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    腸道菌群穩(wěn)態(tài)失衡與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病的相關(guān)性研究進展

    2023-03-16 21:30:35李金益宋敏田杰祥王凱范凱
    關(guān)鍵詞:腸道菌群類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎免疫調(diào)節(jié)

    李金益 宋敏 田杰祥 王凱 范凱

    【摘 要】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎具有較高的致殘率,嚴重影響患者生活質(zhì)量,是我國最為常見的風(fēng)濕病。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病與感染、遺傳、免疫等諸多因素密切相關(guān)。近年來,隨著對腸道菌群研究的不斷深入,發(fā)現(xiàn)腸道菌群參與機體的免疫應(yīng)答,調(diào)控著機體免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定,對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病有著重要影響。綜述腸道菌群通過免疫調(diào)節(jié)對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作用機制,以期為病理機制的完善、臨床診治思路的拓展提供理論依據(jù)。

    【關(guān)鍵詞】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;腸道菌群;免疫調(diào)節(jié);作用機制;研究進展;綜述

    類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是以關(guān)節(jié)滑膜炎、滑膜襯里增生、血管翳形成,并逐步發(fā)展對關(guān)節(jié)軟骨的侵蝕以及骨破壞為主的自身免疫性疾病,導(dǎo)致關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞和功能障礙[1]。RA以關(guān)節(jié)畸形、腫脹、疼痛、晨僵等癥狀為主,降低患者運動功能,具有較高的致殘率;如不進行治療,病情進一步發(fā)展容易累及心臟、腎臟、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等,嚴重影響患者的日常生活與工作[2]。由于RA治療周期長,病情呈漸進性發(fā)展,容易引發(fā)干燥綜合征、心包炎、貧血、壞死性脈管炎等并發(fā)癥,導(dǎo)致患者病死率上升[3]。RA的發(fā)病機制復(fù)雜,目前尚未完全明確,有研究顯示,RA的發(fā)生與感染、遺傳、免疫、內(nèi)分泌,以及環(huán)境等諸多因素密切相關(guān)[4]。近年來,對腸道菌群的研究逐步深入,發(fā)現(xiàn)腸道菌群穩(wěn)態(tài)失衡可能導(dǎo)致自身免疫功能的下降,容易誘發(fā)自身免疫性疾?。?]。腸道菌群作為人體最重要的內(nèi)環(huán)境,對機體的免疫功能有很重要的作用。腸道菌群穩(wěn)態(tài)失衡可能會影響RA的發(fā)生與發(fā)展,因此,調(diào)節(jié)腸道菌群對RA的治療具有重大的研究價值和深遠的臨床意義。本文就腸道菌群在RA發(fā)病機制方面取得的進展與突破展開綜述,為改善腸道菌群穩(wěn)態(tài)治療RA提供新思路。

    1 腸道菌群與RA聯(lián)系的研究現(xiàn)狀

    腸道菌群是人體內(nèi)最主要、最復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng),由腸道內(nèi)生存的各種菌群、菌落及生存環(huán)境共同構(gòu)成。腸道中菌群數(shù)量大、種類多,生存著大量的細菌以及各類噬菌體、病毒,其總數(shù)是人體細胞總數(shù)的數(shù)倍[6]。腸道菌群對人體有菌群屏障、抑癌防癌等保護作用,能促進營養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收,從而影響人體的生理與代謝功能。研究證實,人類腸道菌群具有強大的代謝活性,參與機體營養(yǎng)消化、吸收的整個過程,并且通過內(nèi)在菌種及生存環(huán)境的活性物質(zhì)構(gòu)筑起腸道黏膜的保護屏障,以提高機體免疫系統(tǒng)對人體的保護能力。但腸道菌群并不是恒定不變的,而是隨著體內(nèi)環(huán)境的變化而改變,并處于相對平衡的狀態(tài)。由于體質(zhì)差異,不同個體之間的腸道菌群有著明顯的區(qū)別,腸道菌群受個體所處內(nèi)外環(huán)境的改變、飲食偏好、生活方式不同呈現(xiàn)出各種類型。腸道菌群在調(diào)節(jié)腸道以及腸道免疫系統(tǒng)功能發(fā)育方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用,目前已發(fā)現(xiàn)糖尿病、肥胖癥、炎癥性腸炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、RA等內(nèi)分泌及自身免疫性疾病,與腸道菌群穩(wěn)態(tài)失衡有一定的相關(guān)性[7]。有研究表明,RA模型動物在普通生存環(huán)境下的癥狀表現(xiàn)明顯低于無菌環(huán)境,可見腸道菌群能夠抑制RA的發(fā)病,對宿主有保護作用[8]。腸道菌群的穩(wěn)態(tài)效應(yīng)對維持機體代謝的平衡至關(guān)重要。

    2 腸道菌群與RA的相關(guān)性

    近年來,眾多研究者從腸道菌群的角度探討RA的發(fā)病機制,為闡明RA的病理機制提供了新的角度和方向。在動物實驗研究方面:譚迪[9]發(fā)現(xiàn),從RA患者糞便中分離出的乳桿菌能誘導(dǎo)大鼠關(guān)節(jié)炎的產(chǎn)生,提示乳桿菌與RA發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。陳斌等[10]發(fā)現(xiàn),膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎(CIA)模型大鼠腸道菌群出現(xiàn)明顯的紊亂。王海瑜等[11]發(fā)現(xiàn),不同證型的CIA模型大鼠腸道菌群種類和數(shù)量均存在著不同程度差異。孫慧慧[12]發(fā)現(xiàn),通過調(diào)節(jié)CIA小鼠的腸道菌群結(jié)構(gòu)能有效緩解關(guān)節(jié)炎癥狀。閆夢真等[13]發(fā)現(xiàn),腸道菌群中乳酸桿菌與幽門螺桿菌含量豐富,能夠有效降低RA模型小鼠白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平,緩解關(guān)節(jié)炎癥狀。陰旭芳等[14]研究發(fā)現(xiàn),RA患者乳酸桿菌和雙歧桿菌相對豐富度明顯高于健康人群,可誘導(dǎo)TNF-α,促進關(guān)節(jié)炎的產(chǎn)生。GUO等[15]發(fā)現(xiàn),腸道菌群穩(wěn)態(tài)失衡-感染-炎癥-免疫網(wǎng)絡(luò)是活動期RA的關(guān)鍵病原體,揭示了腸道菌群感染免疫網(wǎng)絡(luò)對免疫球蛋白(IgA)的產(chǎn)生、特異性T細胞(Th1、Th2、Th17)、IL-17、Toll樣受體、TNF和JAK-STAT免疫途徑的激活,以及破骨細胞分化在RA病原體免疫炎癥反應(yīng)中起重要作用。PANG等[16]通過實驗研究表明,改善腸道菌群對RA大鼠具有治療作用。在臨床研究方面:陳夢妮[17]研究發(fā)現(xiàn),RA患者腸道菌群的生物多樣性明顯低于健康人群,存在著腸道菌群的生態(tài)失衡。康海英等[18]發(fā)現(xiàn),RA患者腸道菌群中部分菌群存在差異,菌群的豐富度明顯低于健康人。楊軍鋒等[19]發(fā)現(xiàn),RA不同中醫(yī)證型患者的腸道菌群分布存在差異,普遍存在腸道菌群失調(diào)癥狀,改善患者的腸道菌群失調(diào)對RA有治療作用。曹曄文[20]研究表明,不同證型的RA患者腸道菌群構(gòu)成不同,與健康群體的菌群構(gòu)成有著明顯差異。ROONEY等[21]發(fā)現(xiàn),RA高危人群的腸道菌群與健康對照人群明顯不同,炎癥和自身免疫始于黏膜部位,包括腸道,隨后累及關(guān)節(jié)。腸道菌群穩(wěn)態(tài)失衡可能是RA發(fā)病和加重的直接原因。

    2.1 腸道菌群對細胞因子的影響 細胞因子是由免疫系統(tǒng)細胞分泌的蛋白,具有調(diào)節(jié)免疫、造血、細胞生長和分化,以及通過與受體結(jié)合修復(fù)受損組織等功能。腸道菌群對相關(guān)炎性細胞因子有著調(diào)節(jié)作用,腸道菌群的穩(wěn)態(tài)失衡可能導(dǎo)致關(guān)節(jié)組織炎性細胞因子水平升高,誘發(fā)疾病。閆夢真等[13]發(fā)現(xiàn),乳酸桿菌、幽門螺桿菌、梭菌等腸道菌群與IL-6、IL-17、TNF-α等炎性因子水平呈負相關(guān)。調(diào)節(jié)腸道內(nèi)有益的菌群數(shù)量和結(jié)構(gòu)能夠調(diào)節(jié)炎性細胞因子的表達水平,有效緩解RA臨床癥狀。BESSIS等[22]發(fā)現(xiàn),口服益生菌或干酪乳桿菌制劑后,RA患者的血清促炎細胞因子TNF-α和IL-6水平顯著降低,臨床癥狀有效緩解。對血液中細胞因子、趨化因子等物質(zhì)的監(jiān)測是診斷RA發(fā)病過程中免疫系統(tǒng)是否激活的有效途徑之一。在抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(抗CCP抗體)陽性的RA患者中,IL-1、IL-6和趨化因子(IP-10)表達水平明顯高于健康人群,隨著RA病情的進一步發(fā)展,以上因子的陽性程度愈發(fā)明顯[23]。多種細胞因子和趨化因子的表達在RA病變過程中處于激活狀態(tài)并存在較大差異,主要是受自身抗體的影響。GOHIL等[24]研究發(fā)現(xiàn),完全弗氏佐劑性關(guān)節(jié)炎(CFA)模型大鼠給予雙歧桿菌治療能降低紅細胞沉降率、C反應(yīng)蛋白(CRP)、類風(fēng)濕因子(RF)水平。乳桿菌在體外和體內(nèi)均能抑制促炎細胞因子的產(chǎn)生,研究發(fā)現(xiàn),乳桿菌對于RA模型大鼠血清和關(guān)節(jié)液中的抗炎因子水平具有雙向調(diào)節(jié)作用,可提高IL-10水平,降低γ干擾素、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17水平,顯著減輕模型大鼠關(guān)節(jié)腫脹程度和保護關(guān)節(jié)的作用[25-26]。可見,腸道菌群穩(wěn)態(tài)失衡誘導(dǎo)相關(guān)細胞因子表達異常,細胞分化受到影響,導(dǎo)致機體免疫功能下降,從而誘發(fā)自身免疫性疾病。

    2.2 腸道菌群對細胞免疫機制的影響 腸道菌群與RA的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān),腸道菌群數(shù)量或種類的變化會影響機體的動態(tài)平衡,從而影響機體對RA的免疫應(yīng)答機制。RA的發(fā)病過程受到免疫系統(tǒng)的影響,腸道菌群的穩(wěn)態(tài)有利于促進免疫系統(tǒng)對RA的免疫應(yīng)答,對RA的發(fā)生起到抑制作用,通過對腸道菌群的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)有利于RA癥狀的緩解。腸道菌群狀態(tài)的穩(wěn)定與否直接或間接影響細胞的免疫機制。相關(guān)研究顯示,在RA患者出現(xiàn)癥狀之前,體內(nèi)的腸道菌群就已經(jīng)發(fā)生了紊亂或失調(diào),腸系黏膜屏障進一步發(fā)生損害,造成腸道出現(xiàn)異常狀態(tài)下的通透性增加,使得腸道中的菌種群落脫離原生環(huán)境,侵襲其他部位從而影響局部腸系黏膜的免疫反應(yīng),甚至導(dǎo)致全身免疫系統(tǒng)的失衡。輔助型T細胞17(Th17)通過產(chǎn)生促炎因子(如IL-17、IL-22)、募集中性粒細胞抵御細菌和真菌的感染[27]。劉曉飛[28]發(fā)現(xiàn),腸道菌群可能通過調(diào)節(jié)Th17/Tregs影響CIA小鼠的易感性和抵抗性,腸道中的唾液乳桿菌能明顯緩解CIA小鼠的關(guān)節(jié)炎癥狀。調(diào)節(jié)性T細胞(Tregs)的遷移可能受到趨化因子MIG的影響,該因子與相關(guān)受體結(jié)合后分化為效應(yīng)細胞,并通過調(diào)節(jié)其他免疫細胞的增殖、分化,產(chǎn)生IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子-β抑制自身炎癥反應(yīng)[29]。腸道菌群與體液免疫反應(yīng)之間存在著重要的聯(lián)系,分泌型IgA抑制共生菌與腸道上皮和固有層的細菌入侵保護腸道避免遭受感染。分泌型IgA具有屏障功能,并能通過抗體介導(dǎo)的免疫形成腸道微生物群。B細胞通過輔助性T細胞分化為漿細胞,產(chǎn)生與抗原結(jié)合并激活免疫系統(tǒng)的抗體[27]。自然殺傷細胞(NK細胞)可通過直接裂解或靶向間接影響自身免疫細胞,RA后期NK細胞的減少也可能影響Th17細胞和B細胞等其他自身免疫性細胞的存在[30]。其他類型的細胞直接或間接參與自身免疫的應(yīng)激反應(yīng),如肥大細胞也在宿主-微生物交互中發(fā)揮重要作用。人體腸道菌群與自身免疫系統(tǒng)相輔相成,共同影響著機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定,腸道菌群通過微生物代謝產(chǎn)物的累積調(diào)控著疾病和健康。

    3 通過調(diào)節(jié)腸道菌群治療RA的臨床應(yīng)用

    免疫功能紊亂與RA發(fā)病相關(guān),但具體發(fā)病機制尚未完全明確。腸道菌群穩(wěn)態(tài)失衡刺激黏膜免疫紊亂,破壞自身免疫耐受導(dǎo)致體內(nèi)Th17/Tregs等細胞出現(xiàn)免疫反應(yīng)從而釋放炎癥細胞因子,促進RA的發(fā)生。王志文[31]證實,早期RA患者通常合并腸道菌群失調(diào),其結(jié)構(gòu)和數(shù)量的改變可能誘導(dǎo)RA的發(fā)生,通過調(diào)節(jié)腸道菌群的穩(wěn)態(tài)失衡,能夠有效緩解RA的臨床癥狀。

    3.1 益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群治療RA 研究表明,腸道菌群生物多樣性降低,乳桿菌數(shù)量、結(jié)構(gòu)改變都能影響RA的發(fā)?。?2]。嚴明[33]證實,口服益生菌有助于改善腸道菌群的失調(diào),進而緩解RA的癥狀。在人體腸道內(nèi)有著龐大的、不同種類的微生物群,影響著宿主健康。在眾多的益生菌中,乳酸菌和雙歧桿菌在不同的病理生理條件下被廣泛研究,一些研究表明乳酸桿菌等相關(guān)菌在RA的臨床應(yīng)用中發(fā)揮著抗炎作用。VADELL等[34]發(fā)現(xiàn),RA患者的腸道菌群活性低,服用含有干酪乳桿菌、嗜酸乳桿菌或雙歧桿菌的藥物或者飲食可增加細胞因子IL-10的分泌,增強Tregs相關(guān)免疫應(yīng)答,同時抑制Th1和Th17免疫應(yīng)答,能夠有效改善RA的臨床癥狀和延緩病情漸進性發(fā)展。趙燕[35]發(fā)現(xiàn),益生菌制劑能顯著抑制RA對關(guān)節(jié)滑膜的進一步損傷,抑制對關(guān)節(jié)軟骨的侵蝕。由于益生菌種類多且在胃腸道不同部位發(fā)揮作用,CANNARELLA等[36]發(fā)現(xiàn),混合益生菌可以使益生菌菌株的多樣性更大,在腸道內(nèi)的表現(xiàn)范圍更大。益生菌混合物能夠降低白細胞計數(shù),降低TNF-α、IL-6、亞硝化應(yīng)激水平,并增加抗氧化防御。腸道內(nèi)的細菌及其產(chǎn)物,如脂多糖會促進肥大細胞分泌多種細胞因子,TNF-α、IL-2等炎性介質(zhì)通過體循環(huán)被運送至感染部位,發(fā)揮抗感染及免疫保護的作用[37]。臨床上對于RA的治療以緩解關(guān)節(jié)疼痛、晨僵癥狀為主,通過非甾體抗炎藥和激素控制病情。隨著對本病認識的不斷深入,免疫抑制劑和生物制劑成為常用的抗風(fēng)濕藥,調(diào)節(jié)腸道菌群治療RA是近年來的研究熱點。

    3.2 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道菌群治療RA 近年來,中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道菌群的研究成果頗豐。中醫(yī)藥在維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)平衡、降低炎性因子水平、調(diào)節(jié)Th17/Treg平衡等方面有著突出的作用[38]。中藥的大量生物活性成分能夠有效調(diào)節(jié)腸道菌群的活躍度和豐富度,調(diào)整腸道菌群失衡狀態(tài)。武子英等[39]研究顯示,清熱活血方能改善腸道菌群穩(wěn)態(tài)失衡,調(diào)節(jié)機體Th17/Treg免疫,減少炎性浸潤,減輕血管翳的生成,從而緩解RA滑膜癥狀。李寧[40]證實,菊糖可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群降低CIA模型小鼠IL-17水平,緩解關(guān)節(jié)腫脹并減少關(guān)節(jié)炎性細胞浸潤和軟骨侵蝕。劉君等[41]研究表明,訶子水提物能降低CIA模型大鼠血清CD4、CD25的表達,減少有害菌群數(shù)量,減輕腸道黏膜損害程度,調(diào)節(jié)腸道菌群穩(wěn)態(tài)失衡,緩解RA癥狀??傊?,中醫(yī)藥可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群治療RA,在臨床上可以拓寬對RA的診治思路和用藥途徑。

    4 小 結(jié)

    RA的病理機制復(fù)雜,包括成纖維樣滑膜細胞增生、間質(zhì)大量炎性細胞浸潤、微血管的新生、血管翳的形成,以及軟骨的侵蝕和骨組織的破壞等,但具體的發(fā)病機制仍在研究中。近年來,研究者從腸道菌群失調(diào)的角度探究RA發(fā)病機制,證實腸道菌群與RA的發(fā)病有著密切的聯(lián)系,腸道菌群的變化對機體內(nèi)部免疫環(huán)境以及全身免疫反應(yīng)有著重要影響。目前,有關(guān)腸道菌群對RA免疫調(diào)節(jié)機制的研究還不夠深入。隨著研究的逐步深入,通過基因組學(xué)、代謝組學(xué)等多角度的研究會進一步揭示腸道菌群和RA發(fā)病機制的聯(lián)系,為RA的基礎(chǔ)研究與臨床治療提供新方向。

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    收稿日期:2022-11-18;修回日期:2022-12-25

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