白細(xì)胞介素-17在風(fēng)濕病中的作用及中醫(yī)藥干預(yù)研究進(jìn)展

楊威　榮曉鳳

【摘 要】 白細(xì)胞介素-17（IL-17）是近年來發(fā)現(xiàn)的一種重要的細(xì)胞因子，在風(fēng)濕病、癌癥及炎性疾病的發(fā)生、發(fā)展中具有重要的作用。關(guān)于IL-17和輔助性T細(xì)胞（Th17）的作用機(jī)制是免疫學(xué)關(guān)注的重點(diǎn)，尤其是在2015年首個(gè)靶向IL-17抑制劑司庫奇尤單抗獲批用于銀屑病治療之后，關(guān)于IL-17的深入研究、靶向IL-17抑制劑的臨床應(yīng)用及臨床潛在適應(yīng)癥更是研究的熱點(diǎn)。綜述IL-17與風(fēng)濕病的關(guān)系及中醫(yī)藥干預(yù)研究進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥可通過抑制炎癥因子、維持免疫細(xì)胞平衡、調(diào)節(jié)IL-17細(xì)胞和IL-23/IL-17軸平衡，從而干預(yù)IL-17及相關(guān)因子表達(dá)，進(jìn)而改善風(fēng)濕病患者的癥狀，可為風(fēng)濕病的治療及中醫(yī)藥干預(yù)提供新的思路。

【關(guān)鍵詞】 風(fēng)濕?。话准?xì)胞介素-17；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；強(qiáng)直性脊柱炎；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；干燥綜合征；中醫(yī)藥；研究進(jìn)展；綜述

白細(xì)胞介素-17（interleukin-17，IL-17）是免疫反應(yīng)中調(diào)控炎癥發(fā)生的重要因素，可以直接或間接誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子、趨化因子、炎癥因子和抗微生物蛋白來識(shí)別介導(dǎo)自身免疫和慢性感染的靶基因，與風(fēng)濕病、腫瘤等的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，靶向IL-17抑制劑的臨床應(yīng)用是近年研究的熱點(diǎn)。本文擬對(duì)IL-17在風(fēng)濕病中的作用及中醫(yī)藥干預(yù)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為臨床及基礎(chǔ)研究提供參考。

1 IL-17的功能及信號(hào)傳導(dǎo)

IL-17主要由輔助性T細(xì)胞17（Th17）分泌，其家族共有6種亞型，分別是IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17F，其中，IL-17A的致炎性最強(qiáng)，被研究最多。通常，IL-17主要是指IL-17A［1］。IL-17可單獨(dú)或與其他細(xì)胞因子例如單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP1）、前列腺素E2（PGE2）、IL-6、粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）等相互作用，將中性粒細(xì)胞募集至特定炎癥組織部位，放大炎癥效果，調(diào)控中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)［2］，在機(jī)體抵抗細(xì)菌和真菌感染以及風(fēng)濕病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著關(guān)鍵作用［3］。

IL-17可激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）激活物銜接蛋白（ACT1），該蛋白作用于絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、c-jun氨基末端激酶（JNK）、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）、Janus 激酶（JAK）、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT），并誘導(dǎo)多種炎癥因子如IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）釋放［4］，與臨床常見風(fēng)濕病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）、強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、干燥綜合征（Sj?gren's syndrome，SS）等的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

2 IL-17在風(fēng)濕病發(fā)病機(jī)制中的作用

2.1 IL-17與RA RA是一種慢性自身免疫性疾病，影響關(guān)節(jié)，引起滑膜炎癥，導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞和畸形［5］。RA的具體發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，研究顯示，IL-17與RA的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)［6］。IL-17參與RA的早期和病情發(fā)展階段，可促進(jìn)成纖維樣滑膜細(xì)胞（FLS）激活，破骨細(xì)胞生成、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和B細(xì)胞的募集和激活［7］。有研究發(fā)現(xiàn)，在RA患者關(guān)節(jié)滑膜液、血清、體外培養(yǎng)的滑膜成纖維細(xì)胞［8］，以及膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎（CIA）大鼠模型的血清中IL-17含量均明顯異常升高［9］。臨床研究顯示，早期RA患者血清中IL-17含量與疾病活動(dòng)度評(píng)分（DAS28評(píng)分）、C反應(yīng)蛋白（CRP）及抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體）等水平呈強(qiáng)相關(guān)，提示IL-17在早期RA患者疾病活動(dòng)度和嚴(yán)重性的預(yù)測中可能具有重要價(jià)值［10］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，使用靶向IL-17抑制劑后，CIA大鼠關(guān)節(jié)破骨細(xì)胞減少，骨破壞減輕［11］。BLANCO等［12］一項(xiàng)Ⅲ期臨床隨機(jī)試驗(yàn)表明，司庫奇尤單抗150 mg可改善對(duì)TNF抑制劑反應(yīng)不足的活動(dòng)性RA患者的癥狀和體征，并顯著降低DAS28評(píng)分（P = 0.049 5）。

以上研究顯示，IL-17與RA的發(fā)生、發(fā)展有著極為密切的聯(lián)系，抑制IL-17可改善RA患者的癥狀和體征，減輕小鼠關(guān)節(jié)炎模型骨和軟骨的破壞，但未來如何應(yīng)用于臨床，治療效果以及安全性如何，仍需更多循證醫(yī)學(xué)研究來支撐。

2.2 IL-17與AS AS是一種主要侵犯中軸脊柱關(guān)節(jié)的慢性自身免疫病，病理特征主要表現(xiàn)為骶髂關(guān)節(jié)炎、附著點(diǎn)炎、脂肪沉積和新骨形成等。具體發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，但與人類白細(xì)胞抗原B27（HLA-B27）高度相關(guān)［13］。然而HLA-B27在AS發(fā)病機(jī)制中并非特異性，IL-23/IL-17軸在AS的發(fā)生、發(fā)展中也具有重要地位。IL-23可作用于Th17細(xì)胞，促進(jìn)其分泌IL-17，IL-17直接作用于成骨細(xì)胞，促使核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體活化因子配體（RANKL）表達(dá)，促進(jìn)破骨細(xì)胞的穩(wěn)健和生成［14］，同時(shí)，IL-17對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）也有影響，可以誘導(dǎo)MSCs增殖并促進(jìn)其向成骨細(xì)胞分化，可能與AS疾病進(jìn)展中的新骨形成有關(guān)。IL-17的這種雙向作用，可能與該細(xì)胞因子暴露的起始時(shí)間和持續(xù)時(shí)間、暴露的細(xì)胞類型以及該細(xì)胞的分化有關(guān)［14］。并且，大量臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和真實(shí)世界研究表明，司庫奇尤單抗在AS的治療和安全性方面均展現(xiàn)出了喜人的效果，可顯著改善AS患者的臨床癥狀和體征，改善生活質(zhì)量，抑制影像學(xué)進(jìn)展和新骨形成［15-16］，2020年在國內(nèi)獲批用于AS的治療。目前，其他IL-17抑制劑如尼塔奇單抗和比美吉珠單抗在脊柱關(guān)節(jié)炎的治療中已初獲成功［17］，比美吉珠單抗的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中［18］。

以上研究均表明IL-17是AS發(fā)生、發(fā)展中的關(guān)鍵細(xì)胞因子，進(jìn)一步研究IL-17及其他細(xì)胞因子的相互作用可能為AS患者的管理和治療提供有前景的策略。

2.3 IL-17與SLE SLE是一種以大量自身抗體產(chǎn)生為特征的自身免疫病，機(jī)體產(chǎn)生的自身抗體與相應(yīng)抗原形成免疫復(fù)合物沉積在機(jī)體皮膚、心臟、腎臟、關(guān)節(jié)等多種器官及組織內(nèi)，引起器官損傷及組織炎癥［19］。

SLE與體內(nèi)B細(xì)胞、T細(xì)胞及NK細(xì)胞等的活化有關(guān)。IL-17可與染色體重組復(fù)合物或B細(xì)胞活化因子發(fā)揮協(xié)同作用，促進(jìn)產(chǎn)生自身抗體的B細(xì)胞活化及存活，并且使其源源不斷產(chǎn)生自身抗體，引起靶器官的炎癥。同時(shí)，IL-17協(xié)同γ干擾素（IFN-γ）、TNF-α、IL-23等炎癥介質(zhì)參與SLE的發(fā)展并放大局部炎癥［20］。對(duì)累及皮膚的SLE患者皮膚進(jìn)行活檢，可檢測出比健康人群高的IL-17，提示IL-17與SLE有著不可分割的關(guān)系［21］。研究顯示，在SLE腦炎患者的腦脊液［22］及狼瘡腎炎（lupus nephritis，LN）患者的腎臟活檢中均發(fā)現(xiàn)IL-17異常升高［23］；Th17細(xì)胞數(shù)量與狼瘡疾病活動(dòng)度（SLEDAI）評(píng)分呈正相關(guān)，與補(bǔ)體C3呈負(fù)相關(guān)［24］；基線IL-17水平與紅細(xì)胞沉降率（ESR）、SLEDAI、抗核抗體（ANA）滴度呈正相關(guān)［25］。

SUMMERS等［26］研究顯示，敲除IL-17A基因小鼠的腎臟炎癥、損傷及蛋白尿水平明顯降低。羥氯喹可抑制Th17細(xì)胞的分化，作為治療SLE的一線用藥，臨床受到廣泛認(rèn)可。上述結(jié)果表明，靶向Th17細(xì)胞將是SLE有效的靶點(diǎn)之一。針對(duì)Th17/IL-17軸作為治療靶點(diǎn)的藥物在SLE和LN中的療效并不如預(yù)期理想，但并不代表IL-17信號(hào)通路及其相關(guān)細(xì)胞因子在SLE的發(fā)生和進(jìn)展不發(fā)揮作用，究其原因，可能是單一靶點(diǎn)抑制藥物對(duì)于SLE這種全身性、系統(tǒng)性損傷和極復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制、多靶點(diǎn)的作用相關(guān)。

未來需要更多的研究聚焦于Th17/IL-17軸在SLE發(fā)病機(jī)制中的作用以及潛在的信號(hào)通路。關(guān)于SLE藥物的研發(fā)和治療方面不應(yīng)僅僅單靶向、單細(xì)胞，多靶點(diǎn)、多細(xì)胞抑制藥物的研發(fā)同樣具有重要意義。

2.4 IL-17與其他風(fēng)濕病 多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）患者免疫耐受紊亂與IL-17有關(guān)。研究表明，IL-17家族在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）小鼠模型的發(fā)生、發(fā)展中起關(guān)鍵作用［27］。FITZPATRICK等［28］發(fā)現(xiàn)，EAE小鼠腦組織中的Toll樣受體（TLRs）配體通過細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激活TLRs，導(dǎo)致炎癥因子IFN-γ和IL-17分泌增加，直接有助于MS的發(fā)生［29］。TZARTOS等［30］發(fā)現(xiàn)，與健康者相比，MS患者的腦組織中Th17細(xì)胞比例增加以及IL-17A mRNA水平增加，尤其在MS急性期。同時(shí)，MS患者的單核細(xì)胞培養(yǎng)物產(chǎn)生的IL-17水平與疾病活動(dòng)有關(guān)［31］。BABALOO等［32］研究發(fā)現(xiàn)，IL-17F血清水平與MS復(fù)發(fā)次數(shù)呈顯著正相關(guān)，IL-17尤其是IL-17F的血清水平升高可能導(dǎo)致患MS的風(fēng)險(xiǎn)升高。Th17細(xì)胞及IL-17在EAE小鼠模型的發(fā)生、發(fā)展中具體機(jī)制雖未完全清楚，但已被廣泛接受。未來，Th17細(xì)胞及IL-17相關(guān)分子在MS的診斷、疾病活動(dòng)和對(duì)藥物治療反應(yīng)的評(píng)估方面具有重要價(jià)值。

SS的發(fā)病機(jī)制也與IL-17密切相關(guān)，IL-17主要通過浸潤T細(xì)胞和肥大細(xì)胞在SS患者的唾液腺中過度表達(dá)［33］。據(jù)研究報(bào)道，IL-17和IL-17 mRNA也存在于SS患者小唾液腺（MSGs）組織的淋巴細(xì)胞浸潤中，且MSGs活檢中IL-17 mRNA水平與炎癥程度相關(guān)［34］。最近的一項(xiàng)研究表明，與IL-17A相比，SS患者的血清IL-17F水平顯著增加，并且與高水平的自身抗體和EULAR SS疾病活動(dòng)指數(shù)（ESSDAI）增加有關(guān)，艾拉莫德可降低SS模型小鼠血清IL-17等水平，從而改善小鼠外分泌功能，且在臨床上已初獲療效［35］。

3 中醫(yī)藥可通過干預(yù)IL-17治療常見風(fēng)濕病

中醫(yī)藥治療風(fēng)濕病具有獨(dú)特的優(yōu)勢，風(fēng)濕病多具有全身器官及組織的受累，整體調(diào)節(jié)和辨證論治相結(jié)合是中醫(yī)治療疾病的最大特點(diǎn)［36］。數(shù)千年來，中醫(yī)通過針灸、外敷、內(nèi)調(diào)等方式在風(fēng)濕病的治療中積累了大量的經(jīng)驗(yàn)，展現(xiàn)了獨(dú)特的優(yōu)勢，蘊(yùn)藏著極大的潛力。大量研究發(fā)現(xiàn)，中藥可以通過抑制炎癥因子、維持免疫細(xì)胞平衡、調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞和IL-23/IL-17軸平衡等方式干預(yù)IL-17及相關(guān)細(xì)胞因子，進(jìn)而改善風(fēng)濕病患者的癥狀，并提高其生活質(zhì)量。

3.1 改善臨床癥狀、抑制炎癥因子

3.1.1 RA 周歡歡等［37］報(bào)道，龍騰湯聯(lián)合來氟米特治療RA，可改善患者關(guān)節(jié)超聲影像下的病理改變，且龍騰湯組比單獨(dú)來氟米特組血清IL-17水平下降更明顯，癥狀改善更顯著。白芍總苷聯(lián)合甲氨蝶呤可明顯降低RA患者IL-17水平，減少晨僵時(shí)間并改善關(guān)節(jié)腫痛［38］。烏龍蠲痹湯內(nèi)服外敷治療RA能進(jìn)一步提高臨床顯效率，改善炎癥反應(yīng)，其機(jī)制可能與中藥治療后降低IL-17水平并提高IL-35水平有關(guān)［39］。復(fù)方玄駒膠囊治療RA患者2個(gè)月后，患者臨床癥狀及炎癥指標(biāo)均明顯改善［40］。

張玉萍等［41］研究發(fā)現(xiàn)，青藤堿可以抑制血清IL-17和TNF-α的分泌，減輕CIA小鼠關(guān)節(jié)炎癥。烏龍丹能有效降低RA患者血清中IL-6、IL-17、血管內(nèi)皮生長因子含量［42］，這可能是緩解RA炎性反應(yīng)的機(jī)制之一。孫艷秋等［43］通過數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)，復(fù)方雷公藤制劑和單味制劑均可降低RA兼貧血患者的炎癥指標(biāo)水平，且復(fù)方雷公藤制劑在調(diào)節(jié)免疫方面較單味制劑療效更令人滿意，安全性較高。

3.1.2 AS 單雨［44］報(bào)道，補(bǔ)腎強(qiáng)督通絡(luò)方聯(lián)合西藥可顯著降低AS患者血清IL-17和TNF-α水平，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，改善患者臨床癥狀。右歸丸、溫腎強(qiáng)脊方聯(lián)合常規(guī)西藥可顯著降低AS患者血清IL-17、IL-23水平，改善患者臨床癥狀［45-46］。張文娟［47］發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)脊舒可抑制AS患者血清IL-17等表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)。最新的一項(xiàng)Meta分析也發(fā)現(xiàn)，中成藥聯(lián)合常規(guī)西藥可改善AS患者臨床癥狀，降低炎癥指標(biāo)［48］。

3.1.3 SS 梅寒穎等［49］發(fā)現(xiàn)，白芍總苷可顯著減輕SS小鼠炎癥反應(yīng)，抑制炎癥因子如IL-17和TNF-α等的分泌。孫朝陽［50］報(bào)道，補(bǔ)中益氣湯加減可改善氣陰兩虛型pSS患者口干、咽干等癥狀，降低血清IL-17水平。此外，劉健等［51］通過對(duì)多種中藥湯劑、中成藥的隊(duì)列研究顯示，健脾化濕通絡(luò)方藥可降低風(fēng)濕病患者終點(diǎn)事件如再發(fā)入院、手術(shù)治療及關(guān)節(jié)外表現(xiàn)等發(fā)生率，療效顯著，對(duì)風(fēng)濕病患者臨床癥狀改善及生存質(zhì)量的提高獲益頗豐。

3.2 維持Th17和Tregs細(xì)胞平衡 Tregs細(xì)胞在維持自身耐受和防止風(fēng)濕病的發(fā)生方面具有重要作用，而Th17細(xì)胞分泌IL-17，IL-17作用于其他細(xì)胞或炎癥因子，促進(jìn)了風(fēng)濕病的發(fā)展。故調(diào)節(jié)Th17/Tregs細(xì)胞平衡在治療許多風(fēng)濕病中具有重要作用。

李凝等［52］研究顯示，中藥單體青藤堿制劑正清風(fēng)痛寧緩釋片可降低RA患者Th17細(xì)胞的含量并提高Tregs細(xì)胞比例，維持Th17和Tregs細(xì)胞平衡，對(duì)RA具有較好的治療效果。姜帥等［53］發(fā)現(xiàn)，艾灸可調(diào)節(jié)SLE小鼠Th17和Tregs細(xì)胞比例平衡，顯著降低IL-17表達(dá)，改善腎臟病理，保護(hù)LN小鼠腎臟。也有研究發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)脊舒可通過維持IL-17/IL-23軸平衡，抑制AS患者血清IL-17、IL-23、IL-22表達(dá)，減輕免疫反應(yīng)，保護(hù)骨關(guān)節(jié)［47］。

IL-17還可與其他炎癥因子如IL-6、TNF-α、MMP-3等相互作用形成復(fù)雜的免疫交互網(wǎng)，從而放大炎癥效應(yīng)。中藥復(fù)方具有多靶點(diǎn)效應(yīng)，在臨床應(yīng)用中不僅可以降低IL-17表達(dá)，也可調(diào)節(jié)與IL-17效應(yīng)有關(guān)的其他炎癥因子，具有統(tǒng)籌調(diào)節(jié)的作用。

可見，中醫(yī)藥可以通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，下調(diào)IL-17的表達(dá)，維持機(jī)體免疫平衡，對(duì)多種風(fēng)濕病均有良好的療效，可顯著改善風(fēng)濕病患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量。

4 小結(jié)與展望

IL-17具有強(qiáng)大的致炎作用，可與多種免疫細(xì)胞和信號(hào)通路相互作用參與機(jī)體免疫應(yīng)答，在風(fēng)濕病的發(fā)生、發(fā)展中具有重要意義［54］。同時(shí)，IL-17與許多風(fēng)濕病的疾病活動(dòng)度、預(yù)后有關(guān)，近年來，對(duì)IL-17的深入研究和靶向藥物的上市應(yīng)用，為許多風(fēng)濕病的治療提供了全新的選擇。未來開發(fā)IL-17及其亞群疾病診斷試劑以及用藥后判斷疾病活動(dòng)度的標(biāo)準(zhǔn)或成為深入研究的創(chuàng)新點(diǎn)，IL-17抑制劑相關(guān)藥物的上市和適應(yīng)癥的擴(kuò)大也為風(fēng)濕科醫(yī)生提供了又一大利器。

綜上，本文綜述了IL-17與風(fēng)濕病的關(guān)系及中醫(yī)藥通過調(diào)控IL-17及其相關(guān)細(xì)胞因子治療風(fēng)濕病的作用機(jī)制，為風(fēng)濕病的管理和治療以及中醫(yī)藥干預(yù)靶點(diǎn)提供新的方法和思路。

參考文獻(xiàn)

［1］ WEAVER CT，HATTON RD，MANGAN PR，et al.IL-17 family cytokines and the expanding diversity of effector T cell lineages［J］.Annu Rev Immunol，2007，25（1）：821-852.

［2］ MARKS BR，CRAFT J.Barrier immunity and IL-17［J］.Semin immunol，2009，21（3）：164-171.

［3］ EKINCI NS，ALPSOY E，KARAKAS AA，et al.IL-17A has an important role in the acute attacks of Beh?et's disease［J］.J Invest Dermatol，2010，130（8）：2136-2138.

［4］ ADAMI S，CAVANI A，ROSSI F，et al.The role of interleukin-17A in psoriatic disease［J］.Bio Drugs，2014，28（6）：487-497.

［5］ 耿研，謝希，王昱，等.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療規(guī)范［J］.中華內(nèi)科雜志，2022，61（1）：51-59.

［6］ 李春香，羅豐，袁雪梅，等.白細(xì)胞介素-17在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨破壞機(jī)制中的研究進(jìn)展［J］.風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2021，10（6）：67-68，72.

［7］ LUBBERTS E.The IL-23-IL-17 axis in inflammatory arthritis［J］.Nat Rev Rheumatol，2015，11（7）：415-429.

［8］ KIM KW，CHO ML，PARK MK，et al.Increased interleukin-17 production via a phosphoinositide 3-kinase/Akt and nuclear factor kappaB-dependent pathway in patients with rheumatoid arthritis［J］.Arthritis Res Ther，2005，7（1）：R139-R148.

［9］ FARAH IZATI A，WONG KK，CHE MARAINA CH.IL-23/IL-17 axis in the pathogenesis and treatment of systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis［J］.Malays J Pathol，2020，42（3）：333-347.

［10］ RO?U A，M?RG?RITESCU C，STEPAN A，et al.IL-17 patterns in synovium，serum and synovial fluid from treatment-naive，early rheumatoid arthritis patients［J］.Rom J Morphol Embryol，2012，53（1）：73-80.

［11］ P?LLINGER B，JUNT T，METZLER B，et al.Th17 cells，not IL-17+ γδ T cells，drive arthritic bone destruction in mice and humans［J］.J Immunol，2011，186（4）：2602-2612.

［12］ BLANCO FJ，M?RICKE R，DOKOUPILOVA E，et al.

Secukinumab in active rheumatoid arthritis：a phase Ⅲrandomized，double-blind，active comparator- and placebo-controlled Study［J］.Arthritis Rheumatol，2017，69（6）：1144-1153.

［13］ 北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)風(fēng)濕病專業(yè)委員會(huì).強(qiáng)直性脊柱炎長期管理專家共識(shí)（2021年）［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2021，41（12）：1426-1434.

［14］ GRAVALLESE EM，SCHETT G.Effects of the IL-23-IL-17 pathway on bone in spondyloarthritis［J］.Nat Rev Rheumatol，2018，14（11）：631-640.

［15］ PAVELKA K，KIVITZ AJ，DOKOUPILOVA E，et al.Secukinumab 150/300 mg provides sustained improvements in the signs and symptoms of active ankylosing spondylitis：3-year results from the phase 3 MEASURE 3?study［J］.ACR Open Rheumatol，2020，2（2）：119-127.

［16］ WILLIAMS T，WADELEY A，BOND D，et al.Real-world experience of secukinumab treatment for ankylosing spondylitis at the royal national hospital for rheumatic diseases，bath［J］.Clin Rheumatol，2020，39（5）：1501-1504.

［17］ ERDES S，NASONOV E，KUNDER E，et al.Primary efficacy of netakimab，a novel interleukin-17 inhibitor，in the treatment of active ankylosing spondylitis in adults［J］.Clin Exp Rheumatol，2020，38（1）：27-34.

［18］ VAN DER HEIJDE D，GENSLER LS，DEODHAR A，et al.Dual neutralisation of interleukin-17A and interleukin-17F with bimekizumab in patients with active ankylosing spondylitis：results from a 48-week phase Ⅱb，randomised，double-blind，placebo-controlled，dose-ranging study［J］.Ann Rheum Dis，2020，79（5）：595-604.

［19］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)，國家皮膚與免疫疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究協(xié)作組.2020中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南［J］.中華內(nèi)科雜志，2020，68（3）：172-185.

［20］ CATAR RA，CHEN L，CUFF SM，et al.Control of neutrophil influx during peritonitis by transcriptional cross-regulation of chemokine CXCL1 by IL-17 and IFN-γ［J］.J Pathol，2020，251（2）：175-186.

［21］ TANASESCU C，BALANESCU E，BALANESCU P，et al.IL-17 in cutaneous lupus erythematosus［J］.Eur J Intern Med，2010，21（3）：202-207.

［22］ LU XY，ZHU CQ，QIAN J，et al.Intrathecal cytokine and chemokine profiling in neuropsychiatric lupus or lupus complicated with central nervous system infection［J］.Lupus，2010，19（6）：689-695.

［23］ CHEN DY，CHEN YM，WEN MC，et al.The potential role of Th17 cells and Th17-related cytokines in the pathogenesis of lupus nephritis［J］.Lupus，2012，21（13）：1385-1396.

［24］ SABER NZ，MAROOF SH，SOLIMAN DA，et al.Expression of T helper 17 cells and interleukin 17 in lupus nephritis patients［J］.Egypt Rheumatol，2017，39（3）：151-157.

［25］ WANG N，GAO CC，CUI SW，et al.Induction therapy downregulates the expression of Th17/Tfh cytokines in patients with active lupus nephritis［J］.Am J Clin Exp Immunol，2018，7（4）：67-75.

［26］ SUMMERS SA，ODOBASIC D，KHOURI MB，et al.Endogenous interleukin（IL）-17A promotes pristane-induced systemic autoimmunity and lupus nephritis induced by pristane［J］.Clin Exp Immunol，2014，176（3）：341-350.

［27］ KOMIYAMA Y，NAKAE S，MATSUKI T，et al.IL-17 plays an important role in the development of experimental autoimmune encephalomyelitis［J］.J Immunol，2006，177（1）：566-573.

［28］ FITZPATRICK JMK，DOWNER EJ.Toll-like receptor signalling as a cannabinoid target in Multiple?Sclerosis［J］.Neuropharmacology，2017，113（Pt B）：618-626.

［29］ LI XL，ZHANG B，LIU W，et al.Rapamycin alleviates the symptoms of multiple sclerosis in experimental autoimmune encephalomyelitis（EAE）through mediating the TAM-TLRs-SOCS pathway［J］.Front Neurol，2020，11（1）：1-16.

［30］ TZARTOS JS，F(xiàn)RIESE MA，CRANER MJ，et al.Interleukin-17 production in central nervous system-infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis［J］.Am J Pathol，2008，172（1）：146-155.

［31］ HEDEGAARD CJ，KRAKAUER M，BENDTZEN K，et al.T helper cell type 1（Th1），Th2 and Th17 responses to myelin basic protein and disease activity in multiple sclerosis［J］.Immunology，2008，125（2）：161-169.

［32］ BABALOO Z，ALIPARASTI MR，BABAIEA F，et al.The role of Th17 cells in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis：interleukin-17A and interleukin-17F serum levels［J］.Immunol Lett，2015，164（2）：76-80.

［33］ CICCIA F，GUGGINO G，RIZZO A，et al.Rituximab modulates IL-17 expression in the salivary glands of patients with primary Sj?gren's syndrome［J］.Rheumatology（Oxford），2014，53（7）：1313-1320.

［34］ KATSIFIS GE，REKKA S，MOUTSOPOULOS NM，et al.Systemic and local interleukin-17 and linked cytokines associated with Sj?gren's syndrome immunopathogenesis［J］.Am J Pathol，2009，175（3）：1167-1177.

［35］ 王雪，袁祥，王其凱，等.艾拉莫德對(duì)原發(fā)性干燥綜合征的治療作用及其機(jī)制［J］.中華疾病控制雜志，2018，22（1）：75-78，84.

［36］ 乾維德，向陽.重視風(fēng)濕性疾病診療中的中醫(yī)藥應(yīng)用研究［J］.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2017，21（10）：649-651.

［37］ 周歡歡，李世超，陳琪，等.龍?zhí)贉訙p方治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活動(dòng)期超聲下關(guān)節(jié)病理改變及對(duì)血清IL-6、IL-17、TNF-α水平的影響［J］.浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2021，45（6）：641-645，659.

［38］ 于樂，張徐明，劉玲，等.白芍對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者IL-17、IL-23水平的影響［J］.中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2020，17（30）：5-9.

［39］ 崔櫻，高暉，胡美蘭，等.烏龍蠲痹湯內(nèi)服外敷治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床效果及對(duì)細(xì)胞因子IL-17、IL-35的影響研究［J］.中外醫(yī)學(xué)研究，2016，14（9）：51-52.

［40］ 王春燕，王曉元，張燕，等.復(fù)方玄駒膠囊對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者Th17細(xì)胞/白介素17的影響［J］.中藥藥理與臨床，2016，32（6）：198-201.

［41］ 張玉萍，姚茹冰，趙智明，等.青藤堿對(duì)膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎小鼠腫瘤壞死因子-α、白介素-17及核因子-κB的影響［J］.安徽醫(yī)藥，2018，22（6）：1020-1022.

［42］ 張樂，黃吉峰，閆起，等.烏龍丹對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清IL-6、IL-17、VEGF含量的影響［J］.風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2017，6（4）：9-11，16.

［43］ 孫艷秋，劉健，忻凌，等.基于數(shù)據(jù)挖掘研究單味與復(fù)方雷公藤制劑對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎貧血患者免疫、炎癥、肝腎功能的影響［J］.中國免疫學(xué)雜志，2020，36（7）：804-809，814.

［44］ 單雨.補(bǔ)腎強(qiáng)督通絡(luò)方治療肝腎虧虛型強(qiáng)直性脊柱炎的臨床觀察及對(duì)血清TNF-α、IL-17的影響［D］.鄭州：河南中醫(yī)藥大學(xué)，2021.

［45］ 樸雪梅，吳香香，薛鸞.右歸丸結(jié)合西藥治療強(qiáng)直性脊柱炎患者Th17相關(guān)因子的影響［J］.中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2014，20（5）：608-610.

［46］ 張征，許鳴華，常顯，等.溫腎強(qiáng)脊方聯(lián)合美洛昔康治療強(qiáng)直性脊柱炎的臨床觀察及對(duì)瘦素、IL-6、IL-17、IL-23的影響［J］.中藥藥理與臨床，2018，34（1）：164-167.

［47］ 張文娟.基于IL-23/IL-17軸探討丁鍔教授強(qiáng)脊舒對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎患者相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)水平影響及臨床觀察［D］.合肥：安徽中醫(yī)藥大學(xué)，2021.

［48］ 蔡鑫，馬武開，唐芳，等.中藥治療強(qiáng)直性脊柱炎療效和安全性的Meta分析［J］.風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2020，9（8）：38-44.

［49］ 梅寒穎，劉炬，湯曾耀.基于TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路探討白芍總苷抑制干燥綜合征模型小鼠炎癥的作用機(jī)制［J］.中藥新藥與臨床藥理，2021，32（9）：1293-1299.

［50］ 孫朝陽.補(bǔ)中益氣湯加減治療氣陰兩虛型干燥綜合征的臨床療效研究［D］.濟(jì)南：山東中醫(yī)藥大學(xué)，2020.

［51］ 劉健，方妍妍，董文哲，等.健脾化濕通絡(luò)方藥對(duì)3449例風(fēng)濕病患者終點(diǎn)事件影響的隊(duì)列研究［J］.安徽中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2019，38（6）：6-9.

［52］ 李凝，鄧筠，周潔如，等.青藤堿對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者外周血輔助性T淋巴細(xì)胞17/調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞比例的影響［J］.上海醫(yī)學(xué)，2013，36（3）：254-258.

［53］ 姜帥，王婷，王國洪.針灸治療對(duì)狼瘡性腎炎小鼠Th17/Treg細(xì)胞及其細(xì)胞因子表達(dá)影響的研究［J］.新中醫(yī)，2020，52（4）：128-131.

［54］ KUNWAR S，DAHAL K，SHARMA S.Anti-IL-17 therapy in treatment of rheumatoid arthritis：a systematic literature review and Meta-analysis of randomized controlled trials［J］.Rheumatol Int，2016，36（8）：1065-1075.

收稿日期：2022-10-12；修回日期：2022-11-30