異常糖鏈糖蛋白(TAP)在乳腺癌中的研究進展

甄 心,李海濱

(北華大學附屬醫(yī)院 乳腺外科，吉林 吉林132000)

我國乳腺癌發(fā)病率較高，是危害我國女性健康的主要惡性腫瘤之一，臨床根據(jù)患者病情不同治療方式有所差異，早期乳腺癌患者主要以乳腺癌根治術為主，而對于存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的中晚期患者則主要采用放化療等非手術治療方式，因此及早篩查診斷并給予對癥治療對患者而言意義重大[1-2]。乳腺癌隱匿性極強，良惡性乳腺腫瘤患者癥狀常無顯著差異，影像學診斷圖像亦具有較高相似性，極易與良性乳腺腫瘤混淆，延誤患者最佳治療時機[3]。病理學檢查因其有創(chuàng)性難以成為臨床乳腺癌常規(guī)篩查方式，而血液學指標的運用有望為乳腺癌的篩查、診斷及治療提供科學參考依據(jù)，腫瘤標志物與糖蛋白是目前臨床診斷乳腺癌的常用指標[4]。惡性腫瘤發(fā)生時會導致人體內(nèi)環(huán)境發(fā)生變化，進而引起部分糖蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)生異常，異常糖鏈糖蛋白(Tumor Abnormal Protein，TAP)是由異常糖基化生成的蛋白質(zhì)，其對乳腺癌具有較高敏感性，對于乳腺癌的篩查與診斷具有重要作用[5-6]。本文旨在對TAP在乳腺癌中的研究進展進行綜述，以期為乳腺癌診治提供參考。

1 乳腺癌概述

乳腺癌早期患者常無特異性癥狀，隨著病情進展會出現(xiàn)乳房腫塊、乳房及皮膚異常等癥狀，中晚期患者可因病灶轉(zhuǎn)移產(chǎn)生不同的伴隨癥狀，是一種嚴重危害女性身心健康的多發(fā)性惡性腫瘤[7]。與大多數(shù)癌癥一樣，乳腺癌晚期患者癌細胞具有較高轉(zhuǎn)移風險，進一步降低患者5年生存率，因此及早的進行手術治療對患者而言具有重要意義。大部分乳腺癌患者經(jīng)及時的對癥治療后均可獲得良好預后，但影響治療效果的關鍵因素在于臨床對乳腺癌的及早診斷并針對病變類型選擇合適的治療方案，以提高患者治療效果及預后水平[8-9]。乳腺癌發(fā)病機制尚不明確，大量研究指出乳腺癌的發(fā)生或與遺傳因素、全身性慢性疾病、乳腺腫塊、環(huán)境因素等均存在關聯(lián)，因此臨床尚缺乏乳腺癌的血液學特異性診斷指標[10]。現(xiàn)階段臨床診斷乳腺癌仍以病理學檢查為金標準，通過對病變組織進行取樣檢查可對乳腺癌類型、分期、分化等級、浸潤程度等進行精確評估，但病理檢查須對患者組織樣本進行取樣，取樣過程可能導致患者健康組織損傷，限制了其在臨床的大范圍應用[11]。

2 TAP概述

糖基化是機體蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)的一個重要步驟，該過程起始于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)并在酶的控制下完成脂質(zhì)或蛋白質(zhì)附加糖類的過程，最終形成糖蛋白[12]。TAP是一種糖基化異常而生成的蛋白質(zhì)，當人體組織細胞發(fā)生癌變時會引起細胞表面的酶失活或異常激活從而導致蛋白質(zhì)糖基化進程發(fā)生異常，最終導致糖鏈結(jié)構(gòu)異常的TAP生成并最終排放至血液中，因此臨床可通過檢測血液中TAP表達水平對人體組織惡性病變進行篩查與診斷[13]。蛋白質(zhì)糖鏈結(jié)構(gòu)的異常變化類型不同對應的病變類型有所區(qū)別，即特定類型的TAP對相應的惡性腫瘤具有較高特異性，如巖藻糖基化修飾增加通常為肝癌的特征，因此臨床不僅可以通過血液TAP表達水平檢測篩查早期惡性腫瘤，而且可以對患者病變部位、病情及預后進行預測[14]。TAP檢測技術最早由烏克蘭科學家伽利欣(Galakhin)提出，他通過將多達20余種的糖鏈結(jié)構(gòu)異常的蛋白進行組合檢測，不僅為多種腫瘤的診斷提供了參考依據(jù)，而且可有效提高早期癌癥患者的篩查準確率，同時可以提高血液指標診斷癌癥的準確率[15]。隨著臨床對TAP研究的不斷深入，越來越多的學者通過研究證實了TAP與惡性腫瘤間的相關性，尤其對于提高缺乏特異性腫瘤標志物的癌癥篩查與診斷具有較高價值，彌補了此類惡性腫瘤血液檢查指標的空白。

3 TAP 檢測在乳腺癌中的優(yōu)勢

臨床診斷乳腺癌的方式多樣，目前應用最廣泛的手段主要有影像學檢查(磁共振成像、多普勒超聲、計算機斷層掃描等)、病理學檢查、血液學檢查(腫瘤標志物、TAP等)，不同的診斷方式各有優(yōu)缺點。其中病理學檢查為乳腺癌診斷金標準，但有創(chuàng)性使得病理檢查難以成為乳腺癌的常規(guī)篩查手段，具有明顯局限性。超聲、磁共振等影像學檢查對乳腺癌也具有較高診斷效能，可通過組織彈性變化、血流信號、空間結(jié)構(gòu)等影像學特征對病變組織性質(zhì)進行評估，對于乳腺癌的診斷與篩查具有較高效能，但對于操作者的技術水平及臨床經(jīng)驗具有較高要求，若操作者經(jīng)驗不足可能導致微小病灶的遺漏而出現(xiàn)漏診[16]。血液腫瘤標志物檢查是目前臨床應用最廣泛的乳腺癌血清學檢查方式，常用指標癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)在成人的血液中含量極低，當人體組織發(fā)生癌變時其血液中表達水平通常會成倍升高，是一種廣譜腫瘤標志物，而癌抗原125、19-9(cancer antigen 125/19-9，CA125、CA19-9)由人體基因編碼，是乳腺癌的非特異性腫瘤標志物，與多種癌癥的病情進展均存在相關性，當人體發(fā)生乳腺癌時CEA、CA125、CA19-9水平均明顯升高；而多腫瘤抑制因子1(multiple tumor suppressor 1，P16)基因是人體重要抑癌基因之一，其可通過調(diào)節(jié)P16蛋白的表達水平進而調(diào)控細胞周期，抑制癌細胞的增殖與分化進程，因此在乳腺癌患者血液中表達水平呈降低趨勢，盡管CEA、CA125、CA19-9、P16蛋白等對乳腺癌的診斷具有一定價值，但廣譜腫瘤標志物對乳腺癌的診斷特異性較低，且易受其他病變的干擾，診斷效能存在不足[17-18]。TAP檢查與是一種特殊的血液學指標檢查技術，通過對人體糖鏈結(jié)構(gòu)異常的蛋白質(zhì)進行組合檢測可有效提高早期乳腺癌的篩查準確率，祁潔等[19]指出TAP對乳腺癌的診斷靈敏度80%、特異度90%，且TAP的接收者操作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)下面積大于CEA等指標，此外TAP取樣簡單、操作便利且檢查費用低，易推廣普及。

4 TAP在乳腺癌中的應用進展

4.1 TAP在腫瘤篩查診斷中的應用

乳腺癌患者預后質(zhì)量與患者確診時的病理分期存在明顯關聯(lián)，早期患者的5年生存率高達85%左右，而發(fā)生了遠處轉(zhuǎn)移的晚期乳腺癌5年生存率低于30%，使得乳腺癌成為了危害女性身體健康與生命安全的主要惡性腫瘤之一，因此及早篩查診斷并給予針對治療對提高患者預后質(zhì)量具有重要意義[20]。近年來隨著臨床對乳腺癌篩查診斷指標研究的不斷深入，TAP對乳腺癌的篩查診斷價值受到了臨床認可，張麗潔等[21]對乳腺癌患者TAP水平進行檢測后指出，乳腺癌患者TAP陽性率高達83.02%，其中PR陰性乳腺癌患者陽性率為100.00%，表明TAP可作為乳腺癌的篩查診斷指標之一。此外，郭一凡等[22]也在其研究中對乳腺癌患者TAP表達水平進行了檢測分析，結(jié)果顯示TAP診斷乳腺癌的陽性符合率達到了89.16%，與常規(guī)輔助檢查手段聯(lián)合使用篩查診斷乳腺癌的價值較高。2018年國際癌癥研究機構(gòu)(International Agency for Research on Cancer，IARC)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，全球女性乳腺癌發(fā)病率為24.2%，而我國作為人家數(shù)量最多的發(fā)展中國家，乳腺癌患者人數(shù)眾多，TAP應用于乳腺癌篩查診斷可有效提高我國乳腺癌患者預后質(zhì)量，降低公共醫(yī)療體系負擔[23]。

4.2 TAP在乳腺癌治療中的應用

目前臨床乳腺癌治療方式的選擇主要根據(jù)患者自身體質(zhì)、病理分期、腫瘤大小等實際情況進行針對性治療，對于無手術禁忌的早期患者以乳腺癌根治術為主，而存在手術禁忌癥或發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的中晚期乳腺癌則主要以放療、化療等非手術治療方式為主[24]。多斯波力·扎克汗等[25]在其研究中指出，乳腺癌患者治療前后的TAP水平存在顯著差異，且治療前患者的TAP表水平隨患者病理分期和腫瘤直徑的增加升高。有研究指出，接受放化療等非手術治療的乳腺癌患者可通過檢測血液中TAP表達水平評估患者放化療效果，而TAP檢測同樣可以對乳腺癌術后癌腫復發(fā)情況進行評估，當乳腺癌患者TAP水平術后二次升高或放化療后降低不明顯則應進行進一步檢查，從而評估治療效果并及時調(diào)整治療方案。此外，由于腫瘤的形成與TAP的產(chǎn)生間具有密切關聯(lián)，因此有學者提出了以TAP和糖基轉(zhuǎn)移酶為基礎分子的靶向治療，并指出阻斷異常糖基化或可成為乳腺癌防治的新方法[26]。TAP在乳腺癌治療中的應用對于評估患者治療效果、康復效果及腫瘤復發(fā)風險均具有較高價值，且隨著臨床對TAP研究持續(xù)深入，以糖基化為基礎的腫瘤靶向治療或可應用于乳腺癌的臨床治療中，為臨床癌癥治療提供了思考方向。

5 結(jié)語

我國乳腺癌患者數(shù)量位居世界前列，TAP檢測技術的應用對于臨床早期乳腺癌的篩查與診斷具有較高價值，通過TAP檢測可以有效提高臨床診斷乳腺癌的準確率；此外，利用TAP檢測技術還可以對乳腺癌患者治療效果進行綜合評價，預測患者癌腫二次復發(fā)風險；TAP技術的運用對與提高我國乳腺癌篩查診斷準確率，提高患者預后質(zhì)量具有重要作用，對于提高我國公共醫(yī)療衛(wèi)生管理工作質(zhì)量具有積極意義。