地氟烷應(yīng)用于高齡患者行全身麻醉時(shí)的臨床研究進(jìn)展

王彩平，焦 博，韓陽(yáng)東

(吉林大學(xué)中日聯(lián)醫(yī)院 麻醉科，吉林 長(zhǎng)春130033)

地氟烷是第三代鹵素類(lèi)吸入麻醉藥，其血/氣分配系數(shù)只有0.42，是所有吸入麻醉藥中最低的；吸入-洗出速度快，可精準(zhǔn)調(diào)控麻醉深度；蘇醒速度快，蘇醒質(zhì)量高；幾乎不在人體內(nèi)分解代謝，絕大多數(shù)以原型經(jīng)肺部排出體外；其理化性質(zhì)穩(wěn)定，易于保存；且具有明顯的多器官保護(hù)作用。是臨床上常用的麻醉藥物之一，尤其適用于老年患者。七氟烷的血/氣分配系數(shù)是0.69，麻醉可控性好，但其對(duì)循環(huán)系統(tǒng)有較大的抑制作用；用于老年患者時(shí)，蘇醒速度和蘇醒質(zhì)量較地氟烷差。而異氟烷的血/氣分配系數(shù)為1.60，與地氟烷和七氟烷相比，麻醉可控性差，且有肝壞死和肝衰竭的病例報(bào)告，在臨床中已較少應(yīng)用。本文將對(duì)近幾年地氟烷的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述，為地氟烷在老年患者手術(shù)中的應(yīng)用提供線索。

目前我國(guó)乃至世界人口老齡化的趨勢(shì)越來(lái)越嚴(yán)重，60歲以上需要在全身麻醉下進(jìn)行手術(shù)治療的患者呈逐步上升趨勢(shì)。老年患者由于機(jī)體各器官功能減退、儲(chǔ)備能力下降、基礎(chǔ)代謝率降低且易合并多種基礎(chǔ)疾病[1]，如高血壓、糖尿病、冠心病等；且抗氧化應(yīng)激能力減退，不僅對(duì)手術(shù)及麻醉的耐受性大大減低，且圍手術(shù)期的死亡率和術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率都較高。因此老年患者進(jìn)行手術(shù)麻醉時(shí)需充分綜合考慮，選擇合適的麻醉方式和麻醉藥物至關(guān)重要。根據(jù)腹腔鏡胃腸外科手術(shù)學(xué)建議麻醉盡量選擇對(duì)機(jī)體功能干擾小、能迅速消除、術(shù)后殘存作用低的藥物。地氟烷、七氟烷和異氟烷等是目前臨床上常用的吸入麻醉藥，地氟烷良好的理化性質(zhì)和藥理學(xué)特性，使其與后兩者相比具有明顯的優(yōu)勢(shì)，尤其應(yīng)用于老年患者，逐漸成為老年患者手術(shù)麻醉的首選藥物[2]。應(yīng)在臨床上推廣使用。

1 地氟烷的基本特點(diǎn)

1.1 地氟烷的理化特性

地氟烷是無(wú)色、透明、有刺激性氣味的液體，在室溫下不燃燒，易于保存；是第三代鹵素類(lèi)吸入麻醉藥，其分子式是CHF2OCHFCF3，相對(duì)分子質(zhì)量是168.04，沸點(diǎn)是bp23.5℃；其結(jié)構(gòu)與異氟烷相似(異氟烷含有氯原子，地氟烷以氟原子代替氯原子)[3]。地氟烷在使用時(shí)需要特殊的揮發(fā)罐，揮發(fā)罐將液體形式的地氟烷加壓使其變成氣體形式，通過(guò)緊閉式麻醉回路麻醉機(jī)將氣體形式的地氟烷輸送至患者呼吸道，由患者肺部血管吸收，經(jīng)過(guò)血液循環(huán)到達(dá)腦部，實(shí)現(xiàn)其麻醉效應(yīng)。揮發(fā)罐使用前需要進(jìn)行加熱，加熱到一定溫度(29℃)時(shí)才能發(fā)揮作用，并使揮發(fā)罐溫度維持在23-25℃[4]。

1.2 地氟烷的藥理學(xué)特性

地氟烷的血/氣分配系數(shù)只有0.42，是目前所有吸入麻醉藥中最低的，這一特性決定了地氟烷的麻醉可控性好，可用于精準(zhǔn)調(diào)控麻醉深度。地氟烷的油/氣分配系數(shù)是18.7，肺泡有效濃度(MAC)隨著年齡的增長(zhǎng)而下降，故用于老年患者維持麻醉時(shí)，較少的劑量即可達(dá)到滿意的麻醉深度。停止吸入地氟烷時(shí)，其睜眼時(shí)間、拔管時(shí)間、定向力恢復(fù)時(shí)間遠(yuǎn)遠(yuǎn)短于七氟烷和異氟烷；與七氟烷相比，地氟烷的平平均拔管時(shí)間降低了約20%-25%[5]。地氟烷的生物轉(zhuǎn)化率低，幾乎不在體內(nèi)分解代謝，幾乎全部由肺部以原型的形式排出，對(duì)肝腎功能影響極小。

2 地氟烷在老年患者中的臨床應(yīng)用

2.1 地氟烷在日間手術(shù)的臨床應(yīng)用

日間手術(shù)由于損傷小、周轉(zhuǎn)快、住院時(shí)間短等特點(diǎn)，在臨床手術(shù)中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，如甲狀腺手術(shù)、宮腔鏡檢查、無(wú)痛人流、乳腺良性腫物等小手術(shù)可在日間手術(shù)室進(jìn)行。但日間手術(shù)要求醫(yī)療安全性高、術(shù)后康復(fù)速度和質(zhì)量都較高，對(duì)日間手術(shù)的麻醉提出了較高的要求和挑戰(zhàn)，日間手術(shù)的麻醉以基礎(chǔ)麻醉為主，隨著人民生活水平的提高，對(duì)麻醉和手術(shù)的舒適度提出了更高的要求，日間手術(shù)逐漸以全身靜脈麻醉為主；但隨著地氟烷的面世，吸入麻醉藥也逐漸應(yīng)用于日間手術(shù)。地氟烷由于其獨(dú)特的理化性質(zhì)，能很好地用于日間手術(shù)的麻醉維持，且麻醉蘇醒迅速，適用于各類(lèi)人群，尤其是老年患者。Chen等[6]研究指出在門(mén)診手術(shù)期間給予地氟烷維持麻醉的患者，其睜眼時(shí)間較七氟烷明顯減少，且術(shù)后出現(xiàn)躁動(dòng)、PONV，出院時(shí)間無(wú)明顯差異。Zhu等[7]研究發(fā)現(xiàn)在門(mén)診手術(shù)中，應(yīng)用地氟烷與全屏靜脈麻醉相比，地氟烷的拔管時(shí)間和拔管時(shí)間延長(zhǎng)的發(fā)生率顯著降低；且在手術(shù)期間表現(xiàn)出更穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)。由此可見(jiàn)，地氟烷用于老年患者日間手術(shù)，是一種良好的選擇。

2.2 地氟烷用于老年肥胖患者的臨床應(yīng)用

老年患者由于基礎(chǔ)代謝率低、心肺功能減退、日常活動(dòng)量隨著年齡的增長(zhǎng)而下降，導(dǎo)致脂肪含量增加；肌肉萎縮、體脂率增加、心肺負(fù)荷加重，導(dǎo)致出現(xiàn)蘇醒期躁動(dòng)、上呼吸道梗阻、低氧血癥等并發(fā)癥的發(fā)生率大大增加[8]。從麻醉中及早的、清晰的恢復(fù)是預(yù)防接受手術(shù)治療的肥胖患者圍手術(shù)期并發(fā)癥的關(guān)鍵[9]。地氟烷因其低脂溶性和溶解度限制了在脂肪組織中的分布，在接受全身麻醉的肥胖患者中，其比七氟烷、異氟烷、丙泊酚的恢復(fù)速度快，而在術(shù)后PONV的發(fā)生率和PACU滯留時(shí)間無(wú)明顯差異[10]。Wu等[11]研究指出在肥胖患者行全身麻醉時(shí)，與應(yīng)用七氟烷相比，使用地氟烷維持麻醉的患者睜眼時(shí)間、拔管時(shí)間、離開(kāi)手術(shù)室時(shí)間明顯縮短；且在有麻醉深度監(jiān)測(cè)時(shí)進(jìn)一步加速了患者的蘇醒，并防止了蘇醒初期的躁動(dòng)。Tanaka等[12]對(duì)100例老年肥胖患者的術(shù)后恢復(fù)情況進(jìn)行研究分析發(fā)現(xiàn)地氟烷與丙泊酚相比，患者術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生率，如惡心、嘔吐、譫妄等無(wú)明顯差異。

2.3 地氟烷在長(zhǎng)時(shí)間手術(shù)中的應(yīng)用

年齡是多種類(lèi)型疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，如心腦血管疾病、婦科腫瘤以及消化道腫瘤等。老年患者因其特有的病理生理改變，長(zhǎng)時(shí)間手術(shù)時(shí)可導(dǎo)致蘇醒時(shí)間延長(zhǎng)、蘇醒質(zhì)量減低、術(shù)后呼吸系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)等并發(fā)癥的發(fā)生率增高，延長(zhǎng)住院時(shí)間，增加住院費(fèi)用等。故麻醉藥物的選擇具有重要意義。有研究表明手術(shù)時(shí)長(zhǎng)不會(huì)影響地氟烷的藥代動(dòng)力學(xué)[13]，且與七氟烷相比，用于長(zhǎng)時(shí)間的腫瘤切除術(shù)時(shí)，地氟烷的排出速度快，蘇醒質(zhì)量高[14]。Park等[15]經(jīng)地氟烷應(yīng)用于6小時(shí)以上的老年腹腔鏡泌尿外科手術(shù)麻醉，研究得出患者術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)保持相對(duì)平穩(wěn)的狀態(tài)，且術(shù)后肝腎功能未見(jiàn)明顯改變，地氟烷用于老年患者長(zhǎng)時(shí)間手術(shù)的麻醉安全有效。最近一項(xiàng)報(bào)告表明應(yīng)用地氟烷和七氟烷維持麻醉都可以在持久的腫瘤手術(shù)中達(dá)到令人滿意的麻醉深度，且術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)無(wú)顯著差異，但地氟烷可明顯縮短患者的蘇醒時(shí)間，提高恢復(fù)質(zhì)量[16]。故地氟烷應(yīng)用于老年患者長(zhǎng)時(shí)間手術(shù)的麻醉維持時(shí)，蘇醒速度快、蘇醒質(zhì)量好、術(shù)后不良反應(yīng)率低，可安全有效地用于長(zhǎng)時(shí)間手術(shù)的老年患者的麻醉維持。

2.4 地氟烷在喉罩中的應(yīng)用

喉罩氣道最早由Brain提出，現(xiàn)已成為氣道管理的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備，以支持快速麻醉。在全身麻醉期間，與氣管插管相比，喉罩的不良呼吸事件發(fā)生率，如咳嗽、喉痙攣等較低。尤其適用于患有呼吸系統(tǒng)疾病的患者。近年來(lái)，地氟烷喉罩麻醉在臨床中的應(yīng)用較為普遍，但地氟烷的明顯缺陷是其對(duì)呼吸道的刺激作用。而Kim等[17]研究表明七氟烷和地氟烷用于喉罩麻醉時(shí)，其呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率，如氣道刺激、屏氣、咳嗽和喉痙攣等，總體相似。Dalal等[18]的研究顯示應(yīng)用喉罩進(jìn)行麻醉，在保留自主呼吸的情況下，七氟烷和地氟烷分別用于麻醉維持時(shí)，患者呼吸道不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為6.4%、13.3%；而另一項(xiàng)研究指出在全身麻醉維持期間應(yīng)用七氟烷或地氟烷，其不良呼吸事件的發(fā)生率無(wú)明顯差別；但在拔出喉罩后，與七氟烷相比，接受地氟烷麻醉的患者喉痙攣的發(fā)生率低[19]。因此，地氟烷雖然是一種有刺激性氣味的吸入性麻醉劑，但其應(yīng)用于喉罩麻醉維持時(shí)的安全性是可靠的，且其有獨(dú)特的理化性質(zhì)，應(yīng)在臨床上推廣使用。

3 地氟烷的器官保護(hù)作用

3.1 地氟烷的心肌保護(hù)租用

老年患者常合并基礎(chǔ)疾病，使得老年患者圍手術(shù)期進(jìn)行心臟手術(shù)和非心臟手術(shù)時(shí)心肌損傷的發(fā)生率較高，增加了患者術(shù)后的死亡率；故對(duì)患者在麻醉期進(jìn)行心肌保護(hù)至關(guān)重要。吸入麻醉和全憑靜脈麻醉相比，可降低心臟手術(shù)患者圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率，有效的改善了患者的預(yù)后[20,21]。Heiberg J等[22]研究發(fā)現(xiàn)丙泊酚和地氟烷均具有心肌保護(hù)作用，但地氟烷的心肌保護(hù)作用更為有效，丙泊酚和地氟烷聯(lián)合使用時(shí)，丙泊酚減弱了地氟烷的心肌保護(hù)作用。Symons等[23]對(duì)27項(xiàng)研究2979例患者進(jìn)行薈萃分析指明吸入麻醉劑(地氟烷、七氟烷)與非吸入性麻醉劑相比，可降低CABG患者肌鈣蛋白水平、減少正性肌力藥的使用、縮短了患者機(jī)械通氣時(shí)間和住院時(shí)間。Swanna等[24]研究指出地氟烷比七氟烷有更好的心肌保護(hù)作用，尤其在OPCAB手術(shù)中表現(xiàn)出更好的心肌保護(hù)作用。陳慧貞等[25]用地氟烷不同預(yù)處理方式對(duì)心臟辨膜置換術(shù)的患者進(jìn)行研究分析，發(fā)現(xiàn)行心肌瓣膜置換術(shù)的患者，術(shù)中使用地氟烷進(jìn)行一次預(yù)處理可有效地保護(hù)心肌功能。

畢江江等[26]研究報(bào)告地氟烷可改善“非體外循環(huán)下冠脈搭橋術(shù)”術(shù)后患者心功能指標(biāo)。地氟烷具有良好的心肌保護(hù)作用，有心肌損傷的患者在進(jìn)行手術(shù)治療時(shí)，地氟烷是上好的選擇。

3.2 地氟烷的腦保護(hù)作用

已有多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究證明地氟烷具有腦保護(hù)作用。有研究表明發(fā)生顱腦損傷的患者血清中的某些蛋白質(zhì)分子、炎癥因子、活性氧等水平明顯升高，如NSE、S-100β、IL-6、IL-8、TNF-α、H2O2。這些分子通過(guò)引起炎癥反應(yīng)、缺血在灌注損傷等機(jī)制直接或間接導(dǎo)致腦功能受損；而地氟烷可降低血清中NSE、S-100β的水平，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)腦功能的保護(hù)作用[27]。趙曉艷等[28]研究發(fā)現(xiàn)地氟烷通過(guò)激活JAK2/STAT3通路，增加腦組織Bcl-2的表達(dá)，抑制Bax的表達(dá)，從而抑制腦缺血再灌注損傷中腦細(xì)胞的凋亡，達(dá)到腦保護(hù)的作用。而另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表明地氟烷通過(guò)激活NrF2通路，減輕大鼠的氧化應(yīng)激損傷；并抑制NF-kB的活化從而減輕大鼠腦組織中的炎癥反應(yīng)，并能抑制腦缺血再灌注損傷；從而達(dá)到腦保護(hù)的作用[29]。因此，地氟烷可有效的保護(hù)腦功能，應(yīng)用在顱腦損傷中的患者具有明顯的優(yōu)勢(shì)，但地氟烷腦保護(hù)的其他機(jī)制，仍需要大量的實(shí)驗(yàn)研究來(lái)證明。此外，地氟烷可減低腦血管阻力、增加腦血流量、升高顱內(nèi)壓，且成劑量依賴性，對(duì)顱高壓患者不適用。

3.3 地氟烷對(duì)肝腎的保護(hù)作用

地氟烷是一種含氟的揮發(fā)性麻醉劑，不僅可以抑制NF-kB的活化并減少炎癥因子的表達(dá)，還可以影響參與中性粒細(xì)胞募集過(guò)程中的粘附分子的表達(dá)，調(diào)節(jié)ICAM-1、VCAM-1和選擇素-E的表達(dá)來(lái)改善缺血再灌注損傷，從而達(dá)到器官保護(hù)作用[30]。此外，地氟烷預(yù)處理可通過(guò)增加金屬蛋白酶2和金屬蛋白酶9的水平，達(dá)到減輕與缺血再灌注損傷相關(guān)的炎癥反應(yīng)；并能改善肝缺血再灌注損傷后的凝血狀態(tài)，從而保護(hù)接受肝切除術(shù)的患者的肝功能[31]。Karadeniz等[32]研究了不同吸入性麻醉劑對(duì)活體腎移植術(shù)后腎臟缺血再灌注損傷的細(xì)胞因子和趨化因子的影響，結(jié)果表明七氟烷預(yù)處理后的患者產(chǎn)生了更高的IL-8，高于地氟烷組；地氟烷與七氟烷對(duì)移植后的腎功能具有相似的作用，故七氟烷與地氟烷均對(duì)腎移植手術(shù)后腎臟缺血再灌注損傷有保護(hù)作用，與Yan Zheng等[33]的研究結(jié)果相似。此外Yan Zheng還闡述了地氟烷抑制大鼠腎缺血再灌注損傷的炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)和細(xì)胞凋亡的機(jī)制，即通過(guò)激活Nrf2-keap-ARE信號(hào)通路來(lái)保護(hù)腎臟。但地氟烷對(duì)于圍手術(shù)期高血糖的影響以及在糖尿病患者麻醉中的應(yīng)用并沒(méi)有大量的實(shí)驗(yàn)來(lái)闡述，此外還需大量實(shí)驗(yàn)證明地氟烷的肝腎保護(hù)作用的機(jī)制。

4 小結(jié)

地氟烷憑借其自身獨(dú)特的理化性質(zhì)和藥理學(xué)特性，在臨床的應(yīng)用范圍越來(lái)越廣泛，隨著腦電雙頻指數(shù)(BIS)和腦氧飽和度檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，地氟烷在老年患者中的應(yīng)用有顯著的優(yōu)勢(shì)。但地氟烷對(duì)老年患者術(shù)后蘇醒質(zhì)量、神經(jīng)認(rèn)知功能、快速康復(fù)等的影響也越來(lái)越受到更多人的關(guān)注。地氟烷需要特殊的揮發(fā)罐來(lái)實(shí)現(xiàn)其麻醉機(jī)能，這是地氟烷在臨床上沒(méi)有七氟烷使用廣泛的主要原因。

目前，隨著快速康復(fù)醫(yī)學(xué)(ERAS)概念的提出，麻醉學(xué)越來(lái)越向圍手術(shù)期醫(yī)學(xué)的方向發(fā)展，對(duì)麻醉師提出了更高層面的要求；不僅要保證患者術(shù)中能夠平穩(wěn)的度過(guò)手術(shù)期，還要高度關(guān)注患者術(shù)后的恢復(fù)質(zhì)量和速度；且要做到精準(zhǔn)麻醉，加速患者術(shù)后康復(fù)，縮短住院時(shí)間，提高住院周轉(zhuǎn)率。這為地氟烷在臨床中的普及應(yīng)用提供了機(jī)遇，但對(duì)患者術(shù)后各器官功能的影響也是地氟烷面臨的巨大挑戰(zhàn)，仍需要跟多的實(shí)驗(yàn)研究來(lái)證明地氟烷在老年患者中的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。