α2腎上腺素受體激動劑在婦科圍術期的臨床實驗研究進展

張 祎，史瑩瑩，高 明

(吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院 麻醉科，吉林 長春130033)

α2腎上腺素受體是廣泛存在于人體各組織、器官的G蛋白偶聯(lián)受體，具有三種藥理學亞型，即α2A、α2B、α2C。α2腎上腺素受體激動劑分為兩種類型，即苯乙胺類和咪唑環(huán)類。前者代表藥物為腎上腺素和去甲腎上腺素，后者通常具有麻醉效應，代表藥物為可樂定、右美托咪定(Dex)。Dex對α2和α1的親和力之比是可樂定的8倍，對α2受體具有高選擇性。隨著子宮肌瘤、卵巢癌、宮頸癌等婦科腫瘤患病率逐漸增加，腹腔鏡、宮腔鏡、經(jīng)陰道單孔腹腔鏡手術(V-NOTES) 等微創(chuàng)手術方式逐漸成為主導，加速康復外科(ERAS)理念也被逐步應用于婦科圍術期管理，但在婦科領域?qū)嵤┬Чc其他外科領域仍存在一定差距[1]。Dex作為高選擇性α2腎上腺素受體激動劑，可降低應激反應、抗焦慮、鎮(zhèn)痛、穩(wěn)定血流動力學，同時提供類似于自然的睡眠模式，加速患者術后康復，被廣泛應用于外科領域?，F(xiàn)就Dex在婦科臨床實驗研究進展綜述如下。

1 鎮(zhèn)靜

婦科手術患者由于疾病本身及手術操作引起的內(nèi)臟器官牽拉，常經(jīng)歷圍術期嚴重內(nèi)臟痛及焦慮情緒[2]，焦慮或劇烈情緒波動對術后恢復具有負面影響。Dex可通過口服、含服、直腸等非侵入性方式給藥，可滿足不同年齡段患者需要，研究表明，婦科腹腔鏡手術中靜脈應用Dex[3]，患者蘇醒期躁動發(fā)生率顯著下降，術中鎮(zhèn)靜效果良好，蘇醒質(zhì)量顯著提高。

2 減少應激反應、免疫調(diào)節(jié)作用

婦科手術現(xiàn)多采用腹腔鏡為主要術式，腔鏡手術因組織損傷小、恢復快，住院時間短等優(yōu)點得到廣泛應用，但在二氧化碳氣腹期間，血流動力學波動和局部免疫功能受損在一定程度上會引起應激反應，影響術后恢復。阿片類藥物或全身麻醉藥常用于減輕全身反應，但也帶來術后惡心嘔吐、麻醉恢復延遲、呼吸抑制等副作用。

免疫抑制是圍術期應激反應的一個重要特征，可能是導致術后殘留腫瘤微轉(zhuǎn)移和生長的重要原因，與交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活和急性期蛋白釋放有關[4]。一些Dex用于腦外科、脊柱外科等研究[5-6]表明，圍術期靜脈輸注Dex可減少應激反應，維持血流動力學穩(wěn)定，保護患者免疫功能。Wang等[7]一項系統(tǒng)性回顧研究顯示，Dex在婦科圍術期也有相同效果。岳霞影等[8]對子宮肌瘤剔除術患者于麻醉誘導前輸注Dex，可顯著降低應激反應，提高機械痛覺閾值，維持血流動力學穩(wěn)定。Shin等[9]通過對小鼠卵巢癌異種移植模型輸注Dex后發(fā)現(xiàn)，Dex可通過抑制術中應激反應及應激介質(zhì)的釋放來改善卵巢癌手術患者愈后，但仍需要進一步的研究來闡明其作用于癌癥細胞和免疫細胞的機制。

3 鎮(zhèn)痛、減少不良反應發(fā)生率

婦科手術患者極易發(fā)生急性疼痛慢性化，術后慢性盆腔疼痛患者占10%-50%，其中2%-13%患者疼痛延長至術后2年。Dex可通過多模式鎮(zhèn)痛在婦科圍術期發(fā)揮積極作用。

3.1 靜脈輸注術前、術中、術后靜脈輸注Dex均可產(chǎn)生積極效果。Hakim等[10]發(fā)現(xiàn)，麻醉誘導前靜脈輸注Dex，可使血流動力學更穩(wěn)定，補救鎮(zhèn)痛藥用量明顯減少，惡心嘔吐發(fā)生率降低。Rekatsina等[11]對行子宮切除術或子宮肌瘤切除術患者，于麻醉誘導前給予Dex負荷劑量0.6 μg/kg,術中輸注0.6 μg/kg/h，與利多卡因相比，Dex提供了更好的鎮(zhèn)痛效果，減少了術后惡心嘔吐發(fā)生率，但該組患者血管活性藥應用較多，可能與Dex引起的循環(huán)系統(tǒng)抑制有關。國外一項隨機對照試驗[12]顯示，術中應用0.4 μg/kgDex，術后復合嗎啡行患者自控靜脈鎮(zhèn)痛(PCIA)，患者術后2 h惡心、嘔吐發(fā)生率降低。

3.2 用于神經(jīng)阻滯隨著對ERAS認識的加深，神經(jīng)阻滯作為多模式鎮(zhèn)痛常用方法之一被廣泛用于臨床麻醉。婦科手術多位于下腹部，準確的神經(jīng)阻滯可提供良好肌松，減少應激反應，減輕術后疼痛。應用單一局麻藥的作用時效有時不足以達到鎮(zhèn)痛效果，而增加局麻藥劑量會帶來全身和潛在神經(jīng)毒性。Dex作為局麻藥佐劑可顯著減少局麻藥用量，延長鎮(zhèn)痛時間。

有學者[13]分別將0.25 μg/kg、0.5 μg/kg、1 μg/kg Dex用于腹橫肌平面阻滯(TAPB)，患者術后鎮(zhèn)靜效果良好，術后1 h靜息、運動評分顯著降低(P<0.05)，三組中0.5 μg/kg Dex降低鎮(zhèn)痛藥用量更明顯,1 μg/kg Dex更易引起心動過緩。這可能與Dex減輕炎癥反應，優(yōu)化微環(huán)境、阻斷傷害性疼痛信號傳導有關。李濤等[14]應用 0.5 μg/kg Dex行雙側(cè)TAP，也可改善患者微循環(huán)，減輕術后免疫抑制，降低患者應激反應。

Dex在婦科無阿片麻醉中也有應用。國外病例報道[15]顯示，對同時接受腹腔鏡下左側(cè)輸卵管切除術、雙側(cè)卵巢囊腫切除術的患者應用0.75 μg/kg Dex作為局麻藥佐劑進行雙側(cè)豎脊肌阻滯，術中不應用阿片類藥物。手術時長105 min，患者術前伴有骨盆疼痛，既往有手術史，術野存在粘連，術后24hVAS評分為0，無術后并發(fā)癥，鎮(zhèn)痛效果良好。接受相同麻醉方式的另一例多發(fā)性子宮肌瘤患者[15]，術中平穩(wěn)，術后15小時表示中度疼痛(VAS=3)，靜脈注射1 000 mg對乙酰氨基酚后緩解。術前應用阿片類藥物或存在慢性疼痛的患者術后應用阿片類藥物更易產(chǎn)生術后急性疼痛[16]。目前關于無阿片麻醉仍有爭議，但當患者存在呼吸系統(tǒng)疾病或阿片類藥物成癮時，術中應用阿片類鎮(zhèn)痛藥可能對患者術后恢復產(chǎn)生不利影響。Dex作為多模式鎮(zhèn)痛常用藥，可提供一定程度的鎮(zhèn)痛作用，減少不良反應，有隨機對照試驗顯示，Dex還有助于預防戒斷綜合征[17]，這為Dex在婦科無阿片麻醉中的應用提供了證據(jù)支持。

目前關于Dex作為局麻藥佐劑的安全用量問題并無統(tǒng)一結(jié)論，一些Dex用于乳房切除術、腹腔鏡袖狀胃切除術、胸科手術等[18-20]區(qū)域阻滯的隨機對照試驗表明，0.5-1 μg/kg通常是安全的，不會引起明顯血流動力學變化。有學者[21]研究顯示，Dex延長感覺及運神經(jīng)阻滯持續(xù)時間與其劑量無關，但當總量超過50 μg后，感覺及運動神經(jīng)阻滯起效會更快。一項Meta分析[22]納入了18項Dex用于臂叢神經(jīng)阻滯的隨機對照試驗，發(fā)現(xiàn)Dex>50 μg時，術中心動過緩的發(fā)生率顯著增加。

關于Dex局部應用于神經(jīng)的安全性問題，目前仍有爭議。一項納入10項隨機對照試驗的Meta分析[23]表明，Dex用于剖宮產(chǎn)患者蛛網(wǎng)膜下腔阻滯是安全的，可縮短局麻藥起效時間，延長作用時間，減少寒戰(zhàn)發(fā)生率，對新生兒也沒有不良反應。一些實驗結(jié)果顯示，Dex可減少神經(jīng)毒性[24]。動物實驗[25]表明，對糖尿病大鼠應用大劑量Dex會導致神經(jīng)脫髓鞘，Dex加劇了局麻藥引起的神經(jīng)損傷，但在非糖尿病大鼠中，Dex可發(fā)揮急性抗炎作用。因此，是否合并糖尿病或其他基礎疾病可能對Dex的安全性產(chǎn)生一定影響。雖然目前有證據(jù)支持Dex與局麻藥合用的安全性，但其安全劑量范圍可能受患者基礎疾病、年齡以及神經(jīng)阻滯方式、局麻藥物種類的影響，且特定部位灌注水平也會影響局部神經(jīng)毒性及全身吸收。因此，在廣泛應用于臨床之前，仍需進行大樣本的臨床研究。

4 改善術后睡眠質(zhì)量

大型手術后，大多數(shù)患者的睡眠結(jié)構顯著紊亂，其特征是快速眼動睡眠和慢波睡眠明顯減少。術后睡眠障礙可能引起心血管、神經(jīng)、免疫系統(tǒng)并發(fā)癥。睡眠障礙通常會引起痛覺過敏，術后有效鎮(zhèn)痛可避免產(chǎn)生“睡眠障礙-疼痛”惡性循環(huán)。Dex不僅可以改善睡眠質(zhì)量，同時可以減少阿片類藥物的應用，對患者術后睡眠質(zhì)量及鎮(zhèn)痛產(chǎn)生積極效果。Chen等[26]將Dex復合阿片類藥物用于PCIA，結(jié)果顯示，與對照組相比，術后應用Dex顯著改善了睡眠效率指數(shù)及主觀睡眠質(zhì)量，這主要與其降低N1期覺醒指數(shù)有關，同時患者阿片類藥物用量更少。Huang等[27]的研究也表明，Dex在改善患者術后睡眠質(zhì)量方面具有顯著效果。

5 用于日間手術

日間手術是指患者入院、手術及出院在一個工作日完成的手術，可提高床位使用效率、住院時間短、降低醫(yī)療花費和院內(nèi)感染率。Dex用于日間手術，可提高鎮(zhèn)痛效果，加速患者康復，縮短住院時間。國外一項隨機對照試驗[28]發(fā)現(xiàn)，對行日間婦科手術患者靜脈輸注Dex0.1 μg/kg，與輸注咪達唑侖相比，患者鎮(zhèn)靜評分、全麻藥物用量顯著降低(P<0.001)，無明顯的血流動力學紊亂和副作用。Hakim[10]的研究結(jié)果顯示，無阿片類藥物麻醉下應用Dex，血流動力學更穩(wěn)定，補救鎮(zhèn)痛藥用量明顯減少，惡心嘔吐發(fā)生率顯著降低，術后24 h的總體生活質(zhì)量有顯著改善。這一優(yōu)勢可以讓日間手術患者顯著獲益。

我國婦科日間手術應用種類尚不廣泛。2019年，日間手術被列為三級公立醫(yī)院績效考核標準之一。在疫情防控常態(tài)化形勢下，充分貫徹ERAS理念，大力發(fā)展婦科日間手術具有一定的重要性和必要性。值得注意的是，雖然有相當一部分證據(jù)支持Dex用于婦科日間手術的優(yōu)勢，但目前國內(nèi)相關臨床研究較少，其效果也受疾病種類、麻醉方式等影響，因此仍需深入探究。

總之，Dex作為一種高選擇性α2腎上腺素受體激動劑，用于婦科圍術期具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、改善睡眠質(zhì)量、免疫調(diào)節(jié)的作用，還可作為局麻藥佐劑輔助鎮(zhèn)痛、降低不良反應發(fā)生率,在日間手術中也發(fā)揮重要作用，在加速康復外科領域得到廣泛應用。但不能忽視的是可樂定、Dex由于含有咪唑啉環(huán)，通常會激動咪唑啉受體，引起深度鎮(zhèn)靜、減慢心率等副作用，應用時需嚴密監(jiān)測。值得注意的是，具有高選擇性的Dex也會由于輸注速度過快而失去選擇性，甚至激動α1受體而引起高血壓等不良反應，因此進一步探索更高選擇性的藥物是大勢所趨。有關其神經(jīng)毒性，用于術中靜脈輸注、神經(jīng)阻滯的最佳用法、用量仍需進一步探索。