針刺治療房顫?rùn)C(jī)制的研究進(jìn)展?

李儀丙，王旭慧，曹璐璐，吳幫啟△

1 天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津，300183； 2 國(guó)家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津，300183

心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF）是臨床上最常見的心律失常疾病，多與心房擴(kuò)大、心肌受損、心力衰竭等器質(zhì)性心臟病有關(guān)。在我國(guó)，該病患病率高達(dá)0.77%，男性略高于女性，且有隨年齡增長(zhǎng)而升高的趨勢(shì)［1］。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療房顫的主要方式包括藥物治療和射頻消融術(shù)（radiofrequeney catheter ablation，RFCA）［2］，短期內(nèi)雖能迅速控制癥狀，但局限性也很明顯。其中藥物治療具有療效不完全、惡性心律失常事件和出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)［3］。而胺碘酮作為最有效的抗心律不齊藥物，也不可避免地出現(xiàn)副作用而影響臨床應(yīng)用［4-5］。同時(shí)，作為近些年來治療房顫的首選方案［6］，RFCA同樣存在療效不穩(wěn)定，術(shù)后易復(fù)發(fā)等缺陷［7］。

近年來，針刺已大量應(yīng)用于臨床治療房顫［8-10］，它不僅可以安全有效地緩解房顫癥狀，降低早期PFCA術(shù)后復(fù)發(fā)率，且療效與胺碘酮相當(dāng)。在房顫的早期階段，單獨(dú)對(duì)房顫患者使用針灸療效優(yōu)于使用抗心律失常藥物。

隨著針刺治療房顫療效的確定，有關(guān)機(jī)制的研究也逐漸增多。筆者查閱相關(guān)文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，針刺可以通過緩解心房結(jié)構(gòu)重塑、調(diào)節(jié)離子通道改善心房重塑及心臟自主神經(jīng)功能、減少炎性因子等4個(gè)方面改善癥狀。現(xiàn)就針刺治療房顫的作用機(jī)制總結(jié)如下：

1 延緩心房結(jié)構(gòu)重塑進(jìn)程

結(jié)構(gòu)重塑可能是房顫最明顯的病理改變，主要體現(xiàn)于心房擴(kuò)大，細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)改變和組織特征變化，這些改變會(huì)降低心房的可收縮性，進(jìn)而導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)重塑，且該重塑無法逆轉(zhuǎn)［11-13］。

研究發(fā)現(xiàn)，深刺房顫大鼠內(nèi)關(guān)穴可以降低對(duì)心房肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)的損害，極大地延緩心房機(jī)構(gòu)重塑進(jìn)程［14］，降低大鼠的死亡率［15］。同時(shí)，針刺房顫大鼠雙側(cè)內(nèi)關(guān)穴能夠減輕心房肌纖維、線粒體的損害程度，有效保護(hù)心臟的超微結(jié)構(gòu)，且效果與胺碘酮組相當(dāng)，并優(yōu)于房顫模型組［16-18］。此外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)心房肌縫隙連接蛋白40（connexin40，Cx40）表達(dá)水平升高與房顫過程中的心臟重塑進(jìn)程相關(guān)［19］。而針刺房顫大鼠雙側(cè)內(nèi)關(guān)穴可以降低心房組織Cx40表達(dá)水平，延緩心房重塑進(jìn)程，對(duì)房顫大鼠有保護(hù)作用［18］。

2 調(diào)節(jié)離子通道，改善心房電重塑

心房電重塑作為房顫發(fā)生的重要機(jī)制之一，主要表現(xiàn)為電生理的特征改變和離子通道的變化。電生理特征主要是指快速心房搏動(dòng)引起心房肌動(dòng)作電位時(shí)程及心房有效不應(yīng)期（atrial effective refractory period，AERP）縮短、AERP的頻率適應(yīng)性下降等［20］。目前已發(fā)現(xiàn)的離子通道的變化主要包括L型鈣離子電流降低，內(nèi)向整流鉀電流升高，以及連接心肌細(xì)胞的縫隙連接蛋白半通道的異常表達(dá)/分布［21］。

研究發(fā)現(xiàn)，電針刺激急性房顫犬的合谷穴能夠有效抑制快速心房搏動(dòng)引起的AEPR縮短，同時(shí)抑制房顫誘發(fā)窗口及AEPR離散度的增多，繼而顯著緩解房顫的急性電重塑［22］。針刺房顫大鼠的雙側(cè)內(nèi)關(guān)穴能增加大鼠心房肌組織中Ca2+-ATP酶蛋白的表達(dá)水平，抑制鈣超載現(xiàn)象［18］。此外，還可以降低房顫造成的多發(fā)波不規(guī)則應(yīng)答，增加電沖動(dòng)在心肌細(xì)胞間的傳導(dǎo)速度，從而減少房顫持續(xù)時(shí)間，降低大鼠死亡率［23］。研究發(fā)現(xiàn)，針刺快速型心律失常家兔模型內(nèi)關(guān)穴能降低L型Ca2+通道表達(dá)水平，阻止Ca2+過度內(nèi)流；同時(shí)降低氯離子通道表達(dá)水平，而氯離子可以抑制L型鈣離子電流［24］，從而對(duì)抗鈣超載，減少快速型心律失常出現(xiàn)頻率［25-26］。研究發(fā)現(xiàn)，針刺心肌缺血大鼠內(nèi)關(guān)穴能增加Kir2.1、Kir2.2、Kir2.3蛋白表達(dá)量，提示針刺可能改善心肌細(xì)胞內(nèi)向整流鉀電流通道結(jié)構(gòu)［27］。

3 調(diào)節(jié)心臟自主神經(jīng)功能

自主神經(jīng)重塑、張力異常及功能異常是房顫發(fā)生和維持的重要因素［28］。因此通過調(diào)節(jié)自主神經(jīng)的功能，包括神經(jīng)節(jié)叢消融、腎交感神經(jīng)切斷和低水平迷走神經(jīng)刺激等方式，可以控制并降低房顫的復(fù)發(fā)率［29］。

電針刺激心肌缺血家兔神門穴時(shí)可提高心交感神經(jīng)興奮性，改善心功能［30-31］。通過分析心率變異性指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，針刺健康人左側(cè)神門穴能夠調(diào)整自主神經(jīng)張力平衡，在針刺狀態(tài)下可以興奮迷走神經(jīng)，降低心率，而出針后迷走神經(jīng)興奮度下降［32-33］。針刺健康人雙側(cè)合谷穴與內(nèi)關(guān)穴均能興奮交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)，但均對(duì)交感副交感神經(jīng)平衡比無顯著影響［34］。電針與傳統(tǒng)針刺健康人雙側(cè)內(nèi)關(guān)、間使均能興奮迷走神經(jīng)、降低心率，且電針組在電針刺激時(shí)能興奮交感神經(jīng)與迷走神經(jīng)，但以興奮迷走神經(jīng)為主，電針刺激消失后以興奮交感神經(jīng)為主，提示電針能改善自主神經(jīng)平衡性。而傳統(tǒng)針刺組在針刺時(shí)可興奮迷走神經(jīng)，出針后自主神經(jīng)張力變化不明顯，針刺作用時(shí)間長(zhǎng)于電針組［35］。此外，研究發(fā)現(xiàn)，電針刺激內(nèi)關(guān)穴能影響杏仁核的放電頻率，調(diào)節(jié)自主神經(jīng)平衡［36］。針刺自主神經(jīng)病變患者靈臺(tái)、神道穴能提高自主神經(jīng)活性與平衡性，改變自主神經(jīng)張力，進(jìn)而改善心功能［37］。研究發(fā)現(xiàn)，針刺快速型心律失常大鼠內(nèi)關(guān)穴能夠降低孤束核內(nèi)c-fos細(xì)胞的表達(dá)，從而對(duì)抗因心律失常帶來的傳入信息對(duì)孤束核中神經(jīng)元的激活，降低心率［38］。

4 減少炎性因子水平

炎性反應(yīng)是房顫發(fā)生和維持的重要因素，它不僅可以改變心房的電生理和結(jié)構(gòu)，調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)，增加房顫的易感性，還可以激活心肌溶解、心肌細(xì)胞凋亡和纖維化，從而促進(jìn)心房的結(jié)構(gòu)重塑［39］。研究發(fā)現(xiàn)，炎性因子C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、白細(xì)胞介素2（interleukin-2，IL-2）、白細(xì)胞介素6（interleukin 6，IL-6）、白細(xì)胞介素8（interleukin-8，IL-8）、腫 瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）與房顫的發(fā)生和持續(xù)密切相關(guān)［40-44］。

研究發(fā)現(xiàn)，與單純胺碘酮組相比，針刺內(nèi)關(guān)穴聯(lián)合胺碘酮組可顯著降低房顫肺靜脈隔離術(shù)后患者CRP、IL-6、TNF-α、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、基質(zhì)金屬蛋白酶2（matrix metalloprotein，MMP2）水平，降低房顫復(fù)發(fā)率［45-46］。另一項(xiàng)研究顯示，針刺內(nèi)關(guān)穴聯(lián)合葛根桂枝甘草湯治療心律失?；颊哌^程中也能降低炎性因子CRP、IL-6、TNF-α水平，改良心率變異性指標(biāo)，而單純針刺內(nèi)關(guān)穴組的炎性因子水平和心率變異性指標(biāo)與口服葛根桂枝湯組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［47］。

5 小結(jié)

房顫屬于中醫(yī)“心悸”范疇。《素問·三部九候論篇》曰：“參伍不調(diào)者病?！逼渥钤缰赋鲂穆刹积R是疾病的表現(xiàn)形式之一?！端貑枴て饺藲庀笳撈吩疲骸懊}絕不至曰死，乍疏乍數(shù)日死?！弊钤缯J(rèn)識(shí)到心悸疾病嚴(yán)重時(shí)預(yù)后較差?！端貑枴づe痛論篇》曰：“驚則心無所依，神無所歸，慮無所定，故氣亂矣?！笔贯t(yī)家對(duì)心悸脈象的變化有了深刻的認(rèn)識(shí)。漢代張仲景在《傷寒論》及《金匱要略》中以“驚悸”“心動(dòng)悸”“心下悸”等為病證名，認(rèn)為其主要病因有驚擾、水飲、虛損及汗后受邪等，并記載了心悸時(shí)表現(xiàn)的結(jié)、代、促脈及其區(qū)別，提出了基本治則和治療方法。

房顫作為臨床上最常見的心律失常，目前最常用的治療方式是藥物治療和PFCA，但抗心律失常藥物副作用明顯，RFCA效果不穩(wěn)定、易復(fù)發(fā)［48］。而針刺治療房顫有一定的療效且無副作用，更加經(jīng)濟(jì)，因此逐漸受到患者的認(rèn)可。

房顫的病理生理學(xué)圍繞促進(jìn)異位放電和折返機(jī)制主要包括以下4個(gè)方面：結(jié)構(gòu)重塑、離子通道功能障礙、自主神經(jīng)調(diào)節(jié)障礙和炎性反應(yīng)［49］。正如前文所述，針刺治療房顫主要通過降低心房組織Cx40表達(dá)水平［18］，減輕心房肌纖維、線粒體的損害程度，降低心房肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)的損害，延緩心房結(jié)構(gòu)重塑進(jìn)程；降低L型Ca2+通道和Cl-通道表達(dá)水平，阻止Ca2+過度內(nèi)流，調(diào)節(jié)離子通道改善心房電重塑；調(diào)節(jié)自主神經(jīng)平衡，在針灸刺激下迷走神經(jīng)興奮性升高，刺激消失后迷走神經(jīng)興奮降低，交感神經(jīng)興奮增強(qiáng)［32-35］；減少多種炎性因子水平發(fā)揮治療效應(yīng)。針刺治療房顫具有多靶點(diǎn)、多層面的特征，但目前大多數(shù)研究樣本量小且僅以單一機(jī)制探討治療效應(yīng)，缺乏多角度、多途徑的大樣本研究。此外，電針與傳統(tǒng)針刺都具有興奮迷走神經(jīng)，降低心率的作用，但對(duì)自主神經(jīng)功能的調(diào)節(jié)方式及作用持續(xù)時(shí)間卻不同，這可能是針刺方式以及強(qiáng)度不同，導(dǎo)致對(duì)離子電流、神經(jīng)遞質(zhì)的影響不同，但具體原因還待進(jìn)一步研究。

與藥物在體內(nèi)的代謝過程相似，針刺時(shí)效可分為最佳誘導(dǎo)期、半衰期和殘效期。對(duì)于心房顫動(dòng)，在針刺后可以迅速到達(dá)最佳誘導(dǎo)期，針刺效果最大化，但時(shí)間過長(zhǎng)可能產(chǎn)生針刺耐受與穴位疲勞，效果不佳［50］。本文涉及到的針刺治療房顫的機(jī)制研究中，針刺時(shí)間不一，包括20 min、20～30 min和30 min以上。一項(xiàng)薈萃分析的結(jié)果顯示，藥物復(fù)律結(jié)合針刺相較于只進(jìn)行藥物復(fù)律對(duì)于陣發(fā)性房顫的轉(zhuǎn)復(fù)作用有明顯的提升，且針刺時(shí)間小于20 min獲益最大［51］。但關(guān)于不同針刺時(shí)間干預(yù)房顫的相關(guān)研究不多，所以無法得知針刺治療房顫的最佳時(shí)間，以及不同針刺時(shí)間下的機(jī)制差異。

目前針刺治療房顫逐漸被廣泛應(yīng)用，但各個(gè)研究選取的穴位及刺激方式存在差異，缺乏相關(guān)的專家共識(shí)或指南來指導(dǎo)臨床，機(jī)制研究也未曾有系統(tǒng)評(píng)價(jià)報(bào)告。因此，今后的研究可以優(yōu)化針刺選穴，尋找最佳刺激方式及強(qiáng)度參數(shù)，為研究人員、臨床醫(yī)生提供更加有效的治療方案和臨床依據(jù)。