缺血性卒中二級(jí)預(yù)防降壓藥物的選擇

沈懿，武劍，2，3

《中國卒中報(bào)告2020（中文版）（1）》中的流行病學(xué)研究顯示：高血壓是缺血性卒中的首要危險(xiǎn)因素，住院患者中有57.3%罹患高血壓，而高血壓的治療與控制情況卻遠(yuǎn)未達(dá)標(biāo)，服藥率與控制率分別僅為34.9%與11.0%[1]。目前臨床常用的7類降壓藥物包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin Ⅱ receptor blockers，ARB）、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（mineralocorticoid receptor antagonist，MRA）、鈣通道阻滯劑（calcium channel blocker，CCB）、利尿劑、β受體阻滯劑和α受體阻滯劑，前3類藥物均是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（reninangiotensin-aldosterone system，RAAS）抑制劑，其中新藥如非甾體類MRA及直接腎素抑制劑等。最新發(fā)布的《中國缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南2022》仍強(qiáng)調(diào)血壓水平降低本身，推薦降壓藥物種類選擇應(yīng)依據(jù)藥物、卒中特點(diǎn)和患者3個(gè)方面的因素[2]；目前循證證據(jù)多以復(fù)合心血管事件為終點(diǎn)，專注腦保護(hù)的降壓藥物臨床試驗(yàn)有限，臨床用藥也主要考慮患者的心腎并發(fā)癥；而我們認(rèn)為理想的降壓藥物應(yīng)回歸卒中內(nèi)在病因與發(fā)病機(jī)制本身，并將腦細(xì)胞與神經(jīng)血管單元本身的結(jié)構(gòu)與功能作為核心靶器官保護(hù)進(jìn)階的治療目標(biāo)。

1 降壓藥物靶器官保護(hù)的臨床證據(jù)

腦、心、腎是高血壓大動(dòng)脈與中小動(dòng)脈并發(fā)癥損害的主要靶器官。隨著腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）阻滯劑在心、腎器官功能保護(hù)方面臨床證據(jù)的積累，慢性心力衰竭“新四聯(lián)”藥物涵蓋了血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（angio-tensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI）、MRA與β受體阻滯劑3種降壓藥物，能夠改善心力衰竭患者的預(yù)后[3]；《中國糖尿病腎臟病防治指南（2021年版）》強(qiáng)烈推薦將ACEI或ARB作為起始降壓藥物防治糖尿病患者腎臟微血管并發(fā)癥的進(jìn)展[4]；非奈利酮降低糖尿病腎病患者心血管事件發(fā)病率與死亡率（finerenone in reducing cardiovascular mortality and morbidity in diabetic kidney disease，F(xiàn)IGARO-DKD）試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，非奈利酮可減少并發(fā)糖尿病腎病的2型糖尿病患者的復(fù)合心血管事件，并延緩其腎功能惡化，減少因心力衰竭住院，但主要終點(diǎn)中非致死性卒中、非致死性心肌梗死以及心血管病死亡與安慰劑沒有差異[5]。降壓治療的臨床獲益可能不僅局限于降壓作用對(duì)心血管事件的預(yù)防本身，還可延伸至心、腎、腦等高血壓靶器官損害的防治。

迄今為止，具有降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)臨床研究證據(jù)的降壓藥物包括ACEI、ARB及噻嗪類利尿劑[6-7]，因此被美國心臟學(xué)會(huì)（American Heart Association，AHA）和美國卒中學(xué)會(huì)（American Stroke Association，ASA）2021版卒中和TIA患者卒中預(yù)防指南推薦為首選降壓藥物[8]，但近年來上市的新一代降壓藥尚未被納入臨床試驗(yàn)。一項(xiàng)中國的橫斷面研究提示，在高齡患者中ACEI可能比ARB降低卒中風(fēng)險(xiǎn)的療效更加顯著[9]，盡管類似比較ACEI與ARB的研究較少。培哚普利預(yù)防復(fù)發(fā)性卒中研究（perindopril protection against recurrent stroke study，PROGRESS）中培哚普利聯(lián)合吲達(dá)帕胺相較于培哚普利單藥降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的獲益可能來源于進(jìn)一步的血壓降低[7]；厄貝沙坦與尼群地平對(duì)于卒中復(fù)發(fā)與病死二級(jí)預(yù)防的比較研究（morbidity and mortality after stroke，eprosartan compared with nitrendipine for secondary prevention，MOSES）試驗(yàn)中ARB組（厄貝沙坦）腦血管事件復(fù)發(fā)率低于CCB組（尼群地平），但排除TIA終點(diǎn)后兩組的差異不再顯著[10-11]?；谝陨吓R床研究的發(fā)現(xiàn)，Strandberg[12]提出了“but all hypertensive drugs are not created equal?”即“所有降壓藥物都是等效的嗎？”這一問題。2020年發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析顯示，除β受體阻滯劑外，ACEI、ARB、二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（dihydropyridine calcium channel blocker，DHP-CCB）、利尿劑在同樣血壓降幅下預(yù)防高血壓患者首次卒中發(fā)生的療效基本相當(dāng)[13]。相較于特定降壓藥對(duì)心力衰竭、終末期腎病等動(dòng)脈硬化心腎等危癥的器官保護(hù)研究進(jìn)展，MOSES試驗(yàn)引出的問題——預(yù)防缺血性卒中復(fù)發(fā)的最佳二級(jí)預(yù)防降壓藥物仍無定論。

2017年，腦卒中防治工程委員會(huì)發(fā)布的《中國腦卒中防治血壓管理指導(dǎo)規(guī)范》指出，尚無證據(jù)支持哪一種降壓藥物在腦血管疾病的預(yù)防中有顯著優(yōu)勢(shì)，降壓治療的臨床獲益主要來自降壓作用本身，需要考慮用藥依從性、藥物不良反應(yīng)和經(jīng)濟(jì)費(fèi)用等因素[14]。2022年6月，中國臺(tái)灣卒中學(xué)會(huì)發(fā)布了《預(yù)防缺血性卒中的血壓控制指南》，仍無證據(jù)指導(dǎo)缺血性卒中一級(jí)、二級(jí)預(yù)防降壓藥物類別的選擇，需依據(jù)藥物特性機(jī)制、患者特點(diǎn)、卒中病因個(gè)體化用藥[15]。

2022年歐洲卒中組織（European Stroke Organisation，ESO）[16]、2021年中國腦卒中防治指導(dǎo)規(guī)范[17]、2021年AHA/ASA指南[8]均建議，不伴大血管狹窄的缺血性卒中或TIA的二級(jí)預(yù)防在可耐受情況下將血壓降至130/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以下的理想水平（即使患者在發(fā)病前沒有高血壓病史）。因此，部分患者在啟動(dòng)降壓治療時(shí)就需要聯(lián)合用藥。ESO指南推薦在考慮到高齡與低血壓風(fēng)險(xiǎn)的前提下聯(lián)合使用兩種降壓藥物?；赑ROGRESS等臨床試驗(yàn)，初始的聯(lián)合降壓方案常為ACEI/ARB與CCB（如氨氯地平或非洛地平）或利尿劑（如吲達(dá)帕胺）的組合[7]。CCB中二氫吡啶類藥物對(duì)血管的選擇性更佳，且與ACEI/ARB具有協(xié)同降壓作用。聯(lián)合治療防止收縮期高血壓患者心血管事件（avoiding cardiovascular events through combination therapy in patients living with systolic hypertension，ACCOMPLISH）試驗(yàn)表明，ACEI與DHPCCB的組合在預(yù)防心血管事件方面要優(yōu)于ACEI疊加利尿劑[18]，但是后續(xù)的研究未能進(jìn)一步區(qū)分CCB與ARB、β受體阻滯劑或利尿劑聯(lián)合用藥在預(yù)防心血管復(fù)合終點(diǎn)上的優(yōu)劣[19-20]。兩種降壓成分的單片復(fù)方制劑有助于提高患者的用藥依從性，聯(lián)用3種降壓藥物則可選擇ACEI/ARB、CCB與利尿劑三者的組合。我們匯集了近20年的臨床研究，發(fā)現(xiàn)ACEI積累了最多以復(fù)合心血管事件中卒中復(fù)發(fā)作為二級(jí)預(yù)防的療效指標(biāo)的循證證據(jù)；2級(jí)以上的高血壓可考慮在血壓平穩(wěn)后起始降壓治療時(shí)即選擇ACEI（若ACEI不耐受則選擇ARB）與DHPCCB或利尿劑聯(lián)合用藥。

2 降壓藥物腦保護(hù)的基礎(chǔ)研究

與臨床研究一致，RAS拮抗劑的腦保護(hù)與卒中預(yù)防的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證據(jù)也最為充分。除ACEI與ARB保護(hù)內(nèi)皮功能與血管完整性、減輕腦動(dòng)脈正性重構(gòu)、改善腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)能力的作用外，ACEI還被發(fā)現(xiàn)能促進(jìn)三血管閉塞腦低灌注大鼠模型的動(dòng)脈生成而改善腦側(cè)支循環(huán)，但ARB未觀察到該作用[21-22]。第一代MRA螺內(nèi)酯，通過胃內(nèi)給藥6周，逆轉(zhuǎn)了卒中易感型自發(fā)性高血壓大鼠（spontaneously hypertensive rat-stroke prone，SHR-SP）的大腦中動(dòng)脈正性重構(gòu)從而維持更大的管腔內(nèi)徑與管腔管壁比，盡管較未給藥對(duì)照組未顯著降低血壓水平[23]。接受直接腎素抑制劑阿利吉侖腦室內(nèi)預(yù)注射的大腦中動(dòng)脈缺血再灌注小鼠模型腦梗死和腦水腫體積、死亡率及1周神經(jīng)功能均優(yōu)于注射空白載體組，但未觀察到系統(tǒng)性血壓下降存在差異，提示直接腎素抑制劑可能通過中樞效應(yīng)起到卒中急性期腦保護(hù)作用[24]。另一項(xiàng)短暫性腦缺血后胃內(nèi)給藥小鼠實(shí)驗(yàn)也得出類似結(jié)論，并提示可能通過激活磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/Akt激酶（Akt kinase，Akt）信號(hào)傳導(dǎo)通路發(fā)揮抗凋亡、減輕缺血再灌注損傷的作用[25]，且能通過促進(jìn)血管新生增加側(cè)支代償[26]，胃內(nèi)給藥較腦室內(nèi)注射更具有轉(zhuǎn)化前景。

利鈉肽系統(tǒng)對(duì)高血壓的發(fā)生以及高血壓靶器官損害易感性具有保護(hù)作用。ARNI中的腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲可減少心房利鈉肽的清除，且與ARB具有協(xié)同作用[27]。高鹽飲食的SHR-SP大鼠模型胃內(nèi)給藥ARNI較ARB單藥與未治療對(duì)照組可通過提高腦組織與循環(huán)中的心房利鈉肽水平而進(jìn)一步起到預(yù)防卒中發(fā)病的作用[28]，提示該藥對(duì)于高血壓并發(fā)卒中一級(jí)預(yù)防的轉(zhuǎn)化應(yīng)用前景廣闊。我們分析了近20年的基礎(chǔ)研究，基于RAS與腦啡肽酶抑制劑在急慢性缺血腦細(xì)胞保護(hù)與腦血管側(cè)支網(wǎng)絡(luò)代償性重塑方面的潛力，鼓勵(lì)支持與加速直接腎素抑制劑、ARNI等腦保護(hù)新藥的轉(zhuǎn)化與臨床研究。

3 缺血性卒中病因相關(guān)降壓藥物的選擇

缺血性卒中依據(jù)TOAST分型進(jìn)行降壓藥物選擇有一定傾向。大動(dòng)脈硬化型，對(duì)于癥狀性顱內(nèi)外大動(dòng)脈狹窄閉塞病變的高血壓患者，需要先進(jìn)行腦、心、腎等重要臟器血流灌注狀態(tài)的評(píng)估，伴有慢性腦灌注受損的患者，不僅降壓目標(biāo)可適當(dāng)放寬至140 mmHg，還需避免血壓波動(dòng)、低血壓、低灌注[14]，首選長效CCB平穩(wěn)降壓，應(yīng)用利尿劑、α受體阻滯劑需警惕低血容量及直立性低血壓等不良反應(yīng)。

心源性卒中常見合并的心臟疾病包括心房顫動(dòng)等心律失常和房性心臟病、急慢性冠脈綜合征及急慢性心力衰竭。《急性缺血性卒中合并心臟病患者血壓管理專家共識(shí)》建議：對(duì)于卒中恢復(fù)期患者可選擇ACEI/ARB、長效CCB及利尿劑類降壓藥，CCB還可起到緩解心絞痛的作用；作為冠心病基本藥物的高度選擇性β1受體阻滯劑（如美托洛爾、比索洛爾），以及心房顫動(dòng)心室率控制的常用藥物β受體阻滯劑（如美托洛爾）或非二氫吡啶類CCB（地爾硫?、維拉帕米），同樣推薦用于無禁忌的腦心共患病患者，但一般不推薦兩者聯(lián)用[29-30]。對(duì)于高血壓伴心房顫動(dòng)患者的降壓治療，國內(nèi)外指南均推薦ACEI和ARB用于預(yù)防心房顫動(dòng)的發(fā)生和進(jìn)展，單藥控制不良時(shí)，優(yōu)先推薦ACEI/ARB與CCB或噻嗪類利尿劑聯(lián)用[31]。心房顫動(dòng)患者可能因癥狀性或無癥狀性卒中而出現(xiàn)認(rèn)知功能減退甚至癡呆，更好的節(jié)律管理可能伴隨減少卒中復(fù)發(fā)與延緩癡呆進(jìn)展的潛在獲益值得進(jìn)一步研究[32]。因此，我們認(rèn)為伴冠心病與心房顫動(dòng)患者首選兼顧改善心肌重構(gòu)與節(jié)律管理的藥物。

對(duì)于腦小血管病，升高的動(dòng)脈收縮壓和舒張壓以及血壓變異性增大均是其發(fā)生和發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[33]。血壓變異性與腦小血管病的相關(guān)性薈萃分析顯示，收縮期血壓變異性大與腦白質(zhì)高信號(hào)存在或進(jìn)展的概率增加相關(guān)，提示通過保持穩(wěn)定的血壓可能能夠預(yù)防腦小血管病的發(fā)生與進(jìn)展[34-35]?！吨袊X小血管病診治指南2020》建議選用減少血壓變異性的降壓藥物，如長效CCB和RAS抑制劑，而不宜選用降低了心率自動(dòng)調(diào)節(jié)能力從而增加血壓變異性的β受體阻滯劑[33]。除了血壓變異性，收縮壓試驗(yàn)-降低高血壓的記憶與認(rèn)知（systolic blood pressure trial memory and cognition in decreased hypertension，SPRINT-MIND）研究的事后分析顯示，在11類降壓藥中ACEI及DHP-CCB與較少的腦白質(zhì)高信號(hào)進(jìn)展相關(guān)，提示ACEI及DHP-CCB具有獨(dú)立于降壓作用外可期的腦組織結(jié)構(gòu)及認(rèn)知功能保護(hù)作用[36]。盡管既往薈萃分析提示CCB、ACEI、ARB、利尿劑和β受體阻滯劑5類降壓藥在減少癡呆尤其是阿爾茨海默病方面獲益相當(dāng)[37]，不同種類的降壓藥物對(duì)于血管源性認(rèn)知障礙的防治作用仍值得進(jìn)一步研究。綜上，ACEI及DHP-CCB有了初步的腦小血管病認(rèn)知改善的循證證據(jù)。

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是繼發(fā)性高血壓的重要原因，且與頑固性高血壓關(guān)系更為密切[38-39]，高達(dá)71%的卒中患者罹患呼吸暫停（呼吸暫停低通氣指數(shù)≥5/h）[40]。作為卒中可能的病因和（或）結(jié)果，OSAHS可能通過交感神經(jīng)興奮、內(nèi)皮功能紊亂以及加重高血壓、糖脂代謝紊亂等動(dòng)脈硬化危險(xiǎn)因素引起卒中發(fā)生、復(fù)發(fā)[41]，降低腦血管反應(yīng)性以及導(dǎo)致不良預(yù)后[42]。睡眠呼吸暫停心血管終點(diǎn)（sleep apnea cardiovascular endpoints，SAVE）試驗(yàn)顯示，中重度OSAHS患者高血壓與卒中的共病率分別高達(dá)78%與49%，持續(xù)氣道正壓通氣治療僅使得舒張壓輕微下降，仍需藥物控制夜間高血壓[43]。OSAHS患者24 h血壓持續(xù)升高，呈非杓型或者反杓型；CCB對(duì)OSAHS嚴(yán)重程度無影響，但需避免使用β受體阻滯劑[44]；因存在RAS過度激活，有改善患者呼吸暫停及睡眠結(jié)構(gòu)作用的ACEI/ARB可作為首選。

4 缺血性卒中降壓治療未來的研究方向

雖然目前缺血性卒中二級(jí)預(yù)防初始的降壓藥物選擇尚無定論，但在血壓控制平穩(wěn)達(dá)標(biāo)的前提下，強(qiáng)調(diào)高血壓靶器官結(jié)構(gòu)的修復(fù)與功能的保護(hù)已成主流趨勢(shì)。從目前積累的臨床與基礎(chǔ)研究證據(jù)看來，以包括卒中和（或）TIA發(fā)生或復(fù)發(fā)在內(nèi)的復(fù)合心血管事件作為主要終點(diǎn)，雖然比較可靠，但需要長期隨訪才能觀察到顯著差異。卒中后認(rèn)知障礙、血管源性認(rèn)知障礙、混合性癡呆及其伴發(fā)的情緒障礙等慢性腦缺血綜合征也是除急性卒中事件外需要積極干預(yù)的腦功能損害[45]。我們提議未來可借鑒心血管與慢性腎臟病的研究經(jīng)驗(yàn)，綜合血壓節(jié)律、變異性等動(dòng)態(tài)血壓指標(biāo)對(duì)腦血流動(dòng)力學(xué)、血流儲(chǔ)備與腦灌注的影響，結(jié)合影像學(xué)及生物標(biāo)志物等監(jiān)測指標(biāo)，綜合評(píng)價(jià)急慢性腦缺血綜合征、神經(jīng)血管單元結(jié)構(gòu)與功能等具有臨床意義的治療目標(biāo)。期待未來研究能為缺血性卒中的降壓精準(zhǔn)治療提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。