三陰型乳腺癌中醫(yī)體質(zhì)分布的Meta分析?

顧笑顏，林昭伶，鐘 悅，黃 梅

1 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405； 2 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405

乳腺癌是最常見(jiàn)的女性惡性腫瘤之一，其發(fā)病率呈逐年往上升的趨勢(shì)，位居全世界女性惡性腫瘤發(fā)病率的第一位［1］。以雌激素受體、孕激素受體、人類表皮生長(zhǎng)因子受體2和增殖細(xì)胞核抗原Ki-67為依據(jù)可將乳腺癌分為L(zhǎng)uminal A型、Luminal B型、Her-2陽(yáng)性型和三陰型。4種分子分型的乳腺癌在臨床特征、治療及預(yù)后上有明顯的差異，這為乳腺癌個(gè)體化治療提供了重要參考，尤其是三陰型乳腺癌，具有侵襲性高，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高，治療手段少，預(yù)后差的特點(diǎn)。

中醫(yī)體質(zhì)差異是多基因表達(dá)水平的外在特征反應(yīng)［2］。因此，某種偏頗體質(zhì)的形成反應(yīng)了基因序列（先天）或表觀遺傳信息（后天）出現(xiàn)異常，是疾病發(fā)生的關(guān)鍵［3］。自《中醫(yī)體質(zhì)分類與判定》標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布以來(lái)，全國(guó)出現(xiàn)了一系列關(guān)于中醫(yī)體質(zhì)類型和三陰型乳腺癌關(guān)系的研究，試圖從調(diào)節(jié)中醫(yī)體質(zhì)類型入手改善三陰型乳腺癌患者的預(yù)后。但目前相關(guān)研究樣本量小、結(jié)論已有研究的系統(tǒng)回顧和評(píng)價(jià)，因此，本文通過(guò)Meta分析總結(jié)了三陰型乳腺癌的中醫(yī)體質(zhì)分布規(guī)律，以期能為三陰型乳腺癌的中醫(yī)防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、重慶維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)和Embase數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間范圍均為2011年3月至2020年2月。

1.2 檢索策略在4個(gè)中文數(shù)據(jù)庫(kù)中，均采用在標(biāo)題中檢索“乳腺癌”和“中醫(yī)體質(zhì)”，并在摘要或全文中檢索“三陰”或“分子分型”。具體檢索策略如下：中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)：（TI='乳腺癌'AND TI='中醫(yī)體質(zhì)'）AND（FT='三陰'OR FT='分子分型'）。維普數(shù)據(jù)庫(kù)：T=（乳腺癌AND中醫(yī)體質(zhì)）AND U=（三陰OR分子分型）。萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)：（題名：乳腺癌*題名：中醫(yī)體質(zhì)）*（摘要：三陰+摘要：分子分型）。中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)：（“三陰”［摘要］OR“分子分型”［摘要］）AND（“乳腺癌”［標(biāo)題］AND“中醫(yī)體質(zhì)”［標(biāo)題］）。在2個(gè)英文數(shù)據(jù)庫(kù)的具體檢索策略如下：Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)：（（breast cancer［Title/Abstract］）AND（constitution［Title/Abstract］））AND（TCM）。Embase數(shù)據(jù)庫(kù)：（′breast cancer′：ti OR′breast tumor′：ti）AND body constitution：ab，ti AND（′TCM′：ab OR′traditional chinese medicine′：ab）。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)納入：1）所有研究三陰型乳腺癌與中醫(yī)體質(zhì)類型相關(guān)性的臨床研究文獻(xiàn)（包括橫斷面研究、病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究），不限定文獻(xiàn)的語(yǔ)種和發(fā)表形式；2）納入文獻(xiàn)的研究對(duì)象為三陰型乳腺癌患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)為病理檢查結(jié)果；3）納入研究的文獻(xiàn)需采用《中醫(yī)體質(zhì)分類與判定》［4］為中醫(yī)體質(zhì)測(cè)量工具；4）研究結(jié)果報(bào)告了三陰型乳腺癌患者各中醫(yī)體質(zhì)類型的人數(shù)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)排除：1）研究對(duì)象為乳腺癌患者，分子分型未在結(jié)果中分開(kāi)報(bào)告，導(dǎo)致無(wú)法區(qū)分三陰型乳腺癌患者中各中醫(yī)體質(zhì)的人數(shù)；2）納入的研究對(duì)象可能合并有影響其中醫(yī)體質(zhì)類型的其他各系統(tǒng)嚴(yán)重疾??；3）以同一樣本人群為研究對(duì)象重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，或者樣本人群有重疊的文獻(xiàn)，選擇資料最全、質(zhì)量評(píng)分最高或者樣本量最大的一篇納入。

1.5 文獻(xiàn)篩選對(duì)研究查重后，由兩名研究生獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選。對(duì)標(biāo)題和摘要進(jìn)行閱讀，剔除明顯與本研究無(wú)關(guān)的文獻(xiàn)。對(duì)于潛在可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，進(jìn)行全文瀏覽。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，確定最終納入的文獻(xiàn)。如果兩名研究生產(chǎn)生分歧，結(jié)論不一致時(shí)，由通訊作者作出判斷，最終決定是否納入。

1.6 資料篩選與提取制定資料提取表格，提取的內(nèi)容包括文獻(xiàn)題錄、文獻(xiàn)發(fā)表年份、研究設(shè)計(jì)類型、研究的時(shí)間和地區(qū)、各中醫(yī)體質(zhì)類型在三陰型乳腺癌中所占的人數(shù)、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分等。

1.7 質(zhì)量評(píng)價(jià)對(duì)于橫斷面研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估，采用美國(guó)衛(wèi)生保健質(zhì)量和研究機(jī)構(gòu)（agency for healthcare research and quality，AHRQ）推薦的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［5］進(jìn)行，滿分為11分，其中0～3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7分為中等質(zhì)量文獻(xiàn)，8～11分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用STATA 13.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，計(jì)算不同體質(zhì)類型在三陰型乳腺癌患者中的比例及其95%可信區(qū)間（95% confidence interval，95%CI），并繪制森林圖。采用漏斗圖檢驗(yàn)潛在的發(fā)表偏倚。采用I2檢驗(yàn)分析納入的臨床研究的異質(zhì)性，如果I2＞50%或P＜0.1，認(rèn)為結(jié)果異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；如果I2≤50%且P≥0.1，則認(rèn)為結(jié)果異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型。由于最終納入文獻(xiàn)數(shù)量為9篇，納入文獻(xiàn)少于10篇，故不進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果共檢索到文獻(xiàn)50篇。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所得文獻(xiàn)進(jìn)行逐層篩選，最終納入文獻(xiàn)9篇［6-14］。9篇均為中文文獻(xiàn)，均為橫斷面研究，研究均在我國(guó)進(jìn)行。9項(xiàng)研究的總樣本量為582例，納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)研究的基本特征與質(zhì)量評(píng)分

2.2 三陰型乳腺癌患者的中醫(yī)體質(zhì)分布規(guī)律9項(xiàng)研究［6-14］的Meta分析結(jié)果顯示：9種中醫(yī)體質(zhì)類型在三陰型乳腺癌患者中的分布，比例最高的4種為氣郁質(zhì)、氣虛質(zhì)、血瘀質(zhì)和陽(yáng)虛質(zhì)，將其Meta分析的結(jié)果以森林圖的形式進(jìn)行展示。其余5種中醫(yī)體質(zhì)類型在三陰型乳腺癌中所占的比例較小，Meta分析的結(jié)果以表格的形式進(jìn)行描述。

2.2.1 氣郁質(zhì)9項(xiàng)研究報(bào)告氣郁質(zhì)在三陰型乳腺癌中的比例。異質(zhì)性檢驗(yàn)的結(jié)果顯示：I2=74.94%＞50%，P＜0.1，所以采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：氣郁質(zhì)在三陰型乳腺癌患者中的比例為20%［95%CI［13%，27%］，Q=31.92，P＜0.01］。見(jiàn)圖1。

圖1 三陰型乳腺癌患者中氣郁質(zhì)比例的Meta分析

2.2.2 氣虛質(zhì)9項(xiàng)研究報(bào)告氣虛質(zhì)在三陰型乳腺癌中的比例。異質(zhì)性檢驗(yàn)的結(jié)果顯示：I2=45.43%＜50%，P＜0.1，所以采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：氣虛質(zhì)在三陰型乳腺癌患者中的比例為18%［95%CI［14%，23%］，Q=14.66，P＜0.01］。見(jiàn)圖2。

圖2 三陰型乳腺癌患者中氣虛質(zhì)比例的Meta分析

2.2.3 血瘀質(zhì)9項(xiàng)研究報(bào)告血瘀質(zhì)在三陰型乳腺癌中的比例。異質(zhì)性檢驗(yàn)的結(jié)果顯示：I2=66.29%＞50%，P＜0.1，所以采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：血瘀質(zhì)在三陰型乳腺癌患者中的比例為14%（95%CI［9%，20%］，Q=23.73，P＜0.01）。見(jiàn)圖3。

圖3 三陰型乳腺癌患者中血瘀質(zhì)比例的Meta分析

2.2.4 陽(yáng)虛質(zhì)9項(xiàng)研究報(bào)告陽(yáng)虛質(zhì)在三陰型乳腺癌中的比例。異質(zhì)性檢驗(yàn)的結(jié)果顯示：I2=87.27%＞50%，P＜0.1，所以采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：陽(yáng)虛質(zhì)在三陰型乳腺癌患者中的比例為12%（95%CI［5%，21%］，Q=62.83，P＜0.01）。見(jiàn)圖4。

圖4 三陰型乳腺癌患者中陽(yáng)虛質(zhì)比例的Meta分析

2.2.5 其他比例較低的體質(zhì)其他5種體質(zhì)在三陰型乳腺癌患者中的比例不超過(guò)10%，按比例的高低，依次為陰虛質(zhì)、痰濕質(zhì)、濕熱質(zhì)、平和質(zhì)、特稟質(zhì)。見(jiàn)表2。

表2 三陰型乳腺癌患者中5種少見(jiàn)體質(zhì)比例的Meta分析

2.2.6 漏斗圖分析以氣郁質(zhì)為例，對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果如圖5所示。代表各文獻(xiàn)的點(diǎn)全都分布于漏斗內(nèi)，且漏斗圖對(duì)稱性尚可，表明 發(fā)表偏倚對(duì)Meta分析結(jié)果的影響較小。見(jiàn)圖5。

圖5 納入研究發(fā)表偏倚的Meta分析漏斗圖

3 討論

基于9項(xiàng)橫斷面研究［4-12］的Meta分析發(fā)現(xiàn)：氣郁質(zhì)、氣虛質(zhì)、血瘀質(zhì)和陽(yáng)虛質(zhì)這四種中醫(yī)體質(zhì)類型在三陰型乳腺癌患者中所占的比例較大，分別為20%（13%～27%）、18%（14%～23%）、14%（9%～20%）和12%（5%～21%），提示氣郁質(zhì)、氣虛質(zhì)、血瘀質(zhì)和陽(yáng)虛質(zhì)是三陰型乳腺癌患者的主要體質(zhì)類型，也提示這三種中醫(yī)體質(zhì)類型是導(dǎo)致三陰型乳腺癌患者發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素。

3.1 氣郁質(zhì)與三陰型乳腺癌Meta分析結(jié)果顯示氣郁質(zhì)在三陰型乳腺癌患者中所占的比例最高，為20%（13%～27%）。這與部分學(xué)者的觀點(diǎn)相似［7，14，15］。但也有部分學(xué)者認(rèn)為氣虛質(zhì)、陽(yáng)虛質(zhì)等是三陰型乳腺癌患者的占比最大的中醫(yī)體質(zhì)類型［6，8-10］。

本研究認(rèn)為，氣郁質(zhì)是乳腺癌發(fā)生發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素。古今醫(yī)家多認(rèn)為情志抑郁、肝郁氣滯是乳腺癌發(fā)病的關(guān)鍵。女性以肝為先天，肝主疏泄，加之女性心思細(xì)膩，長(zhǎng)期的憂思郁怒，情志不暢，導(dǎo)致氣機(jī)郁滯，形成了以氣郁為主要表現(xiàn)的氣郁質(zhì)。

因此，在三陰型乳腺癌中，應(yīng)注意對(duì)氣郁質(zhì)患者進(jìn)行調(diào)節(jié)和干預(yù)，以疏肝解郁為主，配合軟堅(jiān)散結(jié)、調(diào)暢情志等進(jìn)行中醫(yī)藥防治［16］。但目前沒(méi)有臨床研究分析中醫(yī)藥干預(yù)氣郁質(zhì)乳腺癌患者的療效。從其他疾病氣郁質(zhì)患者的中醫(yī)藥防治中可知，通過(guò)調(diào)節(jié)氣郁體質(zhì)可以取得一定臨床療效［17-18］。

3.2 氣虛質(zhì)和血瘀質(zhì)與三陰型乳腺癌Meta分析結(jié)果提示，氣虛質(zhì)和血瘀質(zhì)在三陰型乳腺癌患者中所占的比例較大，分別為18%（14%～23%）、14%（9%～20%），是繼氣郁質(zhì)之后三陰型乳腺癌患者最常見(jiàn)的中醫(yī)體質(zhì)類型。這與目前多數(shù)研究者的研究結(jié)果相似［6-9，14］。本研究認(rèn)為，氣虛質(zhì)和血瘀質(zhì)是乳腺癌發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素，這與歷代醫(yī)家對(duì)乳腺癌病因病機(jī)、防治等的認(rèn)識(shí)是基本一致的。氣虛則無(wú)力推動(dòng)血脈，血行不暢則滯澀而瘀。血瘀形成，新血難以化生，導(dǎo)致血虛。血虛則氣不得血，氣散而無(wú)統(tǒng)，從而加重氣虛。由此可知，氣虛和血瘀是乳腺癌發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移的病理基礎(chǔ)［19］。

因此，在三陰型乳腺癌中，應(yīng)注意氣虛質(zhì)和血瘀質(zhì)的調(diào)節(jié)和干預(yù)，以益氣活血，化瘀散結(jié)為主，配合健脾補(bǔ)腎等中醫(yī)療法治療［20-21］。

3.3 陽(yáng)虛質(zhì)與三陰型乳腺癌Meta分析結(jié)果提示陽(yáng)虛質(zhì)在三陰型乳腺癌中所占的比例為12%（5%～21%），是三陰型乳腺癌發(fā)生的重要內(nèi)在因素之一?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》提出了“積之始生，得寒乃生，厥乃成積”和“陽(yáng)化氣，陰成形”的觀點(diǎn)，說(shuō)明腫瘤的發(fā)生與陽(yáng)氣虛衰有關(guān)。在偏頗體質(zhì)人群中，陽(yáng)虛質(zhì)人群是最容易患腫瘤的［22］。陽(yáng)虛是發(fā)病的重要病理機(jī)制，貫穿于乳腺癌病變的始終［23］。在陽(yáng)虛的基礎(chǔ)上，氣滯、痰濕、血瘀等病理產(chǎn)物蘊(yùn)結(jié)于內(nèi)，導(dǎo)致氣血陰陽(yáng)失調(diào)，臟腑功能障礙，繼而發(fā)病。以陽(yáng)虛陰寒為主要特征的陽(yáng)虛質(zhì)在三陰型乳腺癌患者中也較常見(jiàn)。

所以，在治療三陰型乳腺癌患者時(shí)中，應(yīng)注重對(duì)陽(yáng)虛質(zhì)的調(diào)節(jié)和干預(yù)，可以溫陽(yáng)為主，配合益氣、健脾散寒等進(jìn)行中醫(yī)藥干預(yù)［24-25］。

3.4 平和質(zhì)與三陰型乳腺癌平和質(zhì)在三陰型乳腺癌患者中的占比較低，為3%（0%～9%）。中醫(yī)體質(zhì)學(xué)認(rèn)為平和質(zhì)是陰陽(yáng)氣血調(diào)和，臟腑功能良好的一種體質(zhì)狀態(tài)。因此，一般認(rèn)為平和質(zhì)是疾病發(fā)生的保護(hù)因素。但是在體質(zhì)的形成的過(guò)程中，先天因素固然是很重要的，后天因素也同樣起著不可或缺的重要作用。平和質(zhì)的形成首先要有良好的先天遺傳條件，其次，還要后天調(diào)養(yǎng)得當(dāng)。因此，平和質(zhì)人群亦可在外邪的作用下，影響機(jī)體的內(nèi)在平衡，從而患病。這也可能是三陰型乳腺癌患者中少見(jiàn)平和質(zhì)的原因。在平和質(zhì)患者的治療過(guò)程中，更應(yīng)注意阻止體質(zhì)的進(jìn)一步變異，結(jié)合飲食、運(yùn)動(dòng)、情志等各方面調(diào)理，獲得良好的預(yù)后。

綜上所述，氣郁質(zhì)、氣虛質(zhì)、血瘀質(zhì)和陽(yáng)虛質(zhì)是三陰型乳腺癌患者的主要體質(zhì)類型，也是三陰型乳腺癌發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素，尤其以氣郁質(zhì)與三陰型乳腺癌的關(guān)系最為緊密。本研究的局限性在于由于原始研究提供的信息不足，無(wú)法對(duì)年齡、地域、治療經(jīng)過(guò)與體質(zhì)類型的關(guān)系進(jìn)行研究。另外，納入研究數(shù)量較少，總樣本量較少，納入研究之間存在一定的異質(zhì)性，可能增加了結(jié)論偏倚的風(fēng)險(xiǎn)。建議今后相關(guān)研究應(yīng)注意加強(qiáng)數(shù)據(jù)報(bào)告的全面性，從而提供更高質(zhì)量的結(jié)論。也期待開(kāi)展更多相關(guān)臨床研究，在以后的研究中可以繼續(xù)收集文獻(xiàn)，更好地總結(jié)三陰型乳腺癌患者的中醫(yī)體質(zhì)分布規(guī)律。