的發(fā)展及細針細胞學(xué)穿刺（fine-needle aspiration，F(xiàn)NA）技術(shù)在臨床中的應(yīng)用，甲狀腺細胞病理、細胞基因突變、基因表達分析技術(shù)的進展，在一些難以鑒別良惡性的甲狀腺結(jié)節(jié)的診治中發(fā)揮了重要作用[17]。

本研究結(jié)果顯示，甲狀腺結(jié)節(jié)生長緩慢、惡性率較低，對于良性的、無手術(shù)指證的甲狀腺，建議隨訪觀察。隨訪過程中B 超提示甲狀腺結(jié)節(jié)回聲改變、TI-RADS 分級改變，應(yīng)引起臨床醫(yī)生的重視。筆者的研究由于樣本量及隨訪時間的局限性，不能完全真實地反映出B 超良性的甲狀腺結(jié)節(jié)自然病程的發(fā)展，需要進一步的跟蹤與隨訪。因為筆者的研究設(shè)計為不對隨訪的甲狀腺結(jié)節(jié)患者進行過多的干預(yù)，因此不能反映不同的碘營養(yǎng)狀況對甲狀腺結(jié)節(jié)變化的影響。筆者會在后續(xù)的研究中進行前瞻性、大樣本、延長隨訪時間，進行更加全面、詳細統(tǒng)計分析。