濾泡淋巴瘤繼發(fā)侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)1 例

王楠

紹興第二醫(yī)院醫(yī)共體總院血液內(nèi)科，浙江紹興 312000

濾泡淋巴瘤（follicular lymphoma，F(xiàn)L）是一種較常見的惰性非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL），起源于生發(fā)中心B 細(xì)胞，易向彌漫大 B 細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）轉(zhuǎn)化。有研究顯示，高達(dá)45%的患者通過克隆進(jìn)化由惰性B 細(xì)胞淋巴瘤轉(zhuǎn)變?yōu)榍忠u性B 細(xì)胞淋巴瘤，且每年有2%～3%的濾泡淋巴瘤轉(zhuǎn)化為侵襲性淋巴瘤[1-3]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤包括原發(fā)性淋巴瘤和繼發(fā)性淋巴瘤，是一種罕見的非霍奇金淋巴瘤[4]。文獻(xiàn)顯示，目前對(duì)濾泡淋巴瘤繼發(fā)顱內(nèi)浸潤的病例報(bào)道較少，現(xiàn)對(duì)1 例濾泡淋巴瘤患者的臨床診治過程報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，男性，60 歲，因“發(fā)現(xiàn)NHL1 年余，頭痛伴口角歪斜1d”于2020 年4 月就診?；颊咴?019年1 月因“發(fā)熱伴全身淋巴結(jié)腫大”來紹興第二醫(yī)院醫(yī)共體總院就診，2019 年1 月30 日行全身PET-CT檢查：全身多發(fā)腫大淋巴結(jié)，氟代脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，F(xiàn)DG）代謝明顯增高，脾臟明顯增大，脾實(shí)質(zhì)內(nèi)不均勻FDG 代謝攝取增高，符合淋巴瘤的表現(xiàn)及代謝特點(diǎn)，右側(cè)睪丸稍大，實(shí)質(zhì)內(nèi)見結(jié)節(jié)樣FDG 代謝增高，考慮淋巴瘤浸潤可能。頭顱核磁共振增強(qiáng)：未見明顯異常。行腹股溝淋巴結(jié)活檢，診斷為：非霍奇金淋巴瘤，濾泡型，3b 級(jí)，Ann-Arbor分期：ⅣB 期，濾泡淋巴瘤預(yù)后指數(shù)（follicular lymphoma international prognostic index，F(xiàn)LIPI）：4 分，高危。侵及雙側(cè)腹股溝、頸部、腋下淋巴結(jié)、脾臟、睪丸。2019 年2 月至2019 年7 月行6 個(gè)療程R-CHOP方案化療（具體為：利妥昔單抗600mg d0，環(huán)磷酰胺1.3 d1，長春新堿 4mg d1，多柔比星脂質(zhì)體 50mg d1，地塞米松15mg d1～d5），以及2 次利妥昔單抗600mg鞏固治療。從2019 年5 月起至2020 年1 月口服來那度胺25mg/d×21d 治療，共9 個(gè)療程。此后2019 年10月、2020 年1 月、2020 年3 月、2020 年4 月予以利妥昔單抗600mg 鞏固治療。2019 年2 月至2020 年4月未行CNS 預(yù)防治療。期間隨訪未發(fā)現(xiàn)病情特殊變化。2020 年4 月18 日，患者出現(xiàn)頭痛，右眼儉下垂，口角歪斜，伸舌左偏，步態(tài)不穩(wěn)，感下肢活動(dòng)不利，入院查體：右眼球下放受限，雙眼閉合力下降，口輪匝肌肌力下降，雙上肢肌力Ⅳ+級(jí)，雙下肢肌力Ⅴ-級(jí)，四肢腱反射++，深淺感覺無明顯減退，雙側(cè)病理征陰性。入院美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）5 分（凝視1分+視野1 分+面癱2 分+上下肢活動(dòng)1 分），洼田飲水試驗(yàn)3 級(jí)，發(fā)病前改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）：0 分，基線mRS 評(píng)分：3 分，GCS 評(píng)分：15 分。眼科查體：右眼提上瞼肌肌力為1～2mm；右眼外展到位，其余各方向運(yùn)動(dòng)受限。實(shí)驗(yàn)室檢查：血、尿、便常規(guī)、肝腎功能無異常。淋巴結(jié)B 超示雙側(cè)頸部、雙側(cè)腹股溝、雙側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大，脾內(nèi)多發(fā)低回聲灶、右側(cè)睪丸內(nèi)低回聲灶；骨髓檢查無殊。腹股溝淋巴結(jié)活檢：鏡下示淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞，異性大淋巴細(xì)胞結(jié)節(jié)狀增生。免疫分型：CD3（-），CD20（+），Ki-67（+80%），CD5（-），CD10（-），Bcl-2（+），Bcl-6（+），MUM1（+），PAX-5（+），CD21（FDC+），CyclinD1（-），CD23（FDC+）。頭顱MRI+增強(qiáng)：左側(cè)額葉區(qū)可見一團(tuán)塊狀長T1、長T2、高FLAIR 信號(hào)影。增強(qiáng)掃描后呈強(qiáng)化改變。全身PET-CT 檢查：全身多發(fā)腫大淋巴結(jié)，F(xiàn)DG 代謝明顯增高，脾臟明顯增大，脾實(shí)質(zhì)內(nèi)不均勻FDG 代謝攝取增高，符合淋巴瘤表現(xiàn)及代謝特點(diǎn)；右側(cè)睪丸稍大，實(shí)質(zhì)內(nèi)見結(jié)節(jié)樣FDG 代謝增高，考慮淋巴瘤浸潤可能，左側(cè)額葉見稍高密度結(jié)節(jié)影，約2.1cm×1.6cm，F(xiàn)DG 增高（圖1）。腰部穿刺檢查：腦脊液色清，測(cè)壓 160mmH2O（1mmH2O=0.098kPa）,未找到抗酸桿菌；腦脊液常規(guī)：有核細(xì)胞總數(shù)16×106/L，單核型細(xì)胞100.00%。腦脊液生化：腺苷脫氨酶4.7U/L，葡萄糖4.27mmol/L，乳酸脫氫酶54U/L，氯126.7mmol/L。T-SPOT 陰性，未找到隱球菌，宏基因檢測(cè)陰性。腦脊液免疫分型示檢測(cè)到異常成熟（偏大）B 細(xì)胞占有核細(xì)胞計(jì)數(shù)的6.5%?？紤]顱內(nèi)浸潤。2020 年4 月起接受大劑量甲氨喋呤聯(lián)合來那度胺治療3 個(gè)療程（具體為：甲氨蝶呤3.5g、4.0g、4.5g，來那度胺25mg×11d）。2020 年7 月予利妥昔單抗、大劑量甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）、來那度胺聯(lián)合治療（具體方案：利妥昔單抗600mg d0，MTX 4.5g d1，來那度胺25mg×11d）。療效欠佳。從2020 年8 月至2020 年11 月共接受4 個(gè)療程BR 聯(lián)合來那度胺化療方案（利妥昔單抗600mg d1、苯達(dá)莫司汀125mg d2～3、來那度胺25mg×11d）。2020 年7 月至 2022 年 1 月定期每月服用來那度胺膠囊25mg×11d，2022 年2 月改為來那度胺膠囊每周20mg qw×10d。2022 年3 月改為每3 個(gè)月，口服每周20mg qw×10d。每3 個(gè)月予利妥昔單抗600mg 靜滴靶向治療。2021 年12 月28 日骨髓穿刺常規(guī)：紅系為主有核細(xì)胞增生活躍，粒系成熟欠佳伴形態(tài)改變，淋巴細(xì)胞比例稍增多及未見明顯形態(tài)改變。免疫分型（濾泡淋巴瘤治療后）：①未檢測(cè)到成熟B 淋巴細(xì)胞，建議結(jié)合臨床及其他檢查。②單核細(xì)胞（10.4%）和表型疑似嗜酸性粒細(xì)胞（5.6%）比例略增高。復(fù)查頸部、腋下、腹股溝無淋巴結(jié)腫大、脾臟未見明顯腫大。復(fù)查頭顱MRI 示左額葉異常信號(hào)大部分消失（圖2）；左額葉腦軟化伴膠質(zhì)增生，局部腦萎縮明顯。末次隨訪時(shí)間為2022 年3 月29 日，患者無發(fā)熱盜汗，無頭痛頭暈，無咳嗽咳痰，精神、飲食、睡眠可，二便正常，體質(zhì)量未見明顯變化。

圖1 患者PET-CT 圖像

圖2 患者復(fù)查頭顱MRI 圖像

2 討論

FL 是歐美國家最常見的惰性淋巴瘤，約占NHL的20%～30%，亞洲國家發(fā)病率較低，不足NHL 的10%，中位發(fā)病年齡約60 歲，中位生存期達(dá)8～15年，晚期患者多見，占70%[5-7]。2022 版淋巴瘤診療指南[8]根據(jù)中心母細(xì)胞的數(shù)量，將FL 分為1、2、3a、3b 總共3 個(gè)級(jí)別，1～2 級(jí)FL 屬于惰性淋巴瘤，3a、3b 級(jí)是類似于DLBCL。本例FL 患者，年齡為60歲，3b 級(jí)，Ann-Arbor 分期：ⅣB 期，并出現(xiàn)了CNS及多臟器侵犯，表明了濾泡型淋巴瘤可能已向DLBCL 轉(zhuǎn)化，展現(xiàn)了其高侵襲性。

本文報(bào)告中的病例系由原發(fā)中樞外的淋巴瘤經(jīng)過治療、病情進(jìn)展后向中樞侵犯，即復(fù)發(fā)難治患者中樞侵犯，其符合繼發(fā)性中樞淋巴瘤（secondary central nervous system lymphoma，SCNSL）的3 種存在形式，即：①全身性淋巴瘤合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤；②全身性淋巴瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)時(shí)并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤；③全身性淋巴瘤緩解而中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤復(fù)發(fā)[9]。本病例是侵襲性FL 所產(chǎn)生的一種嚴(yán)重的不良并發(fā)癥，愈后較差，歷史數(shù)據(jù)顯示侵襲性全身性NHL 患者發(fā)生繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)為2%～27%，診斷后中位生存期為2.2 個(gè)月[10]。本病例腦實(shí)質(zhì)及腦脊液均有累及，有文獻(xiàn)報(bào)道SCNSL 病灶可存在于腦實(shí)質(zhì)或（和）腦膜，其中30%的病例中有腦實(shí)質(zhì)累及，70%病例有腦脊液和軟腦膜內(nèi)病變[11]。本例患者有睪丸累及，同時(shí)出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯。有報(bào)道顯示，結(jié)外淋巴瘤在骨髓、乳腺、睪丸、外周血、篩竇、鼻腔或者鼻竇、肝、胰等部位出現(xiàn)時(shí)，可能已存在SCNSL[12]。因此一旦發(fā)現(xiàn)結(jié)外淋巴瘤在上述部位出現(xiàn)時(shí)，應(yīng)引起臨床重視。

根據(jù)2022 版淋巴瘤指南，3 級(jí)FL 在治療上等同于DLBCL，治療策略應(yīng)根據(jù)患者的年齡、一般狀態(tài)、國際預(yù)后指數(shù)（internation prognostic index，IPI）評(píng)分、臨床分期、是否有大腫塊和變異亞型等因素而定，進(jìn)行分層治療[8]。一旦腫瘤發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯的患者，如果在腦實(shí)質(zhì)累及，建議給予高劑量甲氨蝶呤（high dose methotrexate，HdMTX）；如果腦膜侵犯，推薦甲氨蝶呤/阿糖胞苷鞘內(nèi)給藥。HdMTX 可與 R-CHOP 方案同周期給藥或作為R-CHOP 方案聯(lián)合鞘內(nèi)注射治療后的鞏固治療。研究顯示，化療敏感的復(fù)發(fā)性侵襲性非霍奇金淋巴瘤造血干細(xì)胞移植的治愈率可達(dá)50%[13]，經(jīng)過常規(guī)處理病情緩解的患者加用造血干細(xì)胞移植后有部分患者可長期生存[14-16]。本病例系具高侵襲性FL，確診后及時(shí)予RCHOP 方案、利妥昔單抗、來那度胺相繼治療，但隨著時(shí)間的推移FL 復(fù)發(fā)，并出現(xiàn)顱內(nèi)浸潤，后予利妥昔單抗、大劑量MTX 聯(lián)合來那度胺方案治療，療效欠佳，繼后調(diào)整為BR 聯(lián)合來那度胺化療方案治療，腫瘤得以緩解，近期療效尚可，長期療效有待進(jìn)一步觀察。故筆者認(rèn)為在治療FL時(shí)應(yīng)根據(jù)患者不同情況采取分層治療，一旦治療效果不佳要及時(shí)調(diào)整治療方案，可以采用新藥和新組合等多種方案，開闊思路積極尋求有效治療方案迅速控制病情發(fā)展非常重要。

綜上，F(xiàn)L 對(duì)化療雖然比較敏感，但是還是有部分病例易復(fù)發(fā)，并且一旦出現(xiàn)顱內(nèi)浸潤，臨床結(jié)果較差，故需早期發(fā)現(xiàn)高危患者并結(jié)合臨床、生物學(xué)和分子學(xué)的前瞻性研究來更好地進(jìn)行規(guī)范。多年來，預(yù)防性的鞘內(nèi)化療方法已經(jīng)用于大多數(shù)淋巴瘤患者以預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)，強(qiáng)調(diào)了HdMTX 的作用和聯(lián)合可跨越血腦屏障的藥物的必要性，但其益處的證據(jù)尚不明確。符合條件的患者可考慮自體干細(xì)胞移植，對(duì)于老年人或不符合自體干細(xì)胞移植條件的患者，可以使用伊布替尼、來那度胺、苯達(dá)莫司汀等藥物。為了提高生存率，需要對(duì)新藥和新組合進(jìn)行前瞻性和協(xié)作性研究。