螺內(nèi)酯聯(lián)合胺碘酮預(yù)防心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的研究進(jìn)展

孫銘睿，許軼洲

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，浙江杭州 310053；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，浙江杭州 310006

心房顫動(dòng)是臨床實(shí)踐中常見的心律失常，射頻消融治療心房顫動(dòng)往往作為臨床的一線治療[1]。與單純使用抗心律失常藥物相比，射頻消融對(duì)心房顫動(dòng)有著更好的療效[2-3]。即使患者行射頻消融術(shù)治療心房顫動(dòng)，仍有復(fù)發(fā)可能，短期（3 個(gè)月內(nèi)）的術(shù)后復(fù)發(fā)率大約在16%，晚期則會(huì)更高[4]。心房顫動(dòng)的并發(fā)癥有很多，如心力衰竭、卒中、猝死、擴(kuò)張型心肌病，運(yùn)動(dòng)能力顯著降低，生活質(zhì)量下降等。如何更好的降低消融術(shù)后的復(fù)發(fā)率，維持患者的竇性心律及改善患者的預(yù)后，是臨床中的重要問題[5]。對(duì)于射頻消融術(shù)后心房顫動(dòng)的復(fù)發(fā)，早期可能是由炎癥引起的，晚期可能是由于消融病變部位的再傳導(dǎo)而導(dǎo)致[6]。有研究表明射頻消融術(shù)后使用螺內(nèi)酯聯(lián)合胺碘酮治療能降低患者術(shù)后復(fù)發(fā)心房顫動(dòng)的概率，改善術(shù)后患者預(yù)后[7-8]。心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)后的藥物維持治療如何選用目前有很多不同的觀點(diǎn)，本文對(duì)螺內(nèi)酯和胺碘酮的用藥臨床相關(guān)研究予以綜述。

1 心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)可能的原因

目前心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的機(jī)制尚未有統(tǒng)一的定論，Chen 等[9]研究發(fā)現(xiàn)自主神經(jīng)系統(tǒng)激活可引起心房電生理各種明顯變化，并誘發(fā)房性快速性心律失常，包括房性心動(dòng)過速和心房顫動(dòng)，Oliveira 等[10]研究發(fā)現(xiàn)心房顫動(dòng)患者的心房中自主神經(jīng)支配的受體更多，表明自主神經(jīng)的活動(dòng)和心房顫動(dòng)有關(guān)。自主神經(jīng)活動(dòng)在心房顫動(dòng)的啟動(dòng)和維持中起著重要作用，作用于自主神經(jīng)的藥物可能可以預(yù)防或減少心房顫動(dòng)的發(fā)生，Park 等[11]統(tǒng)計(jì)了218 例行心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)又進(jìn)行了重復(fù)心房顫動(dòng)射頻消融手術(shù)患者情況，發(fā)現(xiàn)73.2%的短期復(fù)發(fā)患者（3～12 個(gè)月）、71.3%的中期復(fù)發(fā)患者（1～3 年）和53.8%的長期復(fù)發(fā)患者（>3 年）中存在重新連接的肺靜脈電位，這表明心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)后肺靜脈電位重新影響到左心房，是心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)的一個(gè)重要原因。心房顫動(dòng)的持續(xù)會(huì)導(dǎo)致心房纖維化，且心房顫動(dòng)持續(xù)時(shí)間增加會(huì)影響心房間質(zhì)基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）活性升高，并且各種炎癥因子也會(huì)影響心房纖維化和MMP 的改變，因此炎癥也被認(rèn)為是心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的重要原因[12-13]。射頻消融術(shù)本身會(huì)引起消融部位產(chǎn)生炎癥，這可能是早期引起心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)的重要因素，心肌纖維化和心房顫動(dòng)密切相關(guān)，重構(gòu)心肌纖維化能降低心房顫動(dòng)的發(fā)生[14]。炎癥與腎素血管緊張素系統(tǒng)（renin–angiotensin–aldosterone system，RAAS）的激活密切相關(guān)，有研究顯示，82例陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者進(jìn)行了接受和不接受RAAS抑制劑的對(duì)照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑作用于心臟底物并可減少炎癥過程，可能具有降低心房顫動(dòng)負(fù)擔(dān)的治療保護(hù)作用[15]。Reil 等[16]研究發(fā)現(xiàn)醛固酮的增加會(huì)增加心房顫動(dòng)的發(fā)病率，所以RAAS 的激活也被認(rèn)為是影響心房顫動(dòng)發(fā)作的重要因素。

2 螺內(nèi)酯與胺碘酮用藥不良反應(yīng)

在藥物的不良反應(yīng)方面，胺碘酮由于碘含量高，經(jīng)常影響甲狀腺，可誘發(fā)甲狀腺毒癥[17]，還會(huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶水平升高，肝功能受損[18]。胺碘酮也可導(dǎo)致不同形式的肺部疾病，包括間質(zhì)性肺炎、組織性肺炎、急性呼吸窘迫綜合征、彌散性肺泡出血、肺結(jié)節(jié)和孤立性腫塊及胸腔積液等[19]。決奈達(dá)隆是胺碘酮的合成衍生物，Heuzey 等[20]在決奈達(dá)隆和胺碘酮治療心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)對(duì)比研究中發(fā)現(xiàn)，決奈達(dá)隆在降低心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)方面的效果不如胺碘酮，但不良反應(yīng)更少，特別是在甲狀腺和神經(jīng)系統(tǒng)方面，并且決奈達(dá)隆和口服抗凝劑之間的相互影響更少，不良反應(yīng)更小，雖然在減少心顫動(dòng)復(fù)發(fā)方面不如胺碘酮有效，但具有更好的安全性。

鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑如螺內(nèi)酯和依普利酮，主要不良反應(yīng)有高鉀血癥、拮抗雄激素、男性乳房發(fā)育疼痛、女性月經(jīng)不調(diào)等[21]。依普利酮是一種新型鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，相比于螺內(nèi)酯，依普利酮對(duì)鹽皮質(zhì)激素受體具有更強(qiáng)的選擇性，專門用于選擇性結(jié)合鹽皮質(zhì)激素受體，以盡量減少與孕酮和雄激素受體的結(jié)合[22-23]。所以依普利酮相比螺內(nèi)酯的不良反應(yīng)更少。Liu 等[24]在一項(xiàng)Meta 分析中發(fā)現(xiàn)，在治療心房顫動(dòng)方面，螺內(nèi)酯的療效沒有比依普利酮更好，可能是與依普利酮比螺內(nèi)酯有更強(qiáng)烈地抑制醛固酮的冠狀動(dòng)脈收縮、血管阻力增加、負(fù)性肌力反應(yīng)等有關(guān)。

3 螺內(nèi)酯和胺碘酮聯(lián)合用藥益處

雷芾華等[25]的Meta 分析中提到，胺碘酮聯(lián)合螺內(nèi)酯與單用胺碘酮相比，能更好的維持患者竇性心律，并且可以顯著延緩左心房內(nèi)徑擴(kuò)大，聯(lián)合用藥沒有比單獨(dú)用藥出現(xiàn)更多的不良反應(yīng)，兩者在射頻消融術(shù)后聯(lián)合用藥可更好的減少心房顫動(dòng)的復(fù)發(fā)。目前指南上胺碘酮被最優(yōu)先推薦用于所有心房顫動(dòng)患者的長期節(jié)律控制，鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑在歐洲2016 心房顫動(dòng)指南[26]和中國最新的心房顫動(dòng)指南[27]中尚未提及，而在2020 年歐洲的心房顫動(dòng)指南[28]中增加了鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑具有預(yù)防心房顫動(dòng)發(fā)作和復(fù)發(fā)的作用。

Tase 等[29]在一項(xiàng)螺內(nèi)酯聯(lián)合抗心律失常藥物治療心房顫動(dòng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，螺內(nèi)酯能加強(qiáng)抗心律失常藥物對(duì)預(yù)防心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)的作用。螺內(nèi)酯和抗心律失常藥物聯(lián)用組比抗心律失常藥物加鉀離子組的24 個(gè)月內(nèi)心房顫動(dòng)發(fā)作的比例明顯降低，當(dāng)抗心律失常藥物是胺碘酮時(shí)，24 個(gè)月內(nèi)加用螺內(nèi)酯組比加用鉀離子組的心房顫動(dòng)發(fā)生率降低了約1/3，表明螺內(nèi)酯很有可能不是通過改變鉀離子濃度來產(chǎn)生作用，而是可能通過降低炎癥來起作用。

4 醛固酮和螺內(nèi)酯作用特點(diǎn)

螺內(nèi)酯常拮抗醛固酮的作用來用于高血壓疾病的治療，醛固酮會(huì)導(dǎo)致心房氧化應(yīng)激和結(jié)構(gòu)重塑，而鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑有防止心肌結(jié)構(gòu)重塑和纖維化的功能[30]。鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑在降低患者心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)方面具有顯著療效，特別是有預(yù)防心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)的作用[31-32]。盧艷雨等[33]在研究中發(fā)現(xiàn)，持續(xù)性心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)后應(yīng)用螺內(nèi)酯，可以通過縮小左房容積達(dá)到延緩左房重構(gòu)及纖維化的作用，長期應(yīng)用有減少心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)的趨勢。依普利酮能比螺內(nèi)酯更有效地降低心房顫動(dòng)發(fā)作和復(fù)發(fā)，?顯著改善長期持續(xù)性心房顫動(dòng)患者射頻消融術(shù)后后竇性心律的維持[34]。

Tang 等[35]在螺內(nèi)酯對(duì)心房顫動(dòng)易感性的研究中發(fā)現(xiàn)，螺內(nèi)酯并沒有通過影響血壓和血鉀來對(duì)心房顫動(dòng)的發(fā)生產(chǎn)生影響，而是可以通過減少心房轉(zhuǎn)化生長因子1 的表達(dá)來延緩心肌肥大和減少心房膠原纖維的沉積，降低心房顫動(dòng)的易感性，表明螺內(nèi)酯或許可以降低心房的炎癥反應(yīng)。Ruan 等[36]發(fā)現(xiàn)行心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)后心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)患者的半乳糖凝集素3 和醛固酮水平升高更加明顯，心房顫動(dòng)患者血漿醛固酮水平升高提示醛固酮在這些疾病的病因?qū)W中存在作用。鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑可有效減少影響心房分子生物學(xué)的氧化因子、改善炎癥、改善心肌纖維化和降低神經(jīng)激素因子的循環(huán)水平[37]。較高的醛固酮更易引起心房顫動(dòng)，螺內(nèi)酯作為醛固酮的抑制劑，能降低醛固酮的作用，有效抑制RAAS 的作用，從而降低心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。Watanabe 等[38]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，射頻消融術(shù)后心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)的主要決定因素包括性別為女性、持續(xù)性心房顫動(dòng)和左心房較大。螺內(nèi)酯能顯著減小患者左心房內(nèi)徑擴(kuò)大，也可能是螺內(nèi)酯預(yù)防心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)的作用之一。

常見用于治療心房顫動(dòng)的抗心律失常藥物有胺碘酮、普羅帕酮和決奈達(dá)隆等，F(xiàn)reemantle 等[39]的薈萃分析認(rèn)為，絕大部分抗心律失常藥物均能有效延緩心房顫動(dòng)的復(fù)發(fā)，并證明了胺碘酮是維持竇性心律、延緩心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)最有效的藥物之一。胺碘酮的不良反應(yīng)涉及許多器官，包括肺、甲狀腺、眼睛和肝臟等[40]。在患者接受心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)后，Vamos 等[41]和Ad 等[42]分別進(jìn)行了決奈達(dá)隆、胺碘酮和安慰劑的對(duì)比試驗(yàn)，研究表明無論患者術(shù)后使用決奈達(dá)隆還是胺碘酮，這兩種藥物都在心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)后延遲甚至減少了患者心房顫動(dòng)的復(fù)發(fā)。而宋昆鵬等[43]在研究中發(fā)現(xiàn)，行射頻消融術(shù)后患者分別使用決奈達(dá)隆與胺碘酮，對(duì)術(shù)后1個(gè)月和3個(gè)月的患者竇性心律的維持作用相近。

胺碘酮為Ⅲ類抗心律失常藥，可減慢心室率和心房及房室傳導(dǎo)，靜脈注射胺碘酮有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈的作用，可增加冠脈血供，有益于心肌電生理的穩(wěn)定[44]。胺碘酮主要抑制竇房結(jié)和房室交界區(qū)的自律性，可延長心房肌、心室肌的動(dòng)作電位時(shí)程和有效不應(yīng)期，對(duì)電壓依賴性鉀通道的抑制作用最強(qiáng)，有利于消除折返激動(dòng)。減低竇房結(jié)自律性，對(duì)靜息膜電位及動(dòng)作電位高度無影響，對(duì)房室旁路前向傳導(dǎo)的抑制大于逆向，由于復(fù)極過度延長，口服后有QT間期延長和T 波改變，可以減慢心率15%～20%，使PR 間期和QT 間期延長10%左右[44]。兩種藥物聯(lián)合使用比單用胺碘酮能更好的維持心房顫動(dòng)患者恢復(fù)竇性心律后的正常心律，減少術(shù)后心房顫動(dòng)的復(fù)發(fā)，效果更顯著，安全性更高[45]。

5 小結(jié)

通過既往的臨床研究和臨床實(shí)踐，螺內(nèi)酯和胺碘酮兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用具有一定的可行性，目前單獨(dú)使用胺碘酮存在局限性，其本身具有大量的不良反應(yīng)，兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用能發(fā)揮出更好的療效。對(duì)于能否通過螺內(nèi)酯和胺碘酮聯(lián)用來減少胺碘酮用量，從而降低胺碘酮帶來的不良反應(yīng)，如何給予患者更合適的用藥劑量與用藥療程才能更加有效及安全，目前還沒有明確的方法，需要更多的臨床研究來提供證據(jù)。依普利酮和決奈達(dá)隆能否代替螺內(nèi)酯和胺碘酮對(duì)心房顫動(dòng)患者產(chǎn)生更好的作用，還需今后更多研究來得出更可靠的結(jié)論以指導(dǎo)臨床應(yīng)用。