輕型卒中：溶栓還是不溶栓？

段春苗，熊云云，王擁軍

世界范圍內(nèi)，卒中多年來的發(fā)病率、死亡率在疾病譜中一直處于前3位。流行病學(xué)研究結(jié)果表明，2019年我國每年新發(fā)卒中約394萬人，每年卒中相關(guān)死亡人數(shù)約219萬，存活的患者中約有3/4遺留功能殘疾[1]。輕型卒中占缺血性卒中的比例高達50%[2-3]。中國國家卒中登記數(shù)據(jù)庫（China national stroke registry，CNSR）Ⅰ期（2007—2008年）、Ⅱ期（2012—2013年）、Ⅲ期（2015—2018年）比較研究顯示,我國卒中患者NIHSS評分較前降低（NIHSS評分中位數(shù)分別為4分、3分和3分），輕型卒中（NIHSS評分≤5分）患者比例在CNSR-Ⅲ中高達65%[4-5]，可見輕型卒中疾病負(fù)擔(dān)有增加趨勢。對于非心源性輕型卒中（NIHSS評分≤3分）患者，在發(fā)病24 h內(nèi)阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙抗治療是標(biāo)準(zhǔn)治療方案[6]；而對于心源性輕型卒中（NIHSS評分<8分）患者，2016年歐洲心臟病學(xué)會心房顫動管理指南推薦可在發(fā)病3 d內(nèi)給予抗凝治療[7]，但仍有約30%的患者出院時不能獨立行走[8]，30%的患者90 d有不良功能預(yù)后（mRS評分2～6分）[9]，17%的患者1年時留有明顯神經(jīng)功能殘疾（mRS評分3～6分）[10]。雖然目前靜脈溶栓對于發(fā)病4.5 h時間窗內(nèi)急性缺血性卒中的功能改善為Ⅰ類推薦[11]，甚至借助于灌注影像不匹配將時間窗擴展到發(fā)病9 h[12]，但是受限于就診時較輕的癥狀，溶栓獲益空間小以及擔(dān)心溶栓后的出血風(fēng)險，美國僅約1/5的輕型卒中（NIHSS評分≤5分）急性期患者接受靜脈溶栓治療，我國這個比例更低[13-15]。既往大多數(shù)關(guān)于靜脈溶栓的隨機對照臨床試驗均將輕型卒中排除在外，故目前關(guān)于溶栓治療在輕型卒中患者中的療效及風(fēng)險存在爭議，本文對既往研究進行總結(jié)，旨在為臨床醫(yī)師進行溶栓決策以及未來設(shè)計輕型卒中相關(guān)研究提供參考。

1 輕型卒中的定義

目前輕型卒中的定義尚不統(tǒng)一。2010年以前多采用臨床描述，如輕微神經(jīng)功能缺損，持續(xù)時間略長，隨訪時大多可恢復(fù)來定義輕型卒中[16-18]。2010年Fischer等[19]提出NIHSS每一項評分為0分或1分，其中意識評分必須為0分，或者NIHSS評分≤3分定義的輕型卒中有最好的出院和3個月功能結(jié)局。自此開啟了以NIHSS評分來定義輕型卒中的時代。另有一些研究采用mRS評分≤3分來定義輕型卒中[20-21]。目前大部分研究采用NIHSS評分≤5分[22-25]或NIHSS評分≤3分[26-28]這兩種標(biāo)準(zhǔn)定義輕型卒中。來自中國卒中中心聯(lián)盟（China Stroke Center Alliance，CSCA）百萬人登記數(shù)據(jù)庫的一項研究顯示，采用NIHSS評分≤5分或≤3分定義的輕型卒中患者有類似的臨床特征和出院臨床預(yù)后[29]。單純使用NIHSS評分定義輕型卒中有一定局限性：①NIHSS側(cè)重于對左側(cè)大腦半球梗死的評估，對右側(cè)大腦半球及后循環(huán)梗死評估不足；②NIHSS各亞項間不是均衡分布的，過于集中于對某一亞項嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損的評估，一個小的基底節(jié)區(qū)梗死評分可能會大于一個大的皮質(zhì)梗死評分；③NIHSS無法評估認(rèn)知、情緒等神經(jīng)功能缺損表現(xiàn)；④對于再灌注治療來說，NIHSS的最大缺陷是無法反映顱內(nèi)外血管狀態(tài)和腦組織灌注狀態(tài)。因此，單純使用NIHSS評分定義輕型卒中是有局限性的。

另有學(xué)者提出將影像學(xué)參數(shù)引入到輕型卒中的概念。波士頓急性卒中影像評分（Boston acute stroke imaging scale，BASIS）分型定義了重型卒中和輕型卒中，如果CTA或MRA上有明確的顱內(nèi)外大血管閉塞為重型卒中；若沒有大血管閉塞，但是在平掃CT或DWI上有顯著的梗死灶，也劃為重型卒中；除此之外則歸為輕型卒中[30]。BASIS分型對急性缺血性卒中的死亡、功能預(yù)后結(jié)局有更好的預(yù)測價值[30]。另外，BASIS分型能直觀地反映責(zé)任血管的情況，可更好地為輕型卒中治療的早期決策提供依據(jù)。但是，早期過多的影像學(xué)檢查可能造成更長的院內(nèi)延誤。

2 輕型卒中的溶栓

由于大多數(shù)溶栓試驗均將輕型卒中排除在外，輕型卒中的溶栓證據(jù)有限。美國國立神經(jīng)疾病與卒中研究院（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）阿替普酶卒中研究的一項基于NIHSS評分、臨床癥狀和卒中亞型分為5種不同輕型卒中綜合征的回顧性分析顯示，溶栓組相較于安慰劑組有從溶栓中獲益的趨勢，但由于樣本量少，并沒有獲得統(tǒng)計學(xué)差異，同時癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險為0～4%[31]。2014年一項包含NINDS、歐洲急性卒中協(xié)作研究（European cooperative acute stroke study，ECASS）系列和國際卒中試驗-3（the third international stroke trial，IST-3）等九大溶栓試驗的薈萃分析顯示，急性輕型卒中（NIHSS評分≤4分）早期靜脈溶栓相較于不溶栓組可增加48%的獲益，且治療越早，獲益越大，雖然在這項分析中輕型卒中僅占10%（666例）[11]。IST-3事后分析顯示，發(fā)病3 h時間窗內(nèi)，基線NIHSS評分≤5分的輕型卒中患者，靜脈溶栓與患者6個月存活與功能獨立相關(guān)（OR3.31，95%CI1.24～8.79），且溶栓組無一例發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血[32]。來自美國跟著指南走（get with the guideline，GWTG）卒中登記數(shù)據(jù)庫的一項回顧性分析納入5910例發(fā)病4.5 h時間窗內(nèi)接受阿替普酶靜脈溶栓治療的NIHSS評分≤5分的患者，顯示癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率為1.8%，死亡率為1.3%，但是約30%出院時不能獨立行走或直接回家，73%住院時長超過3 d[23]。另一項來自韓國多中心登記數(shù)據(jù)庫的研究回顧性納入發(fā)病4.5 h時間窗內(nèi)的急性輕型卒中（NIHSS評分≤5分）患者共1384例（其中靜脈溶栓194例），顯示溶栓組相較于未溶栓組3個月mRS評分0～1分的患者比例無增加，單因素分析差異無統(tǒng)計學(xué)意義[33]?；诿绹鴩易≡夯颊邩颖荆╪ationwide inpatient sample，NIS）的一項研究顯示，靜脈溶栓盡管有增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險，但與患者出院能直接回家良好預(yù)后相關(guān)（OR1.90，95%CI1.71～2.13）[13]。以上回顧性分析顯示，輕型卒中患者可能可以從靜脈溶栓中獲益，且不增加顱內(nèi)出血風(fēng)險。目前公開發(fā)表的一項3期前瞻性、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗——阿替普酶治療輕度癥狀缺血性卒中的潛力（potential of rt-PA for ischemic strokes with mild symptoms，PRISMS）共納入313例急性非致殘性缺血性卒中患者（其中溶栓組156例），顯示靜脈阿替普酶治療組相較于阿司匹林治療組并未給患者帶來90 d良好功能獲益，反而增加癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險，但該試驗由于入組慢提前終止，未達到預(yù)期樣本量（948例），結(jié)論的可靠性有待商榷[34]。

基于以上研究，各國急性缺血性卒中早期管理指南均對輕型卒中溶栓治療給出了相應(yīng)的推薦意見。美國心臟學(xué)會/美國卒中學(xué)會急性缺血性卒中早期管理指南2019更新版和歐洲卒中組織急性缺血性卒中靜脈溶栓指南2021版均推薦，對于發(fā)病4.5 h時間窗內(nèi)的急性致殘性輕型卒中患者給予靜脈阿替普酶治療，而對于急性非致殘性輕型卒中患者則不推薦溶栓治療[35-36]。我國缺血性腦血管病臨床管理指南2019版推薦，對于發(fā)病3 h時間窗內(nèi)的急性非致殘性輕型卒中患者給予靜脈阿替普酶治療，證據(jù)級別為C級[37]。

3 特殊亞組輕型卒中人群的溶栓

3.1 輕型卒中合并大血管閉塞 大血管閉塞患者由于存在良好的側(cè)支代償可以表現(xiàn)為輕型卒中[38]。卒中溶栓安全實施（safe implementation of thrombolysis in stroke，SITS）注冊登記研究顯示，有25%的輕型卒中合并顱內(nèi)外大血管閉塞[39]，而合并大血管閉塞是急性輕型卒中早期神經(jīng)功能惡化的一個重要預(yù)測因素[40]。有研究顯示合并大血管閉塞的急性輕型卒中高達40%會發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化[41]，然而對于這部分患者早期再灌注治療尚缺乏足夠的證據(jù)。來自浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院的一項研究顯示，靜脈溶栓治療是伴有嚴(yán)重大血管狹窄/閉塞的輕型非致殘性卒中患者90 d良好功能預(yù)后的獨立預(yù)測因子[42]。一項納入北美洲、歐洲和亞洲16個三級卒中中心336例患者的觀察性研究顯示，急性輕型卒中（NIHSS評分<6分）合并大血管或遠端血管閉塞患者，靜脈溶栓治療與90 d良好功能獨立呈正相關(guān)，且不增加全身性或癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險[43]。來自法國輕型卒中合作組的一項研究顯示，對于輕型卒中和大血管閉塞患者，橋接治療與單純靜脈溶栓有類似的90 d良好功能預(yù)后，單純靜脈溶栓顯示出更高的癥狀性顱內(nèi)出血的安全性，但亞組分析顯示，對于大腦中動脈M1段閉塞患者橋接治療可能有更多的獲益，而大腦中動脈M2段閉塞患者似乎更適合單純靜脈溶栓治療[44]。來自法國輕型卒中合作組的另一項研究顯示，對于輕型卒中和基底動脈閉塞患者，橋接治療相較于單純靜脈溶栓與90 d良好功能預(yù)后相關(guān)，且不增加癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險[45]。2021年一項基于14項研究共納入2134例患者的薈萃分析顯示，對于急性輕型卒中合并大血管閉塞患者，血管內(nèi)治療相較于藥物治療并未增加良好的功能預(yù)后，反而增加癥狀性顱內(nèi)出血和死亡風(fēng)險，但各研究間存在很大的異質(zhì)性[46]?；诘聡渲械怯?血管內(nèi)治療（German stroke registry-endovascular treatment，GSR-ET）和卒中治療安全實施-國際卒中溶栓登記（safe implementation of treatments in stroke-international stroke thrombolysis register，SITS-ISTR）兩個數(shù)據(jù)庫的一項研究顯示，對于急性輕型卒中（NIHSS評分≤5分）合并大血管閉塞患者，靜脈溶栓相較于橋接治療或直接機械取栓能帶來2.16倍的90 d良好功能預(yù)后[47]。近期發(fā)表的一項國際多中心觀察性研究也顯示，對于前循環(huán)大血管閉塞相關(guān)性輕型卒中（NIHSS評分≤5分），橋接治療相較于單純靜脈溶栓與較低的90 d良好預(yù)后（mRS評分0～1分）率相關(guān)（OR0.73，95%CI0.55～0.96），且在灌注錯配體積≤40 mL的患者中，橋接治療效果更差，提示未來的臨床隨機試驗可能需要加入灌注影像學(xué)評估以篩選合適的患者[48]。

還有一些關(guān)于替奈普酶用于輕型卒中合并大血管閉塞的研究。替奈普酶是第3代靜脈溶栓藥物，與阿替普酶相比，半衰期更長，對纖維蛋白有更強的親和力，對纖溶酶原激活物抑制劑-1有更強的耐受性，出血風(fēng)險低，使用方便[49]。替奈普酶治療動脈閉塞的輕型卒中（TNK-tPA evaluation for minor ischemic stroke with proven occlusion，TEMPO-1）研究是一項評估不同劑量替奈普酶用于輕型卒中（NIHSS評分≤5分）合并大血管閉塞患者的Ⅱ期劑量探索臨床試驗，結(jié)果顯示替奈普酶治療輕型卒中合并大血管閉塞是安全可行的，血管再通率可達60%[50]。目前正在進行的TEMPO-2（臨床試驗注冊號：NCT02398656）旨在比較在輕型卒中合并大血管閉塞患者中替奈普酶相較于常規(guī)抗血小板治療的有效性和安全性。

3.2 NIHSS評分2～5分亞組人群 來自奧地利卒中單元登記數(shù)據(jù)庫的一項回顧性分析納入80 634例NIHSS評分≤5分的急性缺血性卒中患者，在NIHSS評分2～5分亞組中靜脈溶栓與90 d良好功能預(yù)后相關(guān)，但同時增加癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險[51]。輕型和快速緩解卒中研究（mild and rapidly improving stroke study，MaRISS）共納入1765例NIHSS評分≤5分的急性輕型卒中和TIA患者（其中靜脈溶栓組999例），顯示阿替普酶靜脈溶栓組與未溶栓組有類似的90 d功能預(yù)后，癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險低（0.3%），但在NIHSS評分3～5分組發(fā)現(xiàn)靜脈溶栓與90 d卒中影響量表-16（stroke impact scale-16，SIS-16）評分高相關(guān)[9]。

4 未來的方向

一系列在研的臨床試驗未來將為輕型卒中患者的溶栓治療提供更多的臨床證據(jù)。抗血小板藥物與阿替普酶治療輕型急性缺血性卒中比較（antiplateletvs.rt-PA for acute mild ischemic stroke，ARAMIS）研究（臨床試驗注冊號：NCT03661411）比較阿替普酶與雙抗（阿司匹林+氯吡格雷）治療輕型卒中的有效性和安全性。低NIHSS評分缺血性卒中的血管內(nèi)治療（endovascular therapy for low NIHSS ischemic strokes，ENDOLOW）（臨床試驗注冊號：NCT04167527）和輕型卒中治療策略評估（minor stroke therapy evaluation，MOSTE）（臨床試驗注冊號：NCT03796468）研究會提供更多血管內(nèi)治療與靜脈溶栓對于輕型卒中合并大血管閉塞的有效性和安全性的證據(jù)。另外，由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院發(fā)起的注射用重組人尿激酶原治療發(fā)病4.5 h時間窗內(nèi)急性輕型缺血性卒中臨床試驗（prourokinase in mild ischemic stroke，PUMICE）（臨床試驗注冊號：NCT05507645）將會給輕型卒中超早期治療提供更多的藥物選擇。TEMPO-2將提供新一代溶栓藥物替奈普酶在輕型卒中合并大血管閉塞患者中應(yīng)用的證據(jù)。

【點睛】輕型卒中患者比例有逐年升高趨勢且預(yù)后不佳，目前輕型卒中超早期靜脈溶栓治療的有效性和安全性仍存在爭議，期待高質(zhì)量的隨機對照試驗提供更多證據(jù)。