不同初始劑量左甲狀腺素鈉片治療先天性甲狀腺功能減退癥患兒的效果、安全性及對(duì)垂體-甲狀腺軸及IGF-1/IGFBP-3水平的影響*

鄭美云

先天性甲狀腺功能減退癥（congenital hypothyroidism，CH）多是由甲狀腺功能減退、異位及甲狀腺素合成中碘或酶缺乏導(dǎo)致甲狀腺分泌功能下降，影響甲狀腺激素正常分泌，當(dāng)激素分泌不足時(shí)，將會(huì)導(dǎo)致患兒精神及生長發(fā)育遲緩、生理功能低下、代謝紊亂[1]。在臨床上，早期CH 缺乏特異性表現(xiàn)，不易確診，只能通過實(shí)驗(yàn)室檢查診斷，因此對(duì)于CH 患兒需要盡早開始治療，以免貽誤治療時(shí)機(jī)[2]。左甲狀腺素鈉片是CH 治療中首選藥物，可快速補(bǔ)充血液甲狀腺激素水平，進(jìn)而有利于調(diào)節(jié)體內(nèi)糖脂代謝等過程，加速細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的氧化，增強(qiáng)體內(nèi)酶活性，促進(jìn)機(jī)體內(nèi)蛋白質(zhì)合成，有利于生長發(fā)育，臨床效果明顯[3]。但有研究指出，左甲狀腺素鈉片使用初始劑量對(duì)患兒預(yù)后具有重要影響，其劑量目前還沒有統(tǒng)一的初始劑量標(biāo)準(zhǔn)，不同專家對(duì)于左甲狀腺素鈉片初始劑量使用推薦存在一定分歧[4]。本研究分析不同初始劑量左甲狀腺素鈉片治療CH 患兒，分析其臨床療效、安全性及對(duì)垂體-甲狀腺軸及胰島素樣生長因子-1（IGF-1）/胰島素生長因子結(jié)合蛋白-3（IGFBP-3）水平的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年10 月-2021 年10 月?lián)嶂菔械诙嗣襻t(yī)院收治的78 例CH 患兒為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合文獻(xiàn)[5]《兒科學(xué)》中CH 診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并先天性心、腦、腎、肝等嚴(yán)重疾病；（2）合并先天畸形、內(nèi)分泌疾病、遺傳代謝；（3）對(duì)藥物治療有禁忌。將所有患兒按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各39 例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)?；純杭覍俸炇鹬橥鈺?。

1.2 方法 對(duì)兩組患兒均給予左甲狀腺素鈉片（生產(chǎn)廠家：德國默克Merck KGaA，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字J20160065，規(guī)格：50 μg×100 片）治療，觀察組初始劑量為8 μg/（kg·d），對(duì)照組初始劑量為6 μg/（kg·d），1 次/d，早餐前30 min 空腹服用，每隔3 周增加6.25～12.5 μg，服藥期間，密切監(jiān)測患兒的心理狀態(tài)、血壓、心率、體溫等生命體征，如出現(xiàn)心率、心臟、體溫上升，患兒煩躁不安等現(xiàn)象，治療期間應(yīng)立即降低劑量，并保持原劑量的1/3左右，維持劑量以臨床上無甲狀腺素過量的表現(xiàn)，且血清游離甲狀腺素（free thyroxin T4，F(xiàn)T4）在正常范圍之上限為劑量標(biāo)準(zhǔn)，每2～3 個(gè)月來院復(fù)查。兩組均治療1 年。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（1）臨床效果：治療1 年后，觀察兩組患兒臨床效果，其中有效為患兒臨床癥狀消失，甲狀腺功能恢復(fù)正常；顯效為患兒癥狀無明顯改善，甲狀腺功能接近正常值；無效為患兒癥狀無明顯改變，甲狀腺功能無變化[6]。總有效率=（有效+顯效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）垂體-甲狀腺軸功能指標(biāo)：于治療前、治療1 年后，空腹采集靜脈血2 mL，采用化學(xué)免疫發(fā)光法測量患兒促甲狀腺激素（TSH，正常值范圍：0.5～5.5 mU/L）、FT4（正常值范圍：54～174 pmol/L）、四碘甲腺原氨酸（T4，正常值范圍：10～31 nmol/L）。（3）胰島素樣生長因子-1（IGF-1）/胰島素生長因子結(jié)合蛋白-3（IGFBP-3）測定：于治療前、治療1 年后，采用酶聯(lián)免疫吸附測試法分別測定IGF-1 和IGFBP-3含量。（4）身高、體重、智力發(fā)育情況：于治療前、治療1 年后，采用丹佛兒智力篩查，根據(jù)發(fā)育商（DQ）評(píng)定結(jié)果，正常智力＞85 分，可疑：70～ 85 分，異常智力＜70 分[7]，并測量兩組患兒身高、體重。（5）不良反應(yīng)發(fā)生情況：觀察治療期間兩組失眠、消化道反應(yīng)、心率上升等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理結(jié)果數(shù)據(jù)。采用（）表示計(jì)量資料，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。用率（%）表示計(jì)數(shù)資料，理論頻數(shù)（T）≥5，采用χ2檢驗(yàn)，理論頻數(shù)1≤T＜5，采用連續(xù)矯正χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組男22 例，女17 例，年齡4～5歲，平均（4.47±0.25）歲，病程15～ 30 個(gè)月，平均（22.06±5.65）個(gè)月；對(duì)照組男23 例，女16 例，年齡4～5 歲，平均（4.45±0.29）歲，病程14～30 個(gè)月，平均（22.89±5.86）個(gè)月。兩組患兒一般資料組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床效果比較 治療1 年后，觀察組和對(duì)照組總有效率分別為94.87%和84.62%，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組臨床效果比較[例（%）]

2.3 兩組垂體-甲狀腺軸功能指標(biāo)測定結(jié)果比較治療前，兩組患兒TSH、FT4和T4差異比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療1 年后，兩組患兒TSH 均顯著降低（P＜0.05），且觀察組顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），兩組患兒FT4和T4均顯著升高（P＜0.05），且觀察組均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組垂體-甲狀腺軸功能指標(biāo)結(jié)果比較（）

表2 兩組垂體-甲狀腺軸功能指標(biāo)結(jié)果比較（）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

2.4 兩組IGF-1/IGFBP-3 測定結(jié)果比較 治療前，兩組患兒IGF-1、IGFBP-3、IGF-1/IGFBP-3 比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療1 年后，兩組患兒IGF-1、IGFBP-3、IGF-1/IGFBP-3 均 顯著升高（P＜0.05），且觀察組均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組IGF-1/IGFBP-3測定結(jié)果比較（）

表3 兩組IGF-1/IGFBP-3測定結(jié)果比較（）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

2.5 兩組身高、體重、智力發(fā)育情況比較 治療前，兩組患兒身高、體重、智力發(fā)育情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療1 年后，兩組患兒身高、體重、智力發(fā)育情況均顯著升高（P＜0.05），且觀察組身高、體重、智力發(fā)育情況均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組身高、體重、智力發(fā)育情況比較（）

表4 兩組身高、體重、智力發(fā)育情況比較（）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組中出現(xiàn)體溫上升2 例，心率上升2 例，不良反應(yīng)發(fā)生率10.26%，對(duì)照組中出現(xiàn)失眠1 例，心率上升1 例，消化道反應(yīng)1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率7.69%，兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.157，P＞0.05）。

3 討論

CH 是由甲狀腺激素分泌不足或先天性甲狀腺受體缺陷引起的內(nèi)分泌疾病，一般在出生時(shí)沒有明顯的臨床表現(xiàn)，但是若不及時(shí)進(jìn)行治療，甲狀腺功能持續(xù)下降，嚴(yán)重影響兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，導(dǎo)致兒童的智力發(fā)育遲緩，因此，早期診斷和及時(shí)治療十分重要[8]。

左甲狀腺素鈉片是一種和人體的生理激素相近的人工合成的內(nèi)分泌因子，在CH 治療中，左甲狀腺素鈉片能迅速補(bǔ)充T4，并通過體內(nèi)清除碘酶將其轉(zhuǎn)化為T3，從而在短時(shí)間內(nèi)降低TSH 水平，使其保持在正常范圍之內(nèi)，最終達(dá)到調(diào)節(jié)甲狀腺和垂體軸的異常反饋，從而改善甲狀腺功能，促進(jìn)生理和智力的發(fā)展[9]。研究發(fā)現(xiàn)，最初用大劑量左甲狀腺素鈉片治療的兒童智商相對(duì)較高，但也存在行為異常等問題，而小劑量左甲狀腺素鈉片治療兒童智商普遍較低和具有輕微的神經(jīng)或運(yùn)動(dòng)障礙[10]。目前對(duì)左甲狀腺素鈉片初始劑量報(bào)道不一，國外有報(bào)道稱，左甲狀腺素鈉片10～15 μg/（kg·d）治療可使T4盡快達(dá)到正常水平，使患兒甲狀腺損傷降至最低，但可能導(dǎo)致醫(yī)源性甲亢[11]。國內(nèi)報(bào)道推薦初始劑量為4～6 μg/（kg·d）[12]、8～12 μg/（kg·d）[13]，同樣也能達(dá)到治療效果，但是并沒有對(duì)不同劑量進(jìn)行比較和探討。本研究選擇CH 患兒為研究對(duì)象，分別采用6 μg/（kg·d）和8 μg/（kg·d）初 始劑量左甲狀腺素鈉片進(jìn)行治療，研究結(jié)果顯示，治療后其對(duì)應(yīng)治療的總有效率分別為94.87%和84.62%，兩組患兒TSH、FT4、T4水平均明顯改善，但8 μg/（kg·d）初始劑量治療患兒的甲狀腺功能指標(biāo)改善更為明顯，說明8 μg/（kg·d）初始劑量左甲狀腺素鈉片治療效果更佳，與陳奇[14]報(bào)道結(jié)論一致。分析原因可能為8 μg/（kg·d）初始劑量可以顯著縮短治療開始至理想血藥濃度所需時(shí)間，可以更加快速地促進(jìn)CH 患兒體內(nèi)TSH 和T4快速改善到正常水平，明顯減輕甲狀腺功能減退所造成的損害。

IGF-1 作為一種生長激素介質(zhì)，在促進(jìn)兒童生長和維持成人正常代謝中發(fā)揮著重要作用；IGFBP-3 由游離的IGF-1 和胰島素樣生產(chǎn)因子結(jié)合蛋白結(jié)合而來，其正常分泌能調(diào)節(jié)多種細(xì)胞的生長和凋亡[15]。近年來，有研究表明，CH 患兒體內(nèi)IGF-1 和IGFBP-3 水平顯著低于正常兒童，導(dǎo)致患兒生長發(fā)育受阻[16]。CH 是兒童智力、體格發(fā)育遲滯最常見和可預(yù)防的原因[17]。研究表明，宮內(nèi)甲狀腺素缺乏可能影響胎兒記憶和運(yùn)動(dòng)功能等，產(chǎn)后，甲狀腺素還可能導(dǎo)致語言、口腔、注意、記憶和認(rèn)知功能障礙[18]。甲狀腺激素缺乏可影響軟骨骨化中心的發(fā)育，限制骨和牙齒的生長，從而影響兒童的體格發(fā)育[19]。本研究結(jié)果顯示，患兒IGF-1、IGFBP-3、身高、體重、智力發(fā)育情況均較治療前顯著升高，且觀察組以上指標(biāo)改善更顯著，提示 8 μg/（kg·d）初始劑量左甲狀腺素鈉片治療能顯著改善患兒生長發(fā)育，使患兒智能和體格均得到良好發(fā)育。分析可知：維持正常的TSH 水平對(duì)患兒生長、體格及智力發(fā)育有著重要意義，而8 μg/（kg·d）初始劑量左甲狀腺素鈉片治療能夠快速改善TSH 水平，進(jìn)而改善體內(nèi)糖脂代謝紊亂等情況，更有利于患兒的生長發(fā)育[20]。此外，本研究結(jié)果顯示，兩組間不良反應(yīng)發(fā)生情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這表明8 μg/（kg·d）初始劑量左甲狀腺素鈉片治療不會(huì)增加明顯不良反應(yīng)，安全性較佳，可作為優(yōu)先推薦劑量治療。然而，本文也存在一定不足，如樣本量有限、觀測時(shí)間不足等，后續(xù)還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本及觀察時(shí)間，做進(jìn)一步研究。

綜上所述，相較于6 μg/（kg·d）初始劑量，8 μg/（kg·d）初始劑量左甲狀腺素鈉片治療CH效果確切，可明顯改善甲狀腺功能，調(diào)節(jié)IGF-1/GFBP-3 水平，促進(jìn)身高、體重、智力發(fā)育，且安全性良好，值得推薦。