血清Hcy水平與阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性*

桂琴 劉峰 董春霞

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，多發(fā)于老年群體，也是引起老年癡呆的最常見原因，占老年癡呆的50%～70%[1]。AD 目前尚無(wú)確診病因，可能與機(jī)體衰老、遺傳、環(huán)境等多種因素有關(guān)，可導(dǎo)致患者認(rèn)知功能損傷[2]。有研究指出，輕度認(rèn)知功能障礙對(duì)患者影響較小，而中重度認(rèn)知功能障礙的AD 患者通常生活難以自理，更需要依賴他人，增加了家庭和社會(huì)的負(fù)擔(dān)[3]。目前臨床主要采用影像學(xué)、量表等評(píng)估AD 患者認(rèn)知功能障礙，但影像學(xué)費(fèi)用較高、量表評(píng)估較為復(fù)雜，均存在一定的局限性，容易影響評(píng)估結(jié)果。因此，尋求有效評(píng)估AD 患者認(rèn)知功能障礙的臨床指標(biāo)顯得尤為重要。相關(guān)研究表明，血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）在AD 發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起到重要作用，甚至與病情嚴(yán)重程度存在密切的相關(guān)性[4]。但目前關(guān)于血清Hcy 水平與AD 患者認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性尚無(wú)較多報(bào)道。鑒于此，本研究將重點(diǎn)探究血清Hcy 水平與AD 患者認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性，為早期評(píng)估AD 患者認(rèn)知功能障礙提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 根據(jù)前期制定的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)前瞻性納入九江市第五人民醫(yī)院2021 年1-7 月收治的78 例AD 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：AD 符合文獻(xiàn)[5]《2018中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙診治指南（二）：阿爾茨海默病診治指南》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)頭部磁共振成像確診；入組前未服用抗精神藥物；依從性較好，可配合量表評(píng)估；初診。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他影響認(rèn)知功能的神經(jīng)系統(tǒng)疾??；合并抑郁癥；入院前近半年內(nèi)服用過(guò)影響Hcy 藥物；既往存在顱腦外傷史或手術(shù)史；合并自身免疫性疾病、心腦血管疾病、感染性疾病、血液系統(tǒng)疾??；合并惡性腫瘤?；颊呋蚣覍倬押炇鹬橥鈺?，本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 基線資料采集 由研究人員在國(guó)內(nèi)相關(guān)研究基礎(chǔ)上自行設(shè)計(jì)患者基線資料調(diào)查問(wèn)卷，并結(jié)合專家意見反復(fù)修改形成最終的調(diào)查問(wèn)卷，詢問(wèn)并記錄研究所需資料，內(nèi)容主要包括：性別（男、女）、年齡、病程、文化程度（初中及以下、高中及以上）、是否合并慢性?。òㄌ悄虿?、高血壓等）、有無(wú)吸煙史、有無(wú)飲酒史。

1.2.2 血清Hcy 水平檢測(cè)方法 于全部患者入院后第2 天清晨，抽取空腹肘靜脈血5 mL，以3 000 r/min 速率，離心半徑10 cm，離心時(shí)間15 min，取血清待檢；采用循環(huán)酶法檢測(cè)血清Hcy 水平，試劑盒及配套試劑由美國(guó)R&D 公司提供，檢測(cè)操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

1.2.3 認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重程度評(píng)估及分組方法 于患者入院時(shí)，采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（minimental state examination，MMSE）評(píng)估患者認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重程度，包括定向力、記憶力、注意力及計(jì)算力、回憶能力、語(yǔ)言能力、視空間6 個(gè)方面，共30 個(gè)題目，每個(gè)題目回答正確得1 分，回答錯(cuò)誤或不知道得0 分，總分0～30 分，分值越高說(shuō)明精神智力狀態(tài)越好，其中27～30 分為正常，21～26 分為輕度認(rèn)知功能障礙，10～20 分為中度認(rèn)知功能障礙，≤9 分為重度認(rèn)知功能障礙[6]。根據(jù)MMSE 評(píng)分將患者劃分為輕度認(rèn)知功能障礙組和中重度認(rèn)知功能障礙組。

1.3 質(zhì)量控制 于全部患者入院時(shí)，由研究人員面對(duì)面發(fā)放調(diào)查問(wèn)卷，采用統(tǒng)一的指導(dǎo)語(yǔ)告知患者本研究的目的，指導(dǎo)患者獨(dú)立完成相關(guān)問(wèn)卷評(píng)估。所有問(wèn)卷均采用匿名方式，并向患者承諾不會(huì)泄露個(gè)人信息，于填寫完后當(dāng)場(chǎng)收回，收回時(shí)需檢查問(wèn)卷的完整性。每份問(wèn)卷包括基線資料填寫表及MMSE量表，問(wèn)卷填寫時(shí)間為30 min。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 以SPSS 25.0 處理數(shù)據(jù)，經(jīng)Shapiro-Wilk 正態(tài)性檢驗(yàn)計(jì)量資料，符合正態(tài)分布的以（）表示，以t檢驗(yàn)；用率（%）表示計(jì)數(shù)資料，以χ2檢驗(yàn)；以點(diǎn)二列分析血清Hcy 水平與AD 患者認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性；采用logistic 回歸分析檢驗(yàn)血清Hcy 水平對(duì)AD 患者認(rèn)知功能障礙的影響；繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，得到曲線下面積（area under the curve，AUC），檢驗(yàn)血清Hcy 水平對(duì)AD患者中重度認(rèn)知功能障礙的預(yù)測(cè)效能，AUC≤0.50表示無(wú)預(yù)測(cè)效能，0.50＜AUC≤0.70 表示預(yù)測(cè)效能較低，0.70＜AUC≤0.90 表示預(yù)測(cè)效能中等，AUC值＞0.90 表示預(yù)測(cè)效能高。雙側(cè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料 本次共發(fā)放78 份調(diào)查問(wèn)卷，收回問(wèn)卷78 份，剔除2 份作答時(shí)間過(guò)短或答案前后矛盾的無(wú)效問(wèn)卷后，有效問(wèn)卷有76 份，有效回收率97.44%。最終納入的76 例患者中男34 例，女42 例；年齡62～84 歲，平均（73.33±3.58）歲；病程10～27 個(gè)月，平均（18.64±2.53）個(gè)月；經(jīng)MMSE 評(píng)分評(píng)估，輕度認(rèn)知功能障礙29 例，占比38.16%（29/76）；中重度認(rèn)知功能障礙47 例（中度32 例，重度15 例），占比61.84%（47/76）。

2.2 兩組基線資料及血清Hcy 水平比較 中重度認(rèn)知功能障礙組患者血清Hcy 水平高于輕度認(rèn)知功能障礙組（P＜0.05）；組間其他基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組基線資料及血清Hcy水平比較

表1 （續(xù)）

2.3 血清Hcy 水平與AD 患者認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性 經(jīng)點(diǎn)二列相關(guān)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，血清Hcy水平與AD 患者認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重程度呈正相關(guān)（r=0.589，P＜0.001）。

2.4 血清Hcy 水平對(duì)AD 患者認(rèn)知功能障礙影響的logistic 回歸分析 將AD 患者認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重程度作為應(yīng)變量（中重度=1，輕度=0），將血清Hcy水平作為自變量（連續(xù)變量）。經(jīng)logistic 回歸分析結(jié)果顯示，高血清Hcy 水平是AD 患者中重度認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)因素（OR＞1，P＜0.05），見表2。

表2 血清Hcy水平對(duì)AD患者認(rèn)知功能障礙的影響logistic回歸分析

2.5 血清Hcy 對(duì)AD 患者中重度認(rèn)知功能障礙的評(píng)估價(jià)值 繪制ROC 曲線，結(jié)果顯示，血清Hcy 水平預(yù)測(cè)AD 患者中重度認(rèn)知功能障礙的AUC 值為0.853時(shí)，有中等評(píng)估效能，最佳截?cái)嘀禐?6.385 μmol/L，敏感度為0.745，特異度為0.690，約登指數(shù)為0.435，見圖1。

圖1 血清Hcy對(duì)AD患者中重度認(rèn)知功能障礙的評(píng)估價(jià)值

3 討論

AD 是老年常見的一種慢性病，據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，由于社會(huì)人口老齡化趨勢(shì)加劇，AD 發(fā)病率日益升高，且有相關(guān)研究指出，年齡每增加6.1 歲，AD 患病風(fēng)險(xiǎn)約升高1 倍，已成為中國(guó)老齡化社會(huì)急需解決的公共健康問(wèn)題[7-8]。AD 起病較隱匿，多種病理改變?cè)斐善べ|(zhì)及皮質(zhì)下神經(jīng)元損傷，導(dǎo)致認(rèn)知功能損傷，并進(jìn)展為認(rèn)知功能障礙，臨床根據(jù)認(rèn)知功能受損的嚴(yán)重程度，可分為輕度、中度和重度三類，認(rèn)知功能損害越嚴(yán)重患者日常生活自理能力越差[9-10]。然而，由于AD 病因及分子機(jī)制復(fù)雜，目前臨床尚無(wú)認(rèn)知功能障礙的統(tǒng)一治療方案，缺乏特效治療藥物[11]。本研究結(jié)果顯示，76 例AD 患者中輕度認(rèn)知功能障礙29 例，中重度認(rèn)知功能障礙47 例。因此，及早預(yù)測(cè)AD 患者認(rèn)知功能障礙程度，并給予針對(duì)性的干預(yù)顯得尤為重要。血清指標(biāo)檢查具有無(wú)創(chuàng)、操作簡(jiǎn)單、費(fèi)用低廉等優(yōu)勢(shì)，已逐漸被應(yīng)用于AD 患者認(rèn)知功能障礙評(píng)估中。

本研究顯示，中重度認(rèn)知功能障礙組患者血清Hcy 水平高于輕度認(rèn)知功能障礙組，說(shuō)明血清Hcy水平與AD 患者認(rèn)知功能障礙有一定關(guān)系。分析原因在于，血清Hcy 是一種含硫氨基酸，由半胱氨酸和蛋氨酸代謝過(guò)程中產(chǎn)生，在人體能量代謝過(guò)程中發(fā)揮重要作用[12]。同時(shí)血清Hcy 可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，還可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，加重神經(jīng)損害[13]。相關(guān)研究表明，AD 患者認(rèn)知功能障礙與血管功能失調(diào)密切相關(guān)，腦血管病變不僅影響AD 的發(fā)生和發(fā)展，還可加重患者認(rèn)知功能障礙程度[14-15]。因此，血清Hcy 水平與AD 患者認(rèn)知功能障礙有一定關(guān)系。

為進(jìn)一步驗(yàn)證，本研究經(jīng)點(diǎn)二列相關(guān)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，血清Hcy 水平與AD 患者認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，且經(jīng)logistic 回歸分析結(jié)果顯示，高血清Hcy 水平是AD 患者中重度認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)因素，說(shuō)明高血清Hcy 水平提示AD 患者認(rèn)知功能障礙越嚴(yán)重。分析原因在于：（1）高血清Hcy水平能夠引起鈣離子超載，氧自由基生成，間接或直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)和低密度脂蛋白合成，引起動(dòng)脈粥樣硬化[16]。（2）高血清Hcy 水平可減少血管內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)氧化氫的分泌，降低一氧化氮活性，使得一氧化氮更易被氧化失活，增強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低內(nèi)皮細(xì)胞抗氧化能力[17]。（3）高血清Hcy 水平能夠激活N-甲基-D-天門冬氨酸受體，產(chǎn)生神經(jīng)細(xì)胞毒性，造成海馬區(qū)神經(jīng)元細(xì)胞的DNA 修復(fù)，誘導(dǎo)神經(jīng)元的損傷，從而加重認(rèn)知功能損傷[18]。（4）高血清Hcy 水平還能加速淀粉樣多肽和異常磷酸化Tau 蛋白的沉積，引起神經(jīng)元不可逆性損傷，甚至細(xì)胞死亡，損害神經(jīng)元正常功能和突觸傳遞，促進(jìn)認(rèn)知功能的減退[19]。有研究表明，Hcy 濃度每增加5 μmol/L，AD 發(fā)病率增加約15%，而高血清Hcy 水平能夠損傷患者大腦組織，引起精神異常和認(rèn)知功能障礙[20]。本研究繪制ROC 曲線，結(jié)果顯示，血清Hcy水平預(yù)測(cè)AD 患者中重度認(rèn)知功能障礙的AUC值為0.853 時(shí)，有中等預(yù)測(cè)效能，最佳截?cái)嘀禐?6.385 μmol/L，敏感度為0.745，特異度為0.690，約登指數(shù)為0.435。對(duì)此建議，臨床應(yīng)及早檢測(cè)AD患者血清Hcy 水平，當(dāng)血清Hcy 水平≥16.385 μmol/L時(shí)提示AD 患者認(rèn)知功能障礙中重度程度發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)偏高，應(yīng)及時(shí)給予針對(duì)性的干預(yù)措施。

綜上所述，血清Hcy 水平與AD 患者認(rèn)知功能障礙有一定關(guān)系，且高血清Hcy 水平提示AD 患者認(rèn)知功能障礙越嚴(yán)重。