伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病致老年腦葉出血1例報(bào)道

魯明，王韻，米荷音，郭佳翔，郭洪亮，紀(jì)蒙，胡文立

1 病例介紹

患者男性，67歲。主因“頭暈1天，視物不清20小時(shí)”于2022年4月25日入院?；颊呷朐呵?天無(wú)明顯誘因出現(xiàn)頭暈，伴左側(cè)視物不清、惡心，無(wú)眩暈、復(fù)視、頭痛、嘔吐、言語(yǔ)不清、肢體無(wú)力，來(lái)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院急診，行頭顱CT檢查，示“右側(cè)枕葉多發(fā)團(tuán)片狀高密度影，周?chē)h(huán)繞腦組織水腫”（圖1A），以“右側(cè)枕葉腦出血”收入院。

圖1 頭顱CT平掃及頭頸部CTA掃描結(jié)果

既往史：偏頭痛病史30年，平均2～3次/月，不伴頭痛先兆，近5年發(fā)作次數(shù)減少。近4年反復(fù)發(fā)生腔隙性腦梗死，最近一次發(fā)病時(shí)間為2022年4月2日，部位位于右側(cè)丘腦，無(wú)后遺癥，平時(shí)口服阿司匹林（100 mg/d）。2型糖尿病病史3年，目前規(guī)律口服二甲雙胍（500毫克/次，3次/日，隨餐服用），血糖控制尚可。高脂血癥病史1年，目前口服阿托伐他?。?0 mg/d）。否認(rèn)高血壓病史、心臟病病史，無(wú)腦出血病史、頭部外傷史?；颊吒咧袑W(xué)歷，長(zhǎng)期務(wù)農(nóng)，吸煙30年，已戒4年，偶飲酒?；颊吒改妇讶ナ?；患者有1個(gè)哥哥（同父異母）、4個(gè)姐姐（同父同母），哥哥和其中3個(gè)姐姐已去世，死因不詳，另外1個(gè)姐姐體?。换颊哂?個(gè)兒子、2個(gè)女兒，均體?。▓D2）。父親和哥哥患有偏頭痛。

圖2 患者的偏頭痛家系

入院查體：左上臂血壓126/71 mmHg（1 mm Hg=0.133kPa）、右上臂血壓132/70 mmHg，心率54次/分，律齊。神清語(yǔ)利；定向力、記憶力正常，計(jì)算力、判斷力減退；頸軟，Kernig征陰性；雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光反射靈敏，眼球各方向活動(dòng)正常，眼震未見(jiàn)異常，左側(cè)視野同向偏盲；雙側(cè)額紋、鼻唇溝對(duì)稱，伸舌居中；四肢肌張力正常，肌力Ⅴ級(jí)，共濟(jì)穩(wěn)準(zhǔn)；感覺(jué)系統(tǒng)未見(jiàn)異常；四肢肌腱反射對(duì)稱（++），雙側(cè)Babinski征（+），雙側(cè)掌頜反射（+）。NIHSS評(píng)分2分。

實(shí)驗(yàn)室檢查（2022-04-26）：血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、血脂、電解質(zhì)等檢查結(jié)果未見(jiàn)異常；空腹血糖7.3 mmol/L↑、糖化血紅蛋白6.5%↑。NO TCH3基因檢測(cè)“c.1774C>T”雜合突變（圖3）。

圖3 NOTCH3基因檢測(cè)

影像學(xué)檢查：頭頸部CTA（2022-04-26）示雙側(cè)頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈、頸外動(dòng)脈、鎖骨下動(dòng)脈及無(wú)名動(dòng)脈顯示清晰，未見(jiàn)有意義狹窄或局限性擴(kuò)張；雙側(cè)椎動(dòng)脈均衡供血，走行自然，顯示清晰，未見(jiàn)狹窄及局限性擴(kuò)張；雙側(cè)大腦前動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈、大腦后動(dòng)脈及基底動(dòng)脈走行分布正常，未見(jiàn)明顯狹窄；大腦前交通動(dòng)脈可見(jiàn)顯示，后交通動(dòng)脈未見(jiàn)開(kāi)放（圖1B）?；仡櫦韧跋駲z查，頭顱MRI和SWI（2022-04-03）示雙側(cè)額葉皮質(zhì)下、頂葉皮質(zhì)下、顳葉皮質(zhì)下、枕葉皮質(zhì)下、半卵圓中心、側(cè)腦室旁白質(zhì)以及基底節(jié)區(qū)見(jiàn)多發(fā)點(diǎn)片狀等/稍長(zhǎng)T1信號(hào)、稍長(zhǎng)T2信號(hào)，F(xiàn)LAIR為高信號(hào)；雙側(cè)額葉、頂葉、顳葉、基底節(jié)區(qū)、丘腦可見(jiàn)SWI低信號(hào)（圖4）。MMSE評(píng)分25分，MoCA評(píng)分16分。

圖4 頭顱MRI平掃結(jié)果（2022-04-03）

診療經(jīng)過(guò)：入院后給予20%甘露醇125 mL靜脈輸注，1次/8小時(shí)；0.9%氯化鈉溶液500 mL+15%氯化鉀10 mL靜脈輸注，1次/日；繼續(xù)服用二甲雙胍，500毫克/次，3次/日；停用阿司匹林和阿托伐他汀。5月16日查體：左側(cè)視野同向偏盲，雙側(cè)Babinski征（+），雙側(cè)掌頜反射（+）。NIHSS評(píng)分2分。復(fù)查頭顱CT（2022-05-16）示右側(cè)枕葉團(tuán)片狀稍高密度影，較4月25日頭顱CT密度明顯減低，周?chē)h(huán)繞腦組織低密度改變（圖1C）。遂出院，門(mén)診隨診。

最終診斷：

伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病

腦出血（右側(cè)枕葉）

2型糖尿病

高脂血癥

2 討論

老年患者腦葉出血的病因通常為腦血管淀粉樣變性，其引起的腦出血通常稱為淀粉樣變性腦出血[1]。本例患者為67歲男性，腦出血位于右側(cè)枕葉，易被診斷為淀粉樣變性腦出血。但患者4年內(nèi)多次發(fā)生腔隙性腦梗死，最近一次距本次發(fā)病僅3周，其頭顱MRI提示存在較嚴(yán)重的皮質(zhì)下白質(zhì)病變，且患者有偏頭痛病史，認(rèn)知功能障礙，缺乏高血壓等危險(xiǎn)因素。這些臨床和影像學(xué)特點(diǎn)難以用腦血管淀粉樣變性解釋，其NOTCH3基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)“c.1774C>T”雜合突變，該突變?yōu)橐阎虏⊥蛔?，被收錄于人類基因突變?shù)據(jù)庫(kù)（human gene mutation database，HGMD），據(jù)此可確診為伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈?。╟erebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）[2-3]。

CADASIL好發(fā)于中青年，典型臨床表現(xiàn)包括偏頭痛、腔隙性腦梗死、認(rèn)知功能減退以及情感障礙[4]。CADASIL很少導(dǎo)致腦出血，目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道由CADASIL導(dǎo)致的腦出血共約60例，其中男性多見(jiàn)（占69%），年齡范圍29～86歲[5-6]。Palazzo等[5]對(duì)文獻(xiàn)報(bào)道的52例患者的60次腦出血進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，其中35次（58.3%）位于深部、10次（16.7%）位于腦葉、7次（11.7%）位于幕下[5]。

CADASIL發(fā)生腦出血的危險(xiǎn)因素包括影像學(xué)可見(jiàn)微出血（cerebral microbleedings，CMBs）、高血壓以及正在使用抗血栓藥。有研究顯示，幾乎所有發(fā)生腦出血的CADASIL患者均可發(fā)現(xiàn)CMBs[5，7]。王婉等[8]研究了7例中國(guó)CADASIL患者，共發(fā)現(xiàn)108個(gè)CMBs，其中45個(gè)（41.7%）位于皮質(zhì)-皮質(zhì)下區(qū)域，21個(gè)（19.4%）位于丘腦。而Lesnik Oberstein等[9]針對(duì)10例CADASIL患者的研究顯示，10例患者共發(fā)現(xiàn)87個(gè)CMBs，其中53個(gè)（60.9%）位于丘腦，23個(gè)（26.4%）位于皮質(zhì)或皮質(zhì)下白質(zhì)。這些小樣本的研究似乎表明，中國(guó)CADASIL患者的CMBs更易出現(xiàn)于皮質(zhì)或皮質(zhì)下區(qū)域，而西方患者更易出現(xiàn)于丘腦，這可能與突變的基因型不同有關(guān)。此外，本例患者一直服用抗血小板藥，也是其此次腦出血發(fā)生的高危因素[5]。

綜上所述，筆者報(bào)道了1例合并腦葉出血的老年CADASIL患者的診治過(guò)程。CADASIL患者發(fā)生腦出血的情況很少見(jiàn)，此前文獻(xiàn)尚未報(bào)道過(guò)枕葉腦出血，也未報(bào)道過(guò)c.1774C>T突變導(dǎo)致的腦出血。此外，本病例也是國(guó)內(nèi)已知報(bào)道中年齡最大的合并腦出血的CADASIL患者。筆者認(rèn)為，對(duì)于老年腦葉出血患者，如同時(shí)伴有嚴(yán)重的皮質(zhì)下白質(zhì)病變及腔隙性腦梗死，除了淀粉樣變性腦出血，也要考慮到CADASIL的可能。