磁共振彈性成像在腎臟和前列腺疾病中的應(yīng)用與進(jìn)展

楊姣，吳慧，高凱華，胡鶴，張瞳

0 前言

磁共振彈性成像（magnetic resonance elastography,MRE）是一項(xiàng)能夠在體內(nèi)量化組織機(jī)械特征（即組織硬度和黏度）的全新功能MRI技術(shù)。自1995年MRE技術(shù)提出以來，MRE 在肝臟[1-3]、大腦[4-5]、胰腺[6-7]、乳腺[8-9]、子宮[10]、腸道[11]等部位的無創(chuàng)性量化評(píng)估組織機(jī)械特征方面進(jìn)行了廣泛應(yīng)用，其中，在肝臟纖維化上的應(yīng)用最為成熟。

近年來，許多研究者[12-13]應(yīng)用MRE進(jìn)行腎纖維化無創(chuàng)評(píng)估，結(jié)果表明MRE在腎臟疾病的早期診斷以及腎功能障礙監(jiān)測(cè)方面具有巨大潛力，研究主要針對(duì)自體腎臟中的慢性腎臟病（chronic kidney diseases,CKD）和同種異體移植腎。前列腺M(fèi)RE 也是近年來一大新的研究課題。泌尿科醫(yī)生通過直腸指診（digital rectal examination, DRE）可以定性評(píng)估前列腺的硬度并從良性組織中檢測(cè)前列腺癌（prostate cancer, PCa）。因此，DRE 是臨床實(shí)踐中最常用的PCa 篩查方法之一。然而，DRE 依賴醫(yī)生的主觀經(jīng)驗(yàn)和技能，且醫(yī)生不能手動(dòng)觸診整個(gè)前列腺?，F(xiàn)有的文獻(xiàn)[14]表明前列腺M(fèi)RE 可作為一種“影像觸診”方法應(yīng)用于PCa的篩查、診斷，它打破了幾個(gè)世紀(jì)以來臨床觸診的主觀性以及可觸診范圍的有限性。目前對(duì)于MRE 在腎臟和前列腺部位的應(yīng)用研究及認(rèn)識(shí)存在不足，一定程度上可能會(huì)限制該技術(shù)在相關(guān)領(lǐng)域的推廣應(yīng)用。本文就MRE 的原理以及其在腎臟疾病和前列腺疾病的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述，讓讀者了解MRE 技術(shù)在以上領(lǐng)域的應(yīng)用研究現(xiàn)狀，為后期MRE在相關(guān)領(lǐng)域的研究和發(fā)展提供參考。

1 MRE的成像原理

MRE 是一項(xiàng)基于相位對(duì)比的磁共振技術(shù)。首先，MRE 通過體外或體內(nèi)激發(fā)裝置對(duì)目標(biāo)組織施加連續(xù)、動(dòng)態(tài)的機(jī)械剪切波，使得目標(biāo)組織產(chǎn)生微小形變和納米級(jí)的位移。然后，利用磁共振脈沖序列捕獲組織中質(zhì)點(diǎn)的相位分布信息，得到動(dòng)態(tài)剪切波傳播的相位圖和波形圖。最后，通過彈性成像軟件對(duì)波形圖進(jìn)行反演算法生成全振幅和全定量彩色編碼彈性圖[14-15]。MRE成像的過程可以歸納如下：（1）組織中產(chǎn)生剪切波；（2）創(chuàng)建剪切波傳播的MR圖像；（3）后處理剪切波圖像，獲得量化組織力學(xué)特性的彈性圖。通過選擇圖中的任意感興趣區(qū)（region of interest,ROI），可以獲得該區(qū)域的彈性值，即硬度值（以kPa為單位），以定量評(píng)估組織硬度屬性。

采集相位信息的脈沖序列有許多，包括帶/不帶回波平面成像（echo planar imaging, EPI）的梯度回波（gradient recalled echo, GRE）、帶/不帶EPI的自旋回波（spin echo, SE）、平衡穩(wěn)態(tài)自由進(jìn)動(dòng)（steady-state free precession, SSFP）以及螺旋序列[16-19]。目前臨床上最常使用的是傳統(tǒng)二維GRE序列。與GRE 相比，SE-EPI 具有掃描時(shí)間短，降低運(yùn)動(dòng)偽影的優(yōu)點(diǎn)[17]。研究表明三維成像提供比二維更高的信噪比（signal to noise ratio, SNR）以及空間分辨率，盡管三維掃描時(shí)間更長(zhǎng)[15]。隨著技術(shù)的進(jìn)步，結(jié)合SE-EPI的三維MRE將會(huì)成為MRE研究的主要成像序列。

2 MRE在腎臟中的應(yīng)用

2.1 CKD

CKD 是繼心腦血管疾病、糖尿病和惡性腫瘤等疾病之外，又一嚴(yán)重危害人類健康的疾病，它以腎功能逐漸喪失為特征[20]。研究顯示纖維化是CKD 腎損傷的主要表現(xiàn)，且是疾病進(jìn)展的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素[21-22]，因此準(zhǔn)確診斷腎纖維化對(duì)于CKD 的早期診斷和治療至關(guān)重要。

臨床上，腎活檢是腎纖維化評(píng)估的最準(zhǔn)確方法，然而，它是一種具有并發(fā)癥和禁忌證的侵入性手術(shù)，而且容易因取樣的腎實(shí)質(zhì)＜1%而出現(xiàn)取樣錯(cuò)誤。因此，開發(fā)無創(chuàng)評(píng)估腎纖維化的方法至關(guān)重要。多項(xiàng)研究顯示[23-27]，腎MRE 的硬度參數(shù)與腎纖維化存在相關(guān)性，MRE可用于CKD的早期診斷與腎功能的評(píng)估。

GüVEN 等[23]一項(xiàng)前瞻性研究納入了34 例患有慢性腎小球腎炎的患者（膜性腎病12例，局灶節(jié)段性腎小球硬化10 例，AA 淀粉樣變性5 例，IgA 腎病4 例，其余3例為膜增生性腎小球腎炎、局灶節(jié)段性腎小球硬化合并IgA腎病、局灶節(jié)段性腎小球硬化合并Alport綜合征），研究分別對(duì)每位患者的左腎進(jìn)行了MRE 采集和病理活檢，結(jié)果發(fā)現(xiàn)26 例患者的腎小管間質(zhì)纖維化程度低于25%，6 例患者的腎小管間質(zhì)纖維化程度為25%至50%，2 例患者的腎小管間質(zhì)纖維化程度高于50%，它們相對(duì)應(yīng)的平均腎髓質(zhì)硬度分別為5.17、3.66、2.99 kPa，腎臟MRE硬度值與腎小管間質(zhì)纖維化嚴(yán)重程度呈顯著負(fù)相關(guān)，即MRE硬度測(cè)量值越低，腎臟纖維化越嚴(yán)重，這一結(jié)果與ZHANG 等[24]的報(bào)道結(jié)果相似，該報(bào)道稱CKD 患者的腎臟MRE 硬度值與細(xì)胞外基質(zhì)體積呈負(fù)相關(guān)。我們知道，細(xì)胞外基質(zhì)（主要由膠原蛋白組成）的過度積累是組織纖維化的主要因素[21]。BROWN等[25]對(duì)30例0～5期CKD糖尿病患者和13例非CKD的健康對(duì)照個(gè)體行MRE檢查，結(jié)果顯示MRE測(cè)量的腎組織硬度參數(shù)——腎皮質(zhì)剪切剛度可用于區(qū)分CKD 患者和健康個(gè)體，所有分期CKD 患者的腎皮質(zhì)剪切剛度在90 Hz 下都顯著低于健康對(duì)照個(gè)體，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這同MRE硬度值與腎纖維化的負(fù)相關(guān)一致。LANG 等[26]和MARTICORENA 等[27]使用MRE 的另一個(gè)硬度參數(shù)——剪切波速度（shear wave speed, SWS）檢測(cè)IgA腎病、狼瘡腎炎（lupus nephritis,LC）的研究也證實(shí)了CKD患者的腎硬度值低于健康對(duì)照個(gè)體的腎硬度值。MRE可作為CKD的有效診斷工具，而且兩項(xiàng)研究都發(fā)現(xiàn)MRE在診斷CKD方面提供了比彌散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging, DWI）和血氧水平依賴性（blood oxygen level-dependent,BOLD）成像更高的診斷準(zhǔn)確性。 除此之外，MARTICORENA等團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)腎功能正常的CKD患者首先出現(xiàn)腎髓質(zhì)MRE硬度特性改變，當(dāng)患者腎功能受損時(shí)，MRE組織特性改變可累及到腎皮質(zhì)，而且隨著CKD腎功能的惡化，腎MRE 硬度值逐漸降低，腎臟硬度值對(duì)腎功能變化的敏感性可以幫助臨床醫(yī)生對(duì)CKD 患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層并監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展。

然而，值得我們注意的是，MRE硬度值與CKD腎纖維化的負(fù)相關(guān)性與MRE 無創(chuàng)評(píng)估肝臟疾病纖維化的報(bào)告結(jié)果截然不同[28-29]，而且也是一個(gè)相當(dāng)違反直覺的發(fā)現(xiàn)。一種解釋可能是腎臟功能惡化時(shí)，腎臟的低血流灌注引發(fā)的腎軟化掩蓋了纖維化相關(guān)的高硬度，正如HAN 等[30]研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)CKD 患者的平均腎臟硬度值隨CKD 分期的增加顯著增加，但在CKD 5 期有所下降，他們使用MRE 對(duì)5 例健康志愿者和25 例CKD患者腎實(shí)質(zhì)硬度進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CKD 患者的中位腎臟硬度值顯著高于健康志愿者（5.10 kPa vs.4.35 kPa），這與前述MRE 硬度值與腎纖維化的負(fù)相關(guān)性研究結(jié)果相反。

綜上所述，腎臟MRE硬度參數(shù)可以作為一種有效的臨床指標(biāo)用于CKD 的早期診斷以及隨訪期間腎功能的監(jiān)測(cè)，但目前研究結(jié)論還不一致，需要更多大規(guī)模、前瞻性、多中心研究進(jìn)行驗(yàn)證。

2.2 移植腎

除了自體腎外，MRE 也被應(yīng)用到同種異體移植腎的研究。腎移植是治療終末期腎病最有效的方法。盡管在過去20年中腎同種異體移植物的短期存活率有所改善（1 年存活率＞90%），但5 年和10 年的低存活結(jié)果仍然是一個(gè)重要的臨床問題[31-32]。檢測(cè)同種異體移植腎受者的腎功能對(duì)于確保同種異體移植腎的存活至關(guān)重要。

MARTICORENA等[33]團(tuán)隊(duì)采用多頻MRE（multifrequency MRE, MMRE）對(duì)22 例腎移植接受者（kidney transplant recipients, KTRs）的同種異體移植腎和11例健康對(duì)照者的自體腎臟的硬度進(jìn)行測(cè)量比較，其中KTRs被分為2組，一組具有正常的移植腎功能（15個(gè)腎），一組移植腎功能不全（12個(gè)腎），由于腎臟硬度的不均勻性，研究者采用了兩種ROI勾畫方案，研究發(fā)現(xiàn)無論使用何種ROI勾畫方法，正常腎功能組中的腎組織硬度參數(shù)——平均復(fù)剪切模量（|G*|）值均高于腎功能不全組和健康對(duì)照組，并提出7.04 kPa 的|G*|截?cái)嘀悼捎糜贙TRs 腎功能障礙的診斷，其敏感度、特異度分別為83.33%、86.67%，且受試者工作特征曲線下面積（area under the curve, AUC）值為0.9278（95%置信區(qū)間為0.83～1.00），這表明MRE可作為同種異體移植腎腎功能障礙的診斷工具。SHATIL等[34]研究發(fā)現(xiàn)，較高的腎臟MRE硬度值與同種異體移植腎腎功能隨著時(shí)間的推移更快下降有關(guān)。MRE對(duì)同種異體移植腎腎功能障礙的早期診斷與預(yù)測(cè)可以幫助臨床醫(yī)生早期啟動(dòng)或調(diào)整治療以提高長(zhǎng)期療效和腎移植存活率。

感染是腎移植后的主要并發(fā)癥，也是腎移植受者死亡率高的一大原因。MARTICORENA 等[35]的另一項(xiàng)研究利用MMRE 縱向評(píng)估感染丙型肝炎病毒（hepatitis C virus, HCV）的KTRs 在接受直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral agents, DAAs）治療后肝臟和移植腎的機(jī)械特征變化，研究對(duì)15 例感染HCV 的KTRs 使用DAAs（達(dá)卡他韋和索非布韋）治療3 個(gè)月，并在基線、治療結(jié)束以及治療結(jié)束后3 個(gè)月和12 個(gè)月進(jìn)行監(jiān)測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DAAs 治療后肝臟硬度（參數(shù)SWS）和流動(dòng)性（參數(shù)φ）降低、腎臟硬度和流動(dòng)性增加，流動(dòng)性（參數(shù)φ）與組織黏度相關(guān)，組織黏度越低，流動(dòng)性越好。治療后移植腎機(jī)械特征參數(shù)SWS 和φ 的增加，提示該器官的機(jī)械結(jié)構(gòu)和功能都得到了恢復(fù)，這與之前報(bào)道的腎功能受損時(shí)硬度降低、腎灌注減少一致[27,30]。MRE 參數(shù)有望成為同種異體移植腎治療療效監(jiān)測(cè)的“生物指標(biāo)”。

與自體腎相同，纖維化也是同種異體移植腎損傷的主要原因。KIRPALANI 等[36]團(tuán)隊(duì)使用MRE 首創(chuàng)性評(píng)估了同種異體移植腎纖維化，結(jié)果顯示MRE衍生的全腎硬度值與活檢衍生的Banff 纖維化評(píng)分呈正相關(guān)（Spearman rho=0.67；P＜0.01），在一個(gè)病例報(bào)告中也發(fā)現(xiàn)了這種正相關(guān)性，該病例報(bào)告顯示了對(duì)一例組織學(xué)纖維化進(jìn)展的移植腎患者的MRE 衍生硬度的兩次評(píng)估[37]。然而，最新的一項(xiàng)研究結(jié)果與此相矛盾。CHAUVEAU 等[38]使用半定量Banff ci 評(píng)分、病理學(xué)家的視覺定量評(píng)估和計(jì)算機(jī)輔助定量評(píng)估三種方法對(duì)腎間質(zhì)纖維化進(jìn)行評(píng)估，將移植腎硬度值與纖維化進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論是僅考慮活檢部位還是考慮到整個(gè)同種異體移植腎，MRE 衍生的平均硬度值與腎臟半定量或定量間質(zhì)纖維化評(píng)估都無顯著相關(guān)性；該研究是迄今為止評(píng)估MRE衍生的硬度值是否可作為移植腎間質(zhì)纖維化評(píng)估指標(biāo)的最大隊(duì)列。研究結(jié)果的差異性可能是除了纖維化外，測(cè)量的腎臟硬度值還受MRE的磁場(chǎng)強(qiáng)度、頻率以及腎臟水合狀態(tài)和患者體重指數(shù)等混雜因素的影響[39-41]。未來，針對(duì)腎臟MRE的掃描有必要制訂標(biāo)準(zhǔn)的患者準(zhǔn)備方案及成像方案，從而得出更具有外推性的結(jié)論。

2.3 腎腫瘤

PREZZI等[42]團(tuán)隊(duì)對(duì)5例嗜酸細(xì)胞瘤患者和11例透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（clear-cell renal cell carcinomas,ccRCC）患者進(jìn)行了T2 加權(quán)、動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng) （dynamic contrast-enhanced, DCE）、DWI 以及MRE 檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MRE硬度和黏度參數(shù)是最強(qiáng)的成像鑒別器，與嗜酸細(xì)胞瘤相比，ccRCC顯示出顯著較高的SWS和較低的剪切衰減（參數(shù)α）（0.92 m/s vs.0.77 m/s, 0.066 mm vs.0.087 mm）。較高的參數(shù)SWS，對(duì)應(yīng)較高的硬度，而較低的參數(shù)α，對(duì)應(yīng)較低的黏度，這與惡性腫瘤通過細(xì)胞外基質(zhì)中的膠原蛋白沉積增加硬度以及改變的血管引起的間質(zhì)壓力水平升高的證據(jù)一致[43-44]。這表明MRE可用于腎臟良惡性腫瘤的鑒別。目前MRE在腎腫瘤疾病的應(yīng)用尚少，仍需進(jìn)一步探索研究。

3 MRE在前列腺中的應(yīng)用

由于細(xì)胞密度增加、微血管化、腺體結(jié)構(gòu)的破壞以及隨后的組織修復(fù)，PCa 組織顯示出比正常前列腺組織更高的硬度特性[45]。REITER 等[46]在9.4 T MRI掃描儀中，對(duì)14 例PCa 患者的新鮮前列腺切除標(biāo)本進(jìn)行MRE 檢查，數(shù)據(jù)顯示對(duì)于整個(gè)隊(duì)列，腫瘤組織和健康組織的平均硬度分別為（10.84±4.65）kPa 和（5.44±4.40）kPa（P≤0.001），10.67 kPa的MRE硬度截止值可用于PCa 的診斷，診斷性能AUC 值為0.81，這表明MRE 是一種非常有前途的診斷PCa 的成像技術(shù)。多參數(shù)磁共振成像（multiparametric MRI,mp-MRI）是目前PCa 檢測(cè)的主要影像成像技術(shù)[47]，然而，它存在觀察者間變異性和低特異性兩大限制[48-49]。觀察者間變異性主要源于讀者主觀性，MRE作為一種定量的MR 技術(shù)可以彌補(bǔ)這一局限性。REITER 等[46]研究發(fā)現(xiàn)MRE 對(duì)PCa 的診斷特異性為79%，與AHMED 等[49]最近的體內(nèi)mpMRI 研究相比，特異性增加近2倍（41%對(duì)79%）。同時(shí)，一項(xiàng)研究[50]發(fā)現(xiàn)將MRE 添加到mpMRI 中可將PCa 的診斷特異性提高到95%。因此，MRE 可能有望改進(jìn)前列腺報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)2.1版（PI-RADS v2.1）指南。

MRE 的高特異性有利于良性前列腺疾病與PCa 的鑒別。LI等[50]一項(xiàng)前瞻性研究對(duì)208例受試者[PCa患者73 例，前列腺增生（benign prostatic hyperplasia,BPH）患者53 例，前列腺炎（chronic prostatitis,CP）患 者29 例，健 康 對(duì) 照 者（healthy controls,HCs）53 例）]進(jìn)行MMRE 檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與良性前列腺病變和健康對(duì)照者相比，PCa 患者顯示出更高的SWS和φ（PCa＞BPH/CP＞HCs）；聯(lián)合SWS+φ 區(qū)別外周區(qū)PCa 與CP 的準(zhǔn)確性達(dá)到94%，區(qū)別過渡區(qū)PCa 與BPH的準(zhǔn)確性達(dá)到91%，兩者在臨床鑒別診斷中都具有挑戰(zhàn)性。該研究還發(fā)現(xiàn)，在HCs中，MRE參數(shù)圖揭示了前列腺過渡區(qū)組織硬度特性和流動(dòng)性的年齡依賴性，但外周區(qū)沒有。隨著年齡的增長(zhǎng)，不同前列腺區(qū)域硬度值和黏度值可能反映了分子、細(xì)胞和灌注水平的生理變化。據(jù)報(bào)道，這種變化發(fā)生在50 歲以上的個(gè)體中，并且在過渡區(qū)比在外周區(qū)中更為明顯[51]。這一發(fā)現(xiàn)與臨床實(shí)踐相關(guān)，因此，需要為年齡組和前列腺亞區(qū)域建立參考值。

DENG 等[52]一項(xiàng)納入35 例患者（PCa 患者13 例，CP患者10 例，BPH 患者12 例）的多頻高分辨MRE 研究得出與LI等[50]相似的結(jié)論，結(jié)果表明PCa的高硬度值可以將其與良性前列腺疾病區(qū)分開來，尤其是在高頻率MRE 中，這是因?yàn)镸RE 的空間分辨率隨著剪切波頻率的增加而提高。研究發(fā)現(xiàn)在更高頻率下生成的MRE 圖像可以更好地定位較小的PCa 病變，隨著MRE頻率的增加，PCa 的診斷準(zhǔn)確性也增加。這表明高頻率MRE 可能更有利于PCa 的檢出與鑒別。由于不同頻率下測(cè)量的前列腺硬度值不同，未來需要在選擇統(tǒng)一成像標(biāo)準(zhǔn)的前提下，進(jìn)行更多大規(guī)模研究來驗(yàn)證這一結(jié)論。

Gleason 評(píng)分作為一種PCa 風(fēng)險(xiǎn)分層的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)在之前的3.0 T MRE研究[53]中被發(fā)現(xiàn)與PCa硬度呈明顯正相關(guān)（r=0.913，P＜0.01）。HU 等[54]一項(xiàng)納入49 例患者的研究，探索了MRE 硬度與PCa 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（lymph node metastasis, LNM）程度的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)PCa MRE 硬度值和最大直徑是預(yù)測(cè)PCa LNM的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，結(jié)合這兩個(gè)MRI 發(fā)現(xiàn)來預(yù)測(cè)LNM 可獲得高預(yù)測(cè)敏感度、特異度及準(zhǔn)確度，分別為100.0%、91.9%、98.2%。由此得出，MRE 在PCa 術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方面具有重要的研究?jī)r(jià)值和臨床應(yīng)用價(jià)值。

MRE 技術(shù)提供的腫瘤機(jī)械信息有助于我們?cè)趍pMRI基礎(chǔ)上更好、多方位地認(rèn)識(shí)前列腺腫瘤，為PCa的檢出、鑒別以及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供幫助，值得推廣應(yīng)用。

4 總結(jié)與展望

通過上述文獻(xiàn)我們發(fā)現(xiàn)，患者不同生理和病理狀態(tài)（腎臟水合狀態(tài)、患者體重、年齡、前列腺亞區(qū)域的選擇以及腎損傷后腎灌注的改變）以及MRE參數(shù)的選擇（場(chǎng)強(qiáng)以及頻率）都會(huì)影響組織硬度的測(cè)量，這大大降低了文獻(xiàn)結(jié)論的準(zhǔn)確性和不同報(bào)道結(jié)論的可比性。這有待于更多研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行更多大樣本、多中心的前瞻性研究，明確技術(shù)缺陷，擴(kuò)大研究范圍，從而促進(jìn)統(tǒng)一、規(guī)范的MRE患者準(zhǔn)備方案和成像方案的建立。

盡管存在不足，但作為一種無創(chuàng)、高效能檢測(cè)組織機(jī)械特征的成像技術(shù)，我們可以通過已有的文獻(xiàn)預(yù)見MRE 在腎臟疾病和前列腺疾病的臨床應(yīng)用方面擁有廣闊的前景。目前研究我們看見，腎臟MRE有助于CKD的早期診斷、自體腎和同種異體移植腎腎功能障礙的檢測(cè)以及腎腫瘤良惡性的鑒別。而且，通過對(duì)前列腺硬度的檢測(cè)，MRE 可以用于PCa 的檢出、鑒別，同時(shí)有望用于術(shù)前PCa Gleason評(píng)分和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的評(píng)估。相信在不久的將來，隨著技術(shù)不斷的發(fā)展和完善，MRE 將為腎臟和前列腺疾病甚至更多其他臟器疾病的精準(zhǔn)醫(yī)療提供更多可靠的幫助。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：吳慧設(shè)計(jì)本研究的方案，對(duì)稿件重要的內(nèi)容進(jìn)行了修改；楊姣起草和撰寫稿件，獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù)；高凱華、胡鶴、張瞳獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù)，對(duì)稿件重要的內(nèi)容進(jìn)行了修改；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對(duì)本研究的所有方面負(fù)責(zé)，確保本研究的準(zhǔn)確性和誠信。