基于影像組學(xué)的矽肺病CT 影像分期預(yù)測研究

楊柳瓊，鄭建軍，向 遙（通信作者）

（1 寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院 浙江 寧波 315211）

（2 中國科學(xué)院大學(xué)寧波華美醫(yī)院放射科 浙江 寧波 315010）

塵肺病指職業(yè)活動中長期吸入不同致病性的生產(chǎn)性粉塵潴留于肺內(nèi)而引起的以肺組織彌漫性纖維化為主的一組職業(yè)性肺部疾病的統(tǒng)稱[1-2]，其包括矽肺、煤工塵肺、石墨塵肺等共13 種類別，其中矽肺是我國發(fā)病率最高、死亡率最高的病種。目前矽肺病的診斷[3]需由3 名以上取得塵肺病診斷資質(zhì)的專家評判，面臨耗時費力、可重復(fù)性較差等局限性問題[4]。近年來影像組學(xué)作為一種新興方法[5]，被廣泛應(yīng)用于各種腫瘤、非腫瘤的臨床問題，但沒有關(guān)于其在矽肺診斷及分期方面的潛在應(yīng)用的研究。本文旨在通過機器學(xué)習(xí)方法分析基于CT 圖像影像組學(xué)的多分類機器學(xué)習(xí)模型用于矽肺病分期預(yù)測的可行性，希望能為醫(yī)生提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年1 月—2020 年12 月在中國科學(xué)院大學(xué)寧波華美醫(yī)院接受職業(yè)病檢查患者245 例的基本臨床信息、職業(yè)史及影像資料。納入標準：①在DR 檢查前、后1 個月內(nèi)接受CT 檢查者；②有明確的矽塵接觸史者；③有明確的專家小組鑒定的分期結(jié)果。排除標準：①圖像質(zhì)量不能滿足診斷要求者；②合并其他病變者，如肺炎、慢性阻塞性肺疾病、肺結(jié)核等?；颊呔橥獗狙芯?。

1.2 方法

CT 掃描設(shè)備為Siemens Somatom Definition Flash 及AS 64 排螺旋CT 機，掃描時患者取仰臥位，掃描范圍從胸廓入口至后肋膈角的水平。圖像采集參數(shù)：管電壓120 kV，自適應(yīng)電流，視野342 mm×267 mm，采集矩陣512×512，重建層厚10 mm，重建間隔10 mm。

1.3 分期及分組

參照GBZ 70-2015《職業(yè)性塵肺病的診斷》[3]，根據(jù)3 名以上取得塵肺病診斷資質(zhì)的職業(yè)醫(yī)生組成的專家小組的分期結(jié)果分為四類，即0 期（n=104）、Ⅰ期（n=77）、Ⅱ期（n=30）、Ⅲ期（n=24）；并按照7:3 的比例，由計算機隨機選取病例作為訓(xùn)練組及測試組。

1.4 感興趣區(qū)域分割與影像組學(xué)特征提取

（1）感興趣區(qū)域分割：從PACS 系統(tǒng)上提取圖像，選擇重建層厚10 mm、無間隔的CT 圖像導(dǎo)入3D-slicer 軟件（version 4.11.0，http://www.slicer.org），先由1 名有豐富經(jīng)驗的放射科醫(yī)生在對分期結(jié)果不知情的情況下進行圖像分割。由于矽肺病變是彌漫性的，很難準確勾畫出異常的區(qū)域，因此我們選擇病變加正常肺紋理區(qū)域的3D 容積作為感興趣區(qū)（ROI）。采用的是半自動圖像分割方法，具體的分割步驟如下：先使用套索工具自動勾勒肺區(qū)域的輪廓并選中，過程中將葉以上支氣管及血管排除在選中范圍內(nèi)以減少干擾，然后根據(jù)正常肺實質(zhì)的CT 值范圍[-∞～（-750）HU]減去正常肺組織區(qū)域，得到病灶加肺紋理區(qū)域，再手動調(diào)整ROI 范圍，逐層進行勾畫，最終得到三維的ROI。之后由另1 名醫(yī)師對其分割的ROI 進行審核確定，以保證準確性。圖像分割示例（圖1）。

圖1 1 例Ⅱ期矽肺CT 圖像的ROI 勾畫示意圖

（2）特征提?。涸谔卣魈崛∏八杏跋駭?shù)據(jù)被重新采樣至1 mm×1 mm×1 mm 的體素大小。將處理后的圖像及對應(yīng)的感興趣區(qū)域掩模圖像同時導(dǎo)入Artificial Intelligence Kit（V3.3.0.R，GE Healtheare）軟件進行計算，共包括18 個一階特征、14 個形態(tài)學(xué)特征及75 個紋理特征共107 個影像組學(xué)特征。

（3）特征篩選及組學(xué)標簽建立：先采用標準化對數(shù)據(jù)集進行預(yù)處理，并對缺失值進行填充，對異常值進行平衡。特征提取分2 步進行，首先利用相關(guān)性分析（Correlation_xx）去除冗余特征，再采用GBDT 分析，保留對分類貢獻大的自變量；最終選取出7 個最優(yōu)特征，形成與其相應(yīng)加權(quán)系數(shù)乘積的線性組合。

（4）影像組學(xué)模型構(gòu)建及驗證：在本研究中，我們采用Logistic 回歸分類器，利用One-vs-all 的分類思想，分別訓(xùn)練了4 個二分類Logistic 回歸模型，計算為矽肺0 期、Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期的概率，最后選擇概率最大的為最終的輸出結(jié)果；根據(jù)結(jié)果得到一個4×4 的混淆矩陣來評估模型效能。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用R 3.5.1 軟件進行數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（± s）表示，采用單因素方差分析；計數(shù)資料以頻數(shù)（n）、百分率（%）表示，采用χ2或Fisher's 精確檢驗。繪制受試者工作特征（ROC）曲線，以曲線下面積（AUC）并結(jié)合準確率、特異度、靈敏度和Kappa系數(shù)來評估這個多分類模型的性能。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

245 例患者中男性241 例，女性4 例；年齡22 ～77 歲，平均（48.73±7.41）歲；工齡0.1 ～42.0 年，平均（12.56±7.27）年。不同期別矽肺病患者的性別、年齡和工齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 各期矽肺患者臨床資料比較

2.2 特征選擇結(jié)果

利用相關(guān)性分析（Correlation_xx），r截斷值為0.7，對107 個影像特征進行相關(guān)性檢驗，剔除89 個高度相關(guān)的特征（剩18 個特征）。采用GBDT 分析，選取對分類貢獻最大的特征子集，最終選取7 個特征。其中一階特征1 個，為偏度（skewness）；形狀特征2 個，分別為伸長率（elongation）和球度（sphericity）；灰度相關(guān)矩陣特征1 個，為依賴熵（dependence entropy）；灰度共生矩陣特征2 個，分別為集群趨勢（cluster tendency）和聯(lián)合能量（joint energy）；鄰域灰度差矩陣特征1 個，為強度（strength）。

2.3 模型結(jié)果

根據(jù)上述7 個放射組特征建立Logistic 回歸模型，采用5 折交叉驗證法訓(xùn)練模型，計算平均AUC；基于不同期別矽肺病建立的4 個二分類器的ROC 曲線分析如圖 2 所示。表2 為模型組在驗證集中的分類預(yù)測結(jié)果；表3 總結(jié)了該模型在訓(xùn)練集及驗證集中的診斷性能。綜上所述，影像組學(xué)模型在訓(xùn)練組和驗證組中，對各期矽肺病具有較好的鑒別性能。

表2 模型對驗證集的預(yù)測分類結(jié)果與真實分類構(gòu)成的混淆矩陣

表3 在訓(xùn)練組和驗證組中模型鑒別各期矽肺病的診斷較能

圖2 影像組學(xué)模型預(yù)測各期矽肺的訓(xùn)練組和驗證組ROC 曲線

3 討論

在臨床實踐中，胸片表現(xiàn)仍是塵肺病診斷的主要依據(jù)，但其存在不同組織相互重疊、部分遮蓋及密度分辨率不高等缺陷，即使是有資質(zhì)的放射科醫(yī)生在解讀塵肺診斷的X 線片圖像時也存在顯著差異[6]，在實際診斷工作中面臨著巨大的挑戰(zhàn)。而多位學(xué)者證明與X 線胸片相比，CT 檢查在矽肺患者中的診斷中具有多方面的顯著優(yōu)勢[7-9]。2020 年中國中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會職業(yè)病分會塵肺病影像學(xué)組發(fā)布了《塵肺病胸部CT 規(guī)范化檢查技術(shù)專家共識》（2020 版）[10]，旨在從技術(shù)上規(guī)范CT 用于塵肺病的輔助檢查和鑒別診斷；因此本研究采用10 mm 層厚、無間隔的CT 重建圖像，以更加清晰地顯示矽肺小結(jié)節(jié)病變。

隨著影像組學(xué)的快速發(fā)展，越來越多的學(xué)者嘗試將這種技術(shù)應(yīng)用于非腫瘤性疾病的研究，例如COPD、肺氣腫、肺特發(fā)性纖維化等疾?。籐i 等[11]證明將放射組學(xué)方法用于COPD 的識別和嚴重度分期；Kloth 等[12]證明影像組學(xué)方法可用于區(qū)分卡氏肺孢子蟲肺炎和彌漫性肺泡出血，克服了由于患者在早期階段的影像學(xué)表現(xiàn)相似而僅通過視覺評估帶來的診斷挑戰(zhàn)。

本文提出的影像組學(xué)模型能比較明顯地區(qū)分出正常對象及Ⅲ期矽肺患者，但對Ⅰ期及Ⅱ期矽肺患者較難區(qū)分。這與臨床實踐中的結(jié)果也較相符，放射科醫(yī)生往往對Ⅲ期塵肺病進行診斷相對來說并不太難；而早期患者影像上均表現(xiàn)為較規(guī)則的小結(jié)節(jié)，由此難以區(qū)別，特別是Ⅱ期矽肺患者。另外也可能與該組的病例數(shù)過少相關(guān)?；赬 胸片的診斷標準，矽肺病的分期與小陰影密集度及分布范圍密切相關(guān)；在這項研究中，我們提取得到的與分類貢獻最大的7 個組學(xué)特征中，集群趨勢、偏度、伸長率、球度和聯(lián)合能量都在一定程度上反映了感興趣區(qū)域即病灶的密集度。

本研究的局限性：①本研究為回顧性分析，由放射科醫(yī)師手動分割圖像，存在一定的主觀傾向；②本研究的數(shù)據(jù)源于同一家醫(yī)院且各分期的樣本量不均衡，后期會嘗試進行多中心研究，擴大各期的樣本量，進一步評估驗證模型性能。

綜上所述，本文結(jié)果表明，CT 放射組學(xué)應(yīng)用于矽肺的分期取得了良好的分類效能，希望能進一步研究胸片與CT 影像之間病灶的關(guān)聯(lián)，設(shè)計和實現(xiàn)適用于矽肺分期深度學(xué)習(xí)的分類模型，實現(xiàn)矽肺的精準分期，更好地指導(dǎo)患者的個體化治療。