甲狀腺相關(guān)性眼病的治療管理新進展

李志雄，劉桂琴

1.暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東深圳 518020；2.深圳市眼科醫(yī)院眼眶病與眼腫瘤科，廣東深圳 518040

甲狀腺相關(guān)性眼?。╰hyroid-associated ophthalmopathy，TAO）屬于眼眶病中最常見的疾病，與自身免疫性甲狀腺疾病密切相關(guān)。由于眶內(nèi)免疫及增殖反應(yīng)可引起眶內(nèi)脂肪組織增多及眼外肌增粗，向視神經(jīng)傳遞壓力，威脅視力，導(dǎo)致患者出現(xiàn)干眼、眼球突出、眼眶疼痛和復(fù)視等臨床表現(xiàn)[1]。約2/3 的TAO 可與甲狀腺功能亢進同時發(fā)作，或在甲狀腺功能亢進發(fā)病前后6 個月內(nèi)發(fā)作。另外，TAO的發(fā)病年齡呈雙峰模式，女性高發(fā)年齡在40～44 歲和60～64 歲，男性高發(fā)年齡在45～49 歲和65～69歲[2]。TAO 發(fā)生和惡化與多種危險因素共同參與且協(xié)同作用相關(guān)，如遺傳因素、吸煙、放射性碘治療史、低硒以及高血脂含量等[3]。TAO 的管理策略取決于病情的嚴(yán)重程度和病程時機。適當(dāng)?shù)闹委煼绞胶蜁r機都取決于對疾病嚴(yán)重程度和活動階段的準(zhǔn)確了解，因此隨著時間的推移，進行詳細(xì)的評估和觀察至關(guān)重要[4]。TAO 患者分為活動期和靜止期，活動期治療包括免疫抑制治療、放射治療和眼眶減壓手術(shù)。靜止期主要是康復(fù)性手術(shù)治療。

1 輕度TAO 的治療和管理

在活動期和非活動期輕度TAO 中，可通過支持性措施緩解癥狀，使用人工淚液或凝膠潤滑眼部可緩解角膜暴露、畏光和異物感癥狀，如睡前應(yīng)用黏性凝膠或軟膏，超過半數(shù)的輕度TAO 患者存在自發(fā)緩解的現(xiàn)象。大多數(shù)輕度TAO 患者可以接受支持治療和定期隨訪觀察，若生活質(zhì)量顯著下降，可采取康復(fù)性手術(shù)。

硒是一種口服抗氧化劑，對甲狀腺功能和形態(tài)都有著不可忽視的影響。目前，硒補充劑已被納入到輕度TAO 患者治療中[5]。一項多中心隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗證明，輕度TAO 患者連續(xù)補充硒制劑6 個月后可以明顯改善生活質(zhì)量和綜合眼病系數(shù)[6]。本研究中的患者來自硒水平略微降低的人群，因此尚不清楚補充硒是否對硒充足患者或中重度疾病患者有益。此外，針對長病程、非活動期的輕度TAO 尚無證據(jù)支持硒劑治療[7-8]。

2 中重度活動期TAO 的治療和管理

中重度活動期的干預(yù)目標(biāo)是減少疾病影響。因此，在活動期TAO 伴有顯著炎癥評分和眼外肌受累證據(jù)的患者中，可考慮由糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、眼眶放療和甲狀腺切除術(shù)組成的免疫抑制治療。

2.1 皮質(zhì)類固醇

盡管口服糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids，GCs)能改善眼部的軟組織腫脹、復(fù)視、視力下降等臨床表現(xiàn)，但一項相關(guān)Meta 分析表明，靜脈沖擊治療更有效，不良反應(yīng)更少[9]。2016 版歐洲格雷夫斯眼病協(xié)作組指南推薦總量為4.5g 的12 周GCs 靜脈沖擊方案治療處于活動期的中重度TAO 患者，并沿用至今[10]。肝臟毒性是靜脈沖擊治療的潛在并發(fā)癥，可能具有劑量依賴性，常發(fā)生在接受累積劑量超過8g 甲潑尼龍的患者中。靜脈沖擊治療的其他嚴(yán)重并發(fā)癥包括心血管或腦血管事件、自身免疫性腦炎和肝功能檢查異常。因此，靜脈沖擊治療的相對禁忌癥包括慢性病毒感染、自身免疫性疾病和既往肝臟異常等。治療期間應(yīng)監(jiān)測肝功能[11]。此外，研究顯示眼周注射醋酸曲安奈德（40mg/ml）不僅可以改善復(fù)視及眼外肌厚度，而且對全身影響較少[12]。

2.2 免疫抑制劑

免疫抑制劑治療包括與皮質(zhì)類固醇聯(lián)合使用和作為類固醇節(jié)制單藥治療，可抑制TAO 免疫病理途徑中的特定點，包括已證實在體內(nèi)療效靶向作用于T淋巴細(xì)胞的藥物（如teplizumab、環(huán)孢素）、B 淋巴細(xì)胞（如利妥昔單抗）、白細(xì)胞介素-6（如托珠單抗）、腫瘤壞死因子（如英夫利昔單抗）和胰島素樣生長因子1 受體（如替妥木單抗）。已證實在體外療效靶向作用于血小板衍生生長因子（如伊馬替尼）、促甲狀腺激素受體（thyroid stimulating hormone receptor，TSHR）和白細(xì)胞介素-1（如阿那白滯素）的藥物。盡管這些治療可能最終代表未來的治療進展，但許多治療僅在小型初探性研究或病例系列中進行了報道，還需要提供更多的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，進一步開展高質(zhì)量的臨床研究[13]。此外，已發(fā)現(xiàn)靜脈注射免疫球蛋白治療與口服GCs 同樣有效，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低[14]。然而，高成本限制了其作為一線治療的使用。

2.3 眼眶放射治療

眼眶放射治療（orbit radiation therapy，ORT）已用于治療TAO 多年，其療效明確且安全。ORT 的非特異性抗炎作用可抑制T 細(xì)胞活化、抑制成纖維細(xì)胞增殖和黏多糖分泌[15]。ORT 具有免疫調(diào)節(jié)治療潛力，通常與皮質(zhì)類固醇聯(lián)合使用，放射治療聯(lián)合糖皮質(zhì)激素沖擊用于重度活動期TAO 的療效觀察。ORT 對眼球運動障礙的影響最大，對軟組織腫脹有一定影響，對眼表外觀的影響極小。在甲狀腺相關(guān)性視神經(jīng)病變（dysthyroid optic neuropathy,DON）病例中應(yīng)用效果較好，可以避免眼眶減壓治療。隨著時間的推移，積累的大量證據(jù)表明，謹(jǐn)慎使用ORT，患者出現(xiàn)眼部和全身后遺癥的可能性較小[16]。

2.4 甲狀腺功能治療

甲狀腺功能恢復(fù)正常與TAO 改善相關(guān)。甲狀腺功能治療包括手術(shù)、藥物以及放射性131I 治療。Tr?isk等[17]隨機對照試驗證實，131I 治療存在加重活動期TAO 的潛在風(fēng)險。一項回顧性研究在活動期TAO 患者中比較了甲狀腺近全切除術(shù)與甲狀腺全切除術(shù)治療，兩組均接受術(shù)后靜脈沖擊治療，使用復(fù)合結(jié)局（眼球突出、臨床活動性評分、瞼裂高度、復(fù)視）進行評價，術(shù)后9 個月的結(jié)果表明，甲狀腺全切術(shù)優(yōu)于甲狀腺近全切術(shù)[18]。在伴有顯著TAO 的甲狀腺功能亢進患者中，甲狀腺全切術(shù)（或甲狀腺近全切除術(shù)）是否優(yōu)于藥物治療，有待未來前瞻性研究。

3 中重度非活動期TAO 的治療和管理

非活動期TAO 的治療主要以手術(shù)為主。在活動期、炎癥期消退后，患者眼部通常不會恢復(fù)到患病前狀態(tài)，可能遺留明顯的眼球突出、眼瞼退縮和限制性斜視。目前研究普遍認(rèn)為，在無威脅視力并發(fā)癥的情況下，TAO 的手術(shù)干預(yù)措施可在靜止期至少6 個月的患者中進行[19]。但即使在明顯靜止期中，也可能發(fā)生TAO 再激活，高達15%的病例可能發(fā)生活動期眼眶病復(fù)發(fā)，通常在初次發(fā)作后10 年內(nèi)發(fā)生[20]。

在任何手術(shù)干預(yù)之前，應(yīng)優(yōu)化藥物治療，并與患者就任何干預(yù)的風(fēng)險和預(yù)期獲益進行全面討論，需考慮各手術(shù)適應(yīng)證，嘗試從功能和美學(xué)角度使患者恢復(fù)到病前狀態(tài)。通常按以下順序進行手術(shù)康復(fù)：①眼眶減壓手術(shù)；②斜視（眼肌）手術(shù)；③眼瞼手術(shù)。由于每次手術(shù)都會對后續(xù)手術(shù)的幅度產(chǎn)生影響，該順序盡可能優(yōu)化每次干預(yù)的有效性，減少重復(fù)手術(shù)的可能性。在合適的條件下，可能省略或合并多個步驟[21]。任何手術(shù)干預(yù)的金標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)是在既往照片的指導(dǎo)下盡可能使患者恢復(fù)到病前狀態(tài)。

3.1 眼眶減壓術(shù)

眼眶減壓術(shù)是通過擴大骨性眶腔或去除眼眶脂肪解決眼球突出或視神經(jīng)壓迫的問題，一般應(yīng)綜合評估眼球突出度、眶內(nèi)病變及病程等情況，臨床主要根據(jù)患者的個體情況、需求并結(jié)合術(shù)者的經(jīng)驗，來決定眼眶減壓手術(shù)方式[22]。眼眶減壓術(shù)的結(jié)局依賴于眶骨切開或脂肪切除的范圍。內(nèi)鏡技術(shù)可開闊手術(shù)視野，清晰顯示眼眶內(nèi)部結(jié)構(gòu)，尤其有助于眶尖部的減壓操作[23]，目前在實現(xiàn)有效降低眼壓的基礎(chǔ)上，臨床更趨向于微創(chuàng)化眼眶減壓術(shù)治療TAO[24]。另外，眼眶減壓術(shù)可以緩解脈絡(luò)膜皺褶和嚴(yán)重角膜暴露，預(yù)防角膜潰瘍或穿孔。

3.2 斜視手術(shù)

TAO 斜視是因眼外肌的纖維化而導(dǎo)致限制性眼外肌功能障礙。復(fù)視是眼外肌功能障礙最常見手術(shù)適應(yīng)證，治療方法包括棱鏡、眼外肌肉毒素注射和眼外肌手術(shù)復(fù)位[25]，治療目標(biāo)是恢復(fù)第一眼位融合功能和向下注視眼位的雙眼單視功能。盡管TAO 最常受累的是下直肌，但仍需考慮其他眼外肌繼發(fā)作用，一項臨床橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，TAO 中眼外肌厚度對集合性融合范圍呈負(fù)相關(guān)性，對分開性融合范圍呈現(xiàn)不同程度的負(fù)相關(guān)性，且相關(guān)性強度依次為上直肌、內(nèi)直肌、下直肌、外直肌[26]。術(shù)中眼外肌后徙量的評估方法為通過眼球運動矯正法確定手術(shù)量以及眼球偏斜矯正法計算后徙手術(shù)量。此外，聯(lián)合Tenon 囊后退術(shù)有利于眼位恢復(fù)[27]。

3.3 眼瞼退縮手術(shù)

TAO 眼瞼退縮可由多種機制引起，包括炎癥、纖維化、腎上腺能神經(jīng)興奮和垂直眼外肌的限制等共同作用的結(jié)果[28-29]。輕中度上瞼退縮可采用Müller肌切除聯(lián)合上瞼提肌部分切斷術(shù)，中重度上瞼退縮可采用上瞼提肌-Müller 肌延長術(shù)[28]；下眼瞼退縮在輕度病例中延長下瞼縮肌進行治療，但中重度下眼瞼退縮通常需要使用植入材料，包括自體移植物（瞼板結(jié)膜瓣、口腔硬腭黏膜、耳郭軟骨）、同種異體移植物（脫細(xì)胞真皮基質(zhì)）和異種移植物（如豬的脫細(xì)胞真皮基質(zhì)）[29]。

4 DON 的治療和管理

DON 是眶尖擁擠、眼外肌增粗直接壓迫視神經(jīng)，從而導(dǎo)致軸漿運輸障礙，是一種較少見的嚴(yán)重并發(fā)癥，其典型癥狀是色覺障礙和中心視物模糊，治療包括超大劑量的激素沖擊和眶減壓手術(shù)。手術(shù)治療雖然有效，但存在局限性，包括風(fēng)險增加和術(shù)后結(jié)局不可預(yù)測。當(dāng)活動期疾病中存在DON 時，皮質(zhì)類固醇可迅速減輕炎癥，改善視神經(jīng)功能，因此在大多數(shù)情況下應(yīng)作為一線治療，但是需要采取更強的劑量方案，如大劑量靜滴甲基氫化潑尼松（500～1000mg），連續(xù)3d，必要時1 周后重復(fù)，若2 周內(nèi)無反應(yīng)或反應(yīng)不佳，應(yīng)立即進行眼眶減壓術(shù)[30]。如果治療反應(yīng)差或缺乏，或視功能急劇惡化，應(yīng)行急診眼眶減壓術(shù)。針對視神經(jīng)壓迫，眶尖減壓手術(shù)可以通過內(nèi)側(cè)骨壁去除而達到目的，但其他眶骨去除或脂肪切除可以起到相同的恢復(fù)視神經(jīng)功能的作用。因此，激素沖擊治療聯(lián)合眼眶減壓術(shù)，可能是DON 患者的最適治療方案。此外，在中重度、非壓迫性疾病中給予ORT 可預(yù)防DON 的發(fā)生。