卒中患者血壓水平與卒中后認(rèn)知障礙關(guān)系的研究進(jìn)展

吳雅婷，魏宸銘，武劍，2，3

卒中是全球第二大常見的成人死亡及殘疾原因。除了局灶性神經(jīng)功能缺損導(dǎo)致的殘疾外，卒中后認(rèn)知障礙（post-stroke cognitive impairment，PSCI）也是卒中的常見并發(fā)癥之一。研究表明，9.2%～31.4%的卒中患者患有卒中后癡呆，而PSCI的發(fā)病率則可能更高，為35%～47%[1-4]。近期針對中國人群的研究發(fā)現(xiàn)，PSCI的發(fā)病率甚至高達(dá)80%[5]。PSCI會導(dǎo)致記憶、理解、感知、語言和執(zhí)行功能受損，從而導(dǎo)致卒中患者生活質(zhì)量下降、功能恢復(fù)減慢，并且PSCI也是卒中患者死亡率增高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。因此，近年來PSCI一直備受關(guān)注。高血壓是卒中的重要危險(xiǎn)因素，被認(rèn)為是PSCI的潛在危險(xiǎn)因素[7]。此外，多項(xiàng)研究表明，血壓變異性（blood pressure variability，BPV）也與PSCI密切相關(guān)[8-9]。但目前對卒中患者血壓水平與PSCI的相關(guān)性缺乏系統(tǒng)性認(rèn)識，卒中后的最佳血壓控制水平以及嚴(yán)格控制血壓對卒中患者認(rèn)知功能的益處也尚不明確，故本文針對卒中患者血壓水平與PSCI的相關(guān)性進(jìn)行綜述。

1 卒中后認(rèn)知障礙

PSCI是指在卒中事件后3～6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)并達(dá)到認(rèn)知障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)的一類綜合征[10-11]。研究發(fā)現(xiàn)，約30%的缺血性卒中患者伴有認(rèn)知障礙[12]。卒中患者可能在卒中發(fā)病后急性期即出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀以及認(rèn)知功能的急劇下降，這主要是由較大的梗死面積和一些特定的病變（如涉及角回、海馬和額葉皮質(zhì)的病變）所致。大部分卒中患者則是在卒中后3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)認(rèn)知障礙[13]。由于國家、種族和診斷標(biāo)準(zhǔn)之間的差異，目前研究認(rèn)為，卒中后3個(gè)月內(nèi)認(rèn)知障礙的患病率在24%～39%[14]。針對中國人群，Zhou等[15]對434例卒中患者進(jìn)行了為期1年的隨訪，結(jié)果表明，卒中后3個(gè)月內(nèi)的認(rèn)知障礙患病率為37.1%。但Geng等[16]研究發(fā)現(xiàn)，PSCI的患病率在卒中后3個(gè)月達(dá)到高峰，然后逐漸下降，但目前尚不清楚這種趨勢是否為暫時(shí)性腦功能障礙或應(yīng)激損傷恢復(fù)的結(jié)果。PSCI也并非不可逆的，一些患者的認(rèn)知功能可能會在卒中發(fā)作后3～6個(gè)月恢復(fù)到基線狀態(tài)[17]。部分患者在早期出現(xiàn)PSCI后，認(rèn)知功能可能會再次出現(xiàn)加速下降[18]。最終20%～30%的PSCI患者會發(fā)展為癡呆[3]。

過去學(xué)者將PSCI等同于血管性認(rèn)知障礙，認(rèn)為PSCI是卒中引起的神經(jīng)解剖學(xué)病變。然而，PSCI通常包括血管損傷和神經(jīng)退行性兩個(gè)過程。研究認(rèn)為，早發(fā)性PSCI是卒中病變特征和大腦彈性相互作用的結(jié)果，而遲發(fā)性PSCI則主要與嚴(yán)重散發(fā)性腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD）的存在有關(guān)[19]。研究表明，PSCI還與阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）相關(guān)，AD可能導(dǎo)致了1/3的PSCI病例[20]。AD及CSVD的這些病理變化可能代表大腦對卒中和血管病變的恢復(fù)能力下降，是PSCI病變的重要基礎(chǔ)。AD的病理改變可能更多地與卒中后早期認(rèn)知功能障礙相關(guān)[19]。研究發(fā)現(xiàn)，大約30%的早期PSCI患者在淀粉樣蛋白PET-CT上顯示出與AD類似的表現(xiàn)，顯著高于年齡匹配的卒中后非癡呆患者[21]。此外，腦微出血和白質(zhì)高信號的存在也被證明與卒中后早期認(rèn)知功能的下降有關(guān)[22]。嚴(yán)重的CSVD病理改變，如3個(gè)或更多的腔隙或嚴(yán)重腦白質(zhì)變性，則被證實(shí)是卒中后晚期認(rèn)知功能下降的顯著預(yù)測因素[23]。系統(tǒng)評價(jià)研究已證實(shí)多種危險(xiǎn)因素與PSCI密切相關(guān)，血管危險(xiǎn)因素包括高血壓、糖尿病等則是PSCI的主要可控危險(xiǎn)因素之一。高血壓為卒中重要的危險(xiǎn)因素，也與PSCI的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[24]。

2 血壓與卒中后認(rèn)知障礙

2.1 血壓與卒中后認(rèn)知障礙的相關(guān)性 高血壓已被證實(shí)與認(rèn)知障礙密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，高血壓對認(rèn)知的不利影響可能始于兒童期（10～18歲）和青年期（18～44歲）[25-27]。基于大型人群的研究已證實(shí)，中年時(shí)期血壓水平的升高會增加晚年患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)[28]。血壓與認(rèn)知之間的關(guān)系可能因年齡而異。對于老年患者，血壓與認(rèn)知之間的相關(guān)性目前仍有爭議。有研究發(fā)現(xiàn)，高血壓與晚年的認(rèn)知障礙獨(dú)立相關(guān)，并且認(rèn)知功能隨著收縮壓的增加而下降[29-30]。英國一項(xiàng)研究則認(rèn)為，收縮壓水平與血管性癡呆風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性隨著年齡的增長而降低[31]。高血壓對老年人認(rèn)知的保護(hù)作用，可能是由于充足的腦灌注有助于維持正常認(rèn)知。已有研究發(fā)現(xiàn)腦血流量較低的患者，其認(rèn)知功能下降和癡呆的發(fā)生率均較高[32-33]。

研究發(fā)現(xiàn)，對于PSCI，在急性卒中患者中，較低或較高的血壓均預(yù)示著不良的預(yù)后，同時(shí)也會增加PSCI的風(fēng)險(xiǎn)，并且入院時(shí)較高的收縮壓水平是早期PSCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[34]。He等[35]共納入了796例急性缺血性卒中患者，探究了缺血性卒中早期血壓水平對PSCI的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)急性缺血性卒中發(fā)作后7 d內(nèi)的收縮壓水平和PSCI存在U形關(guān)聯(lián)，較低或較高的血壓水平均與3個(gè)月時(shí)PSCI風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。將收縮壓/舒張壓維持在143～158/93～102 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）這一水平，可能有利于減少PSCI的發(fā)生。針對中國人群的另一項(xiàng)多中心前瞻性隊(duì)列研究同樣發(fā)現(xiàn)，高血壓（收縮壓≥140 mmHg）是急性腦梗死后出現(xiàn)認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且收縮壓高的急性腦梗死患者不太可能在認(rèn)知上保持穩(wěn)定或改善，收縮壓<140 mmHg的患者在卒中后3個(gè)月以及1年時(shí)的MoCA評分均更高，并且在排除復(fù)發(fā)性腦梗死的影響后，收縮壓仍然對認(rèn)知表現(xiàn)有顯著影響[36]。在梗死后慢性期，較高的晨起后血壓和睡前血壓被證明為PSCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且睡前高血壓相較于晨起高血壓與PSCI的相關(guān)性更為密切[37]。Levine等[38]研究發(fā)現(xiàn)，更高水平的收縮壓以及更低水平的舒張壓與卒中發(fā)作后90 d內(nèi)發(fā)生的認(rèn)知障礙相關(guān)，但是在校正了相關(guān)混雜因素后，這一相關(guān)性則并不顯著?？紤]其原因主要是收縮壓較高的患者可能年齡較大，受教育程度較低，以及卒中嚴(yán)重程度較高。Sachdev等[39]的研究同樣認(rèn)為高血壓并非卒中后3～6個(gè)月認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素。目前血壓與認(rèn)知的關(guān)聯(lián)尚無定論，結(jié)論因研究而異，可能與研究設(shè)計(jì)和目標(biāo)人群不同有關(guān)。

2.2 血壓影響卒中后認(rèn)知障礙的機(jī)制 PSCI的發(fā)展取決于卒中的位置、大小，每搏輸出量，相關(guān)的神經(jīng)元損傷，神經(jīng)炎癥的持續(xù)時(shí)間，海馬異常，以及在卒中發(fā)作前即預(yù)先存在的或卒中后出現(xiàn)的腦部病變[40]。目前認(rèn)為在PSCI患者腦內(nèi)，CSVD及AD相關(guān)的病理改變可能在卒中發(fā)作前就預(yù)先存在，或者在卒中后進(jìn)一步發(fā)展，并且與血壓密切相關(guān)。已有研究證實(shí)，高血壓可導(dǎo)致顳葉、丘腦、前額葉皮質(zhì)，特別是海馬體等大腦區(qū)域的功能連接性降低，從而引起記憶力受損，且收縮壓水平與記憶力水平呈線性負(fù)相關(guān)[41]。高血壓還可導(dǎo)致海馬體積萎縮。即使在攜帶了APOEε4等位基因的健康老年人中，血壓升高也與海馬體積減小和認(rèn)知功能下降有關(guān)[42]。高血壓對大腦結(jié)構(gòu)的影響，可能始于中年時(shí)期，英國的一項(xiàng)大型流行病學(xué)研究顯示，成年早期—中年時(shí)期的血壓升高與69～71歲時(shí)白質(zhì)高信號體積的增加和腦容量縮小有關(guān)[43]。高血壓導(dǎo)致的腦白質(zhì)病變、腦萎縮、微出血等病理改變也可顯著影響認(rèn)知功能[19，44]。在大鼠模型中，高血壓可導(dǎo)致腦實(shí)質(zhì)淀粉樣蛋白沉積增加，還可增加前額-頂葉區(qū)和海馬區(qū)血管壁中淀粉樣蛋白的沉積[45-46]。

除此之外，腦自動調(diào)節(jié)可能也在PSCI的發(fā)展中起到重要作用。高血壓可引起動脈管壁僵硬，從而損害大腦的自動調(diào)節(jié)功能。高血壓導(dǎo)致的小動脈及毛細(xì)血管的變化，可導(dǎo)致腦血流量減少和腦灌注不足，導(dǎo)致“神經(jīng)血管單元”功能失調(diào)，增加炎癥過程和血腦屏障的破壞，最終可引起認(rèn)知功能的下降[47-49]。

3 血壓變異性與卒中后認(rèn)知障礙

BPV是一種復(fù)雜的現(xiàn)象，是指血壓在一定時(shí)間內(nèi)的波動程度。BPV包括24 h內(nèi)發(fā)生的短期波動、不同天數(shù)的中期波動以及數(shù)周、數(shù)月甚至數(shù)年的血壓變化[50]。越來越多的研究表明，無論血壓水平如何，BPV為卒中的危險(xiǎn)因素，且BPV可能比高血壓本身更重要。關(guān)于BPV與認(rèn)知障礙的相關(guān)性也是近年來研究的熱點(diǎn)。已有研究證實(shí)，較高的BPV與認(rèn)知障礙相關(guān)[51]。大型前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，每日BPV的增加是普通老年人群發(fā)生全因性癡呆、血管性癡呆及AD的重要危險(xiǎn)因素[52]，較高的長期BPV同樣可能增加癡呆的風(fēng)險(xiǎn)[53]。我國一項(xiàng)探究BPV與PSCI之間關(guān)系的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，卒中發(fā)作7 d內(nèi)較高的中期收縮壓與卒中后3個(gè)月PSCI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)，可使PSCI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加2～4.5倍，而中期舒張壓則與PSCI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無顯著關(guān)聯(lián)[16]。Lee等[54]研究發(fā)現(xiàn)入院時(shí)較高的BPV（尤其是舒張壓變異性）與急性腔隙性梗死患者3個(gè)月后的認(rèn)知功能下降顯著相關(guān)。在缺血性卒中患者中，較高的長期BPV也被證實(shí)是卒中后認(rèn)知能力下降較快的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[55]。一項(xiàng)針對非心源性缺血性卒中的研究同樣發(fā)現(xiàn)，卒中后癡呆的風(fēng)險(xiǎn)隨著長期BPV的增加而增加[56]。但BPV影響認(rèn)知的潛在生物學(xué)機(jī)制尚未完全明確。目前認(rèn)為，BPV可能與PSCI的主要病理生理學(xué)改變有關(guān)，包括AD病理改變、CSVD變化和缺血性神經(jīng)變性等。慢性亞臨床腦血管損傷可能可以解釋BPV與PSCI的相關(guān)性[57]。此外，越來越多的證據(jù)也將腦灌注不足與更高的癡呆風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)系起來。BPV過高可導(dǎo)致腦灌注受損，增加腦血流變異性，進(jìn)一步引起腦血管損傷而導(dǎo)致認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)增加[58-59]。長期BPV增加還可導(dǎo)致大動脈硬化，而過度增大的BPV可能使大腦暴露在更大的脈沖壓力下，損害大腦的微血管，導(dǎo)致大腦萎縮和CSVD，最終導(dǎo)致癡呆。研究發(fā)現(xiàn)，較高的日間BPV和長期BPV都可能對血管壁施加更高的機(jī)械應(yīng)力，并導(dǎo)致內(nèi)皮損傷[59]。動物實(shí)驗(yàn)還表明，較大的BPV會抑制一氧化氮的產(chǎn)生并損害血管內(nèi)皮功能，導(dǎo)致“神經(jīng)血管單元”損傷、血腦屏障破壞，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能減退[60]。炎癥同樣可能在BPV與認(rèn)知障礙中發(fā)揮作用，短期收縮壓變異性增加與血管炎癥有關(guān)，導(dǎo)致認(rèn)知障礙的長期風(fēng)險(xiǎn)增高[61-62]。

4 控制血壓對卒中后認(rèn)知障礙的影響

控制高血壓在卒中的治療中發(fā)揮著重要作用。目前證據(jù)表明，人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、血管危險(xiǎn)因素和卒中類型等均是PSCI的重要預(yù)測因素。在這些因素中，高血壓是PSCI的一個(gè)重要且可控的危險(xiǎn)因素，控制血壓或BPV可能可降低PSCI的風(fēng)險(xiǎn)。在動物實(shí)驗(yàn)中，血管緊張素受體阻滯劑有效地降低了Aβ42的毒性、反應(yīng)性小膠質(zhì)增生及細(xì)胞凋亡，從而在30 d內(nèi)減少急性缺血事件后的梗死面積并預(yù)防PSCI發(fā)生[63]。

目前已有一些臨床試驗(yàn)探究了降低血壓對認(rèn)知功能的影響，但結(jié)果仍有爭議。降壓治療與認(rèn)知功能的關(guān)聯(lián)可能與適當(dāng)?shù)挠盟帟r(shí)間、用藥長短以及藥物類別有關(guān)。Ihle-Hansen等[64]納入首次卒中的患者，對其進(jìn)行嚴(yán)格的血壓控制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血壓控制對認(rèn)知功能可能存在潛在的有益影響，但仍需要更長的隨訪時(shí)間或更大的樣本量才能證明其意義。歐洲收縮期高血壓（systolic hypertension in Europe，Syst-Eur）隨訪研究得出，長期抗高血壓治療可使癡呆風(fēng)險(xiǎn)降低55%[65]。培哚普利預(yù)防復(fù)發(fā)性卒中研究（perindopril protection against recurrent stroke study，PROGRESS）共納入6105例既往患有卒中或TIA的患者，結(jié)果顯示聯(lián)合使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類藥物和吲達(dá)帕胺進(jìn)行積極降壓，可將PSCI的總體風(fēng)險(xiǎn)降低1/3，對維持卒中后患者的認(rèn)知功能有積極作用[66]。Li等[67]的一項(xiàng)大型前瞻性隊(duì)列研究同樣發(fā)現(xiàn)，在以男性為主的人群中，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物可有效預(yù)防PSCI。但斯堪的納維亞坎地沙坦急性卒中研究（Scandinavian candesartan acute stroke trial，SCAST）和纈沙坦對急性缺血性卒中適度降壓的療效觀察（valsartan efficacy on modest blood pressure reduction in acute ischemic stroke，VENTURE）試驗(yàn)則表明，在急性期給予血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物可能會導(dǎo)致90 d內(nèi)神經(jīng)功能預(yù)后不良以及早期神經(jīng)功能惡化[68-69]。在一氧化氮對卒中的療效（efficacy of nitric oxide in stroke，ENOS）試驗(yàn)中，共納入4011例發(fā)病48 h內(nèi)收縮壓升高（140～220 mmHg）的急性卒中患者，結(jié)果表明，使用硝酸甘油降血壓治療7 d（平均收縮壓/舒張壓為150～167/83～90 mmHg）對患者的認(rèn)知功能沒有明顯影響；與停止治療相比，繼續(xù)降壓治療還會使急性卒中患者在90 d內(nèi)的認(rèn)知評分明顯降低。長期單獨(dú)使用美卡素或與雷米普利聯(lián)合應(yīng)用的全球終點(diǎn)試驗(yàn)研究（ongoing telmisartan alone and in combination with ramipril global end point trial，ONTARGET）同樣發(fā)現(xiàn)，即使收縮壓較低的患者認(rèn)知功能保留程度較高，但薈萃分析也并未顯示出降低血壓對認(rèn)知功能的益處[70]。因此，BPV可能是影響認(rèn)知的更為關(guān)鍵的指標(biāo)。一項(xiàng)關(guān)于平均血壓、BPV與癡呆或認(rèn)知障礙關(guān)系的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，BPV效應(yīng)強(qiáng)于平均血壓[71]，但目前仍缺乏控制BPV對預(yù)防PSCI的效果的相關(guān)數(shù)據(jù)，有待于日后的進(jìn)一步研究。

PSCI是一個(gè)復(fù)雜動態(tài)的過程，在卒中患者中的患病率很高。導(dǎo)致PSCI的機(jī)制除了與卒中相關(guān)的神經(jīng)解剖學(xué)病變外，AD相關(guān)的病理學(xué)改變以及CSVD的存在或進(jìn)展均可能對早期和晚期PSCI產(chǎn)生不同的影響。血壓與PSCI之間的關(guān)系復(fù)雜，二者的相關(guān)性可能因年齡、卒中的不同階段等因素而不同。有學(xué)者認(rèn)為血壓或BPV可能對PSCI的主要病理生理過程產(chǎn)生潛在的負(fù)面影響，一些研究的結(jié)果也證實(shí)控制血壓或者BPV可能有助于PSCI的改善或預(yù)防。目前PSCI缺乏有效的控制及改善方法，血壓為PSCI的一個(gè)可控制的風(fēng)險(xiǎn)因素，仍需日后進(jìn)一步的研究來明確卒中不同階段的血壓或BPV對卒中后短期或遠(yuǎn)期認(rèn)知障礙的影響。

【點(diǎn)睛】卒中后認(rèn)知障礙發(fā)病率高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及預(yù)后，控制血壓可能有助于預(yù)防或改善卒中后認(rèn)知障礙。