骨髓增生異常綜合征中西醫(yī)治療研究進(jìn)展?

侯鴻燕，周永明

1 山西省中醫(yī)院，山西 太原 030100； 2 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,上海 200000

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是骨髓造血干細(xì)胞增殖分化異常所致的造血功能障礙。1976年法國(guó)-美國(guó)-英國(guó)（French-American-British，F(xiàn)AB）［1-2］協(xié)作組建議使用MDS一詞，于1982年明確提出關(guān)于MDS的分類建議［3-4］，在世界范圍內(nèi)有了較明確的統(tǒng)一概念［5］。MDS可以是原發(fā)的，也可以是繼發(fā)的。MDS患者的進(jìn)展方向及最終是否向原發(fā)性急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）［6-9］轉(zhuǎn)化，很大程度上取決于細(xì)胞內(nèi)被激活的癌基因類型和數(shù)量，約50%的MDS患者可見(jiàn)到特殊的染色體異常［10］。通過(guò)對(duì)骨髓細(xì)胞進(jìn)行葡萄糖-6-磷酸脫氫酶同功酶［11-13］研究及染色體顯帶分析，發(fā)現(xiàn)MDS系由一個(gè)干細(xì)胞或定向祖細(xì)胞演變而來(lái)，為克隆性疾?。?4-17］。筆者通過(guò)分析大量文獻(xiàn)，將其基因診療和中醫(yī)診療現(xiàn)狀闡述如下：

1 MDS的基因診療

1.1 MDS突變的基因?qū)W特點(diǎn)MDS屬于骨髓病態(tài)造血的一類血液性疾病，其發(fā)病機(jī)制尚不明了，普通治療難以從根本上解決問(wèn)題，因此有學(xué)者從基因?qū)用娉霭l(fā)，尋找突破［18-21］。據(jù)報(bào)道，MDS的變異基因約60個(gè)左右，共分為以下幾大類［22-27］：1）脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）甲基化，如DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3A（DNMT3A）、甲基胞嘧啶雙加氧 酶2（methylcytosine dioxygenase 2，TET2）等；2）核糖核酸（ribonucleic acid，RNA）剪切，如富含絲氨酸/精氨酸的剪接因子2（serine/arginine-rich splicing factor 2，SRSF2）、U2小核RNA輔助因子1（U2 small nuclear RNA auxiliary factor 1，U2AF1）、剪接因子3b亞基1（splicing factor 3b subunit 1，SF3B1）、ZRSR2等；3）染色質(zhì)重塑，如ASXL1、EZH2等；4）轉(zhuǎn)錄因子，如BCOR、RUNX1等；5）DNA修復(fù)，如P53等；6）黏合素，如STAG2等；7）RAS信號(hào)途徑，如KRAS、NF1等。最常受累基因有RUNX1、SRSF2、SF3B1、TET2、ASXL1，這些基因突變頻率均在10%以上。MDS基因突變主要表現(xiàn)為以下幾個(gè)特點(diǎn)：1）大部分患者存在2個(gè)或2個(gè)以上基因突變，基因突變數(shù)隨RA→RCMD→RAEB1→RAEB2不斷增多；2）只要符合MDS診斷標(biāo)準(zhǔn)，即使骨髓原始細(xì)胞為0，也有存在有基因突變的可能；3）MDS的基因突變譜系不同于AML，諸如NPM1、FLT3和CEBPα等原發(fā)性AML高頻基因突變?cè)贛DS患者突變率極低，進(jìn)一步分子水平證實(shí)MDS與AML是2個(gè)不同疾病實(shí)體，雖然在此之前MDS被稱為“白血病前期”；4）RNA剪切體亞基編碼基因和DNA甲基化調(diào)控基因可能為MDS惡性克隆起始突變基因，其他基因突變主要是參與亞克隆演變［22-27］。這些特征為基因診療奠定了基礎(chǔ)。

1.2 MDS的基因診斷WHO 2016版的MDS診斷標(biāo)準(zhǔn)修訂了MDS伴環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞的診斷標(biāo)準(zhǔn)［28］，更新為：1）約75%的骨髓環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞≥15%的患者可檢出SF3B1基因突變；2）SF3B1基因突變負(fù)荷與MDS發(fā)育異常表現(xiàn)的骨髓環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞比例呈正相關(guān)；3）SF3B1基因突變是骨髓環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞這一發(fā)育異常特征的分子基礎(chǔ)；4）SF3B1基因突變是MDS預(yù)后良好的獨(dú)立預(yù)后因素。肖志堅(jiān)［29］發(fā)現(xiàn)MDS的診斷的關(guān)鍵點(diǎn)是血細(xì)胞減少、克隆性造血和發(fā)育的形態(tài)學(xué)異常改變。因此只要抓住這幾個(gè)要素基本上可以實(shí)現(xiàn)基因的精準(zhǔn)診斷。

1.3 MDS的基因治療

1.3.1 異基因造血干細(xì)胞移植異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）是可能治愈MDS的主流方法，但如何選擇供體等仍是棘手的問(wèn)題。LIU等［30］研究發(fā)現(xiàn)，人類白細(xì)胞抗原（Human leukocyte antigen，HLA）相合同胞供者的長(zhǎng)期預(yù)后（matched sibling donors，MSD）不匹配的相關(guān)供體（mismatched related donors，MRD）和無(wú)關(guān)供者（unrelated donor，URD）慢性粒細(xì)胞白血病慢性期移植使用不同的移植物抗宿主?。╣raft versus host disease，GVHD）的預(yù)防方案，根據(jù)供體來(lái)源和HLA的匹配程度進(jìn)行比較。與cml-cp1的91例患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，Ⅱ～Ⅳ級(jí)GVHD發(fā)生率為25.5%，MRD組的MSD為40.5%。慢性移植物抗宿主病1年累積發(fā)病率MSD組和MRD組間無(wú)明顯差異，而廣泛的慢性GVHD兩組間不同。5年累積復(fù)發(fā)率MSD組和MRD組間無(wú)明顯差異，而移植相關(guān)死亡率兩組間不同。在HLA等位基因匹配的地下生存相當(dāng)于MSD，但MRD和不匹配的URD不如MSD患者。

1.3.2 去甲基化藥物劉蕊等［31］發(fā)現(xiàn)，去甲基化治療藥物可顯著延長(zhǎng)高危MSD患者的生存時(shí)間和白血病轉(zhuǎn)化時(shí)間，卻無(wú)法改變疾病的進(jìn)程。相當(dāng)一部分MSD患者對(duì)去甲基化治療藥物無(wú)反應(yīng)（原發(fā)耐藥），隨著去甲基化治療藥物應(yīng)用時(shí)間的延長(zhǎng)，絕大部分對(duì)治療有反應(yīng)的MSD患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進(jìn)展為AMI（繼發(fā)耐藥）。KORCTH等［32］研究表明，對(duì)中危和高危老年MSD患者，allo-HSCT是最佳的治療方案。allo-HSCT仍是唯一可能治愈MSD的治療方法，去甲基化治療藥物僅用于無(wú)條件行allo-HSCT的患者或移植前橋接治療，而不能替代allo-HSCT。

2 中醫(yī)診斷治療

2.1 病因病機(jī)目前中醫(yī)對(duì)MSD的發(fā)病機(jī)理已基本達(dá)成共識(shí)：本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜，責(zé)之“脾腎”，脾腎虧虛是根本?；颊叨酁槔夏耆耍旮唧w弱，或先天稟賦不足、精髓未充之人，正氣內(nèi)虛，復(fù)感六淫邪氣，兩相作用，產(chǎn)生“熱”“濕”“痰”“毒”“瘀”等多種病理產(chǎn)物，停留于臟腑骨髓經(jīng)絡(luò)之間而發(fā)病，且纏綿難愈，預(yù)后極差。臨床可分為氣陰兩虛、毒瘀阻滯證，脾腎兩虛、毒瘀阻滯證，熱毒熾盛、毒瘀阻滯證。

2.2 臨床治療黃玉靜等［18］通過(guò)建立二甲苯蒽誘導(dǎo)MDS大鼠模型，觀察益髓理血飲對(duì)大鼠骨髓細(xì)胞凋亡的影響，發(fā)現(xiàn)其可以降低大鼠骨髓細(xì)胞早期凋亡率、晚期凋亡率和總凋亡率，并與劑量呈正相關(guān)性，可減輕骨髓病態(tài)造血和提升外周血細(xì)胞數(shù)，其中以益髓理血飲高劑量組改善最明顯。唐志宇等［19］以MDS細(xì)胞株SKM-1為研究載體，觀察不同時(shí)間、不同濃度益火生髓方含藥血清條件配置下，細(xì)胞增殖抑制率、細(xì)胞周期及凋亡率的情況，以及B淋巴細(xì)胞瘤-2基因、CDK2、survivin、caspase 3、caspase8、E2F1、NF-кB蛋白表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)益火生髓方含藥血清對(duì)SKM-1細(xì)胞增殖有抑制作用，且呈劑量、時(shí)間依賴性；對(duì)B淋巴細(xì)胞瘤-2基因、survivin、NF-κB蛋白表達(dá)有抑制作用，且呈劑量依賴性，其調(diào)控上述相關(guān)凋亡通路及蛋白表達(dá)水平可能是其治療MDS的作用機(jī)制。張文君等［20］通過(guò)觀察復(fù)方參鹿顆粒含藥血清對(duì)較低危MDS患者骨髓CD34+細(xì)胞凋亡率，CFU-HSPC的數(shù)量，p38、p-p38蛋白表達(dá)，異?？寺〖?xì)胞群體比例等進(jìn)行檢測(cè)，分別將SB203580和SB202474作為p38MARK的陽(yáng)性、陰性特異性對(duì)照抑制劑，發(fā)現(xiàn)復(fù)方參鹿顆粒含藥血清組、陽(yáng)性對(duì)照抑制劑SB203580組患者與空白組/陰性對(duì)照組相較，骨髓CD34+細(xì)胞凋亡率顯著降低；p38、p-p38蛋白表達(dá)顯著降低；CFU-HSPC形成數(shù)顯著升高及異?？寺〖?xì)胞顯著降低，證實(shí)復(fù)方參鹿顆粒含藥血清對(duì)MDS的治療作用是通過(guò)改善骨髓的無(wú)效造血，恢復(fù)正常造血細(xì)胞功能來(lái)實(shí)現(xiàn)的［20］。許鳴等［21］研究發(fā)現(xiàn)，扶正中藥復(fù)方醇提物對(duì)正虛型MDS患者的BMMNCS，以及祛邪中藥復(fù)方醇提物對(duì)瘀毒型MDS患者BMMNCs存在組蛋白乙?；铱赏ㄟ^(guò)降低HDAC1水平來(lái)調(diào)控Toll樣受體2表達(dá)水平介導(dǎo)MDS細(xì)胞凋亡。

2.3 中西醫(yī)結(jié)合治療本團(tuán)隊(duì)針對(duì)于相對(duì)低危組和相對(duì)高位組采用中西醫(yī)結(jié)合治療，療效明顯，可改善臨床癥狀和生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期，延緩白血病轉(zhuǎn)化速度。結(jié)合MDS發(fā)病特點(diǎn)，根據(jù)“脾腎虧虛為本，邪毒內(nèi)侵為標(biāo)”，扶正祛邪，重點(diǎn)關(guān)注于先后天氣血之本脾腎二臟。填髓解毒方以補(bǔ)腎健脾、填精益髓為主，化精培元，改善虛勞發(fā)熱，佐以清解邪毒、活血逐瘀。

3 討論

MDS在以前被稱為“急性白血病前期”，后經(jīng)修改，現(xiàn)在很多文獻(xiàn)還沿用這種說(shuō)法，可見(jiàn)這類血液病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，治療難度大［33-37］。它區(qū)別于白血病，但是轉(zhuǎn)白的幾率在部分人群中很高，預(yù)后較差［38-41］。目前異基因造血干細(xì)胞移植是唯一有機(jī)會(huì)治愈MDS的治療措施，但治愈率不高［42-45］。中醫(yī)治療具有一定的療效，但是其治療機(jī)制研究還需深入。