MRI評估結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤化療療效的研究進展

李彥瑤，賀業(yè)新

0 前言

結(jié)直腸癌（colorectal cancer, CRC）是世界上第三位最常見的惡性腫瘤，也是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的主要原因[1]。肝轉(zhuǎn)移是CRC最常見的遠處轉(zhuǎn)移，與不良預(yù)后密切相關(guān)。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤（colorectal liver metastasis, CRLM）根治性切除是改善患者預(yù)后的首選治療方法。然而，只有不足20%的患者適合進行直接手術(shù)切除；對于其他患者，全身化療是首選的治療方法[2-5]。全身化療有助于最初不可切除病灶的切除，有助于降低肝臟轉(zhuǎn)移瘤切除后復(fù)發(fā)的風(fēng)險，并提高不可切除肝轉(zhuǎn)移瘤患者的生存率[6-8]。但是，化療會對肝臟產(chǎn)生多種副作用，這些副作用與復(fù)發(fā)率和死亡率相關(guān)[9-11]。因此，考慮到化療的肝毒性，早期評估化療反應(yīng)對制訂個體化治療方案及減少肝損傷具有重要意義。

傳統(tǒng)上，使用實體瘤臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumor,RECIST）來評估腫瘤對化療的反應(yīng)[7,12]，它是通過在影像圖像上觀察并測量腫瘤的數(shù)量和大小變化，結(jié)合臨床腫瘤標(biāo)志物水平來評估化療反應(yīng)，然而，僅僅依靠腫瘤數(shù)量和大小的變化來確定化療反應(yīng)可能不夠準(zhǔn)確，因為微環(huán)境中的功能變化發(fā)生在腫瘤體積變化之前[13-15]。后來，RUBBIA-BRANDT 等[16]首次引入了關(guān)于CRLM 的腫瘤退縮分級（tumor regression grade, TRG）系統(tǒng)，在組織學(xué)的基礎(chǔ)上，主要依據(jù)鏡下殘余腫瘤細胞和纖維化的比例進行分級，以評估CRLM 患者對不同類型新輔助化療方案的組織學(xué)反應(yīng)程度。TRG 基于組織學(xué)基礎(chǔ)比RECIST 能更準(zhǔn)確地反映化療效果，然而TRG 是一種侵入性的評估方法，會對患者產(chǎn)生創(chuàng)傷。近年來，出現(xiàn)了一些基于MRI的非侵入性半定量及定量評估化療反應(yīng)方法，包括常規(guī)MRI、功 能MRI（functional magnetic resonance imaging, fMRI）、影像組學(xué)及生物標(biāo)志物等，它們解決了上面兩種方法的不足，可以為臨床醫(yī)生提供更早期的預(yù)測信息及更簡便的預(yù)測方法，也避免了對患者的損傷，但是這些方法獲得影像圖像后還需要通過后處理才能得到結(jié)果，且研究還不太成熟，所以目前還未廣泛應(yīng)用于臨床。本文就不同MRI 技術(shù)預(yù)測CRLM 化療反應(yīng)方法的研究現(xiàn)狀進行綜述，對已有方法的優(yōu)劣進行整合并提出自己的觀點，希望通過本綜述給臨床醫(yī)生制訂個體化治療方案提供可靠依據(jù)，給研究者們提供新的研究思路。

1 常規(guī)MRI

常規(guī)MRI 中常用的評估CRLM 化療療效的方法有RECIST 和釓塞酸二鈉（gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid, Gd-EOB-DTPA）增強MRI。RECIST是基于腫瘤數(shù)量和大小的變化，從放射學(xué)角度評估腫瘤的化療反應(yīng)。然而，腫瘤數(shù)量和大小的變化受化療方案等多種因素的影響，因此可以通過測量Gd-EOB-DTPA 增強前后腫瘤的信號強度變化來評估化療反應(yīng)。

Gd-EOB-DTPA 是一種肝細胞特異性對比劑，在人體內(nèi)約50%被肝細胞攝取并通過膽道系統(tǒng)排泄[12,17-18]。在注射對比劑后約15-20 min，膽道顯影進入肝膽特異期（hepatobiliary phase, HBP），此期提供了極好的肝臟對比度，提高了病灶的檢出率[19-21]。Gd-EOB-DTPA增強MRI正越來越多地被用于CRLM的診斷、手術(shù)計劃制訂和化療后評估[22]。CRLM對化療的病理反應(yīng)主要表現(xiàn)為過度纖維化，纖維化區(qū)域或壞死區(qū)域在增強MRI 中可能表現(xiàn)為延遲增強或緩慢消退[8]。通過測量延遲成像的腫瘤信號強度來反映化療后的腫瘤纖維化或壞死，以評估化療反應(yīng)。MUADDI等[23]研究認為使用Gd-EOB-DTPA增強MRI是評估化療后CRLM的首選成像方式。HOSSEINI-NIK等[8]基于Gd-EOB-DTPA增強MRI測量了腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)化相對增強和相對信號強度差，結(jié)果表明病理完全緩解組的相對信號強度差顯著低于非完全緩解組，敏感度為70%，特異度為83%。WANG等[21]研究表明，Gd-EOB-DTPA增強MRI中肝膽期邊緣增強和目標(biāo)病灶中心部分與目標(biāo)病變周圍正常肝實質(zhì)的平均信號強度值的比值較低時，組合模型受試者工作特征曲線下面積（area under the curve, AUC）為0.712，轉(zhuǎn)移病灶顯示出對化療的良好反應(yīng)，是早期評估CRLM 患者化療反應(yīng)的有用指標(biāo)。綜上所述，Gd-EOB-DTPA作為一種具有細胞外和肝細胞特異性的對比劑，對小病灶的檢出率高，通過對肝膽特異期病灶信號強度的測量，在CRLM的診斷及評估術(shù)前化療反應(yīng)方面具有良好的應(yīng)用前景。另外，有研究表明[24]，化療會導(dǎo)致肝臟脂肪變性增加，是否可以通過在同反相位上測量化療前后病灶的脂肪分數(shù)變化來評估化療反應(yīng)，可能作為今后的一個研究方向。

2 fMRI

2.1 擴散加權(quán)成像

擴散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging,DWI）是通過檢測活體組織中水分子的擴散運動來反映組織微觀結(jié)構(gòu)的變化。通過DWI獲得的表觀擴散系數(shù)（apparent diffusion coefficient, ADC）用于描述水分子的擴散運動速度，它與分子黏度、主動轉(zhuǎn)運機制、微血管循環(huán)、膜通透性以及細胞結(jié)構(gòu)密切相關(guān)[5,24]。研究表明，ADC值在多種惡性腫瘤中都可以作為預(yù)測化療反應(yīng)的良好指標(biāo)[7,25-27]。有效化療后，早期就能發(fā)現(xiàn)病變的ADC值增高[25]。BORASCHI等[6]將CRLM新輔助化療前和后的ADC值（preADC和postADC）及其差值（ΔADC）與組織學(xué)TRG 相關(guān)聯(lián)，表明postADC、ΔADC 和TRG 分級具有一致性，可作為評估CRLM 患者術(shù)前化療后腫瘤治療反應(yīng)的可靠指標(biāo)。ZHU 等[4]將RECIST 標(biāo)準(zhǔn)與平均ADC 值在預(yù)測接受貝伐單抗治療的CRLM 患者的預(yù)后價值方面進行比較，發(fā)現(xiàn)治療后平均ADC 值能準(zhǔn)確反映治療效果和預(yù)測生存期（AUC為0.793），優(yōu)于RECIST標(biāo)準(zhǔn)。另有研究表明，治療前ADC 直方圖分析也可以作為惡性腫瘤患者放化療反應(yīng)的有用預(yù)測指標(biāo)[28-29]。LIANG 等[30]研究表明，ADC 直方圖參數(shù)的平均值和百分位數(shù)在反應(yīng)組中顯著降低，可以用于識別對化療反應(yīng)良好的患者，其中第99 百分位數(shù)在預(yù)測化療反應(yīng)方面具有最高的診斷性能，AUC 為0.82，敏感度為93.3%。綜上，ADC 值作為一種無創(chuàng)性的指標(biāo)，可以反映腫瘤接受化療后早期的結(jié)構(gòu)及功能變化信息，早于腫瘤大小的變化，而早期預(yù)測治療反應(yīng)有助于優(yōu)化治療方案以保證患者最好的療效，因此它與組織學(xué)TRG分級和僅基于大小變化的RECIST 標(biāo)準(zhǔn)相比，在評估化療反應(yīng)和準(zhǔn)確預(yù)測生存方面顯示出巨大的潛力。但由于ADC 值僅反映水分子的自由擴散程度，而組織的微循環(huán)灌注會影響信號強度的變化，使測得的ADC值不夠準(zhǔn)確，因此，學(xué)者們提出了基于雙指數(shù)模型的DWI，用來彌補這一不足。

2.2 體素內(nèi)不相干運動成像和擴散峰度成像

體素內(nèi)不相干運動（intravoxel incoherent motion, IVIM）成像使用雙指數(shù)模型區(qū)分水分子的擴散和組織的微循環(huán)灌注并獲得參數(shù)，包括擴散參數(shù)（真擴散系數(shù)D）和灌注參數(shù)（假擴散系數(shù)D*、灌注分數(shù)f）[31]。D 值反映了水分子的純擴散運動，D*值反映了毛細血管網(wǎng)中微循環(huán)灌注的相關(guān)擴散運動，f 值反映了微循環(huán)灌注相關(guān)擴散占總擴散的比例。一些研究[32-33]表明，IVIM 成像的功能參數(shù)在反映CRLM 的病理特征及其化療反應(yīng)方面具有重要意義。WU 等[15]研究表明，f 值和D 值可以有效評估CRLM 患者的治療效果，有效治療后，f 值顯著降低，D 值顯著升高，AUC 分別為0.797、0.722；治療前f 值有助于預(yù)測患者的治療反應(yīng)。CHIARADIA 等[32]認為D 值和ADC 值與化療后腫瘤壞死程度相關(guān)。ZHANG等[5]研究表明有效治療后D 值增加（AUC 為0.832），可作為反映CRLM 有效治療的指標(biāo)。擴散峰度成像（diffffusion kurtosis imaging, DKI）可以反映生物組織中水分子的非高斯擴散特性，可以提供具有高b值的組織異質(zhì)性和其他微觀結(jié)構(gòu)信息[34]。DKI 的參數(shù)較多，腹部研究常用的參數(shù)是平均擴散峰度（mean kurtosis, MK）和平均擴散率（mean diffusion, MD），MK是組織沿空間各方向擴散峰度的平均值，MD 是經(jīng)過非高斯水?dāng)U散校正過的ADC值[35]。DKI在描述組織微觀結(jié)構(gòu)方面優(yōu)于DWI，逐漸用于腹部疾病的研究[36-37]。ZHANG 等[5]研究發(fā)現(xiàn)治療前高MK 值（AUC 為0.787）和低MD（AUC 為0.819）值與CRLM 的良好治療反應(yīng)相關(guān)，這表明DKI 參數(shù)在預(yù)測CRLM的化療反應(yīng)方面可能具有重要價值。IVIM和DKI都是以水分子運動非高斯分布為理論基礎(chǔ)，在顯示組織微循環(huán)灌注方面優(yōu)于傳統(tǒng)的DWI，DKI 可以量化水分子偏離高斯分布的程度，它們能更準(zhǔn)確和真實地反映腫瘤內(nèi)部的病理生理變化。越來越多的研究將IVIM 應(yīng)用于肝臟腫瘤的研究，但在預(yù)測化療療效方面的研究較少，關(guān)于DKI的研究目前主要還是應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)，因此，IVIM 和DKI 在預(yù)測肝臟轉(zhuǎn)移瘤化療療效方面的價值有待進一步挖掘。

3 影像組學(xué)與生物標(biāo)志物

影像組學(xué)是從醫(yī)學(xué)影像圖像中高通量獲取定量圖像特征并將其轉(zhuǎn)換為可挖掘數(shù)據(jù)以進行分析的一種非侵入性影像學(xué)分析工具，用于包括CRLM 在內(nèi)的各種腫瘤的疾病分期、組織學(xué)分級、治療反應(yīng)和生存預(yù)測[38-41]。MA等[42]構(gòu)建了基于MRI影像組學(xué)和臨床參數(shù)的預(yù)測模型評估CRLM 患者的化療反應(yīng)，結(jié)果表明包含影像組學(xué)評分、糖類抗原199和臨床分期的影像組學(xué)臨床諾模圖（AUC 為0.809）比基于MRI 的影像組學(xué)模型在預(yù)測CRLM 患者的化療反應(yīng)方面更有效，該影像組學(xué)臨床諾模圖可以有效區(qū)分治療有反應(yīng)組患者和無反應(yīng)組患者。申洋等[43]通過分析同時性CRLM患者的T2WI、DWI 及增強門脈期圖像，提取影像組學(xué)特征來預(yù)測化療療效，結(jié)果表明單獨MRI 序列中DWI預(yù)測效能好（AUC為0.649），而結(jié)合三個序列的影像組學(xué)預(yù)測效能更好（AUC為0.739）。影像組學(xué)雖然更能反映放射影像中病灶的細微結(jié)構(gòu)變化，但由于繪制感興趣區(qū)和圖像分割的方法以及數(shù)據(jù)集大小的變化等影響，其也存在不穩(wěn)定性。隨著深度學(xué)習(xí)的應(yīng)用，它在識別和分割小病灶方面優(yōu)于影像組學(xué)，因此，可以將影像組學(xué)與深度學(xué)習(xí)相結(jié)合，來提高預(yù)測準(zhǔn)確性。目前報道的影像組學(xué)研究大多基于CT圖像，基于MRI圖像的影像組學(xué)還需要今后進一步研究。

隨著對CRLM 研究的深入，越來越多的相關(guān)生物標(biāo)志物被揭示，包括腫瘤標(biāo)志物和基因標(biāo)志物[44-45]。ALI GüLTEKIN 等[46]首次研究了用ADC 值確定CRLM 患者的KRAS基因突變狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)與野生型相比KRAS基因突變型的CRLM患者ADC值顯著降低。GRANATA等[47]認為DKI參數(shù)MK和MD可以用來檢測CRLM患者的KRAS基因突變，MK 的敏感度為72%，特異度為85%，MD 的敏感度為84%，特異度為73%。也有研究[48]認為可以用影像組學(xué)來預(yù)測基因突變，但大多都基于CT影像特征，基于MRI 影像特征的研究較少。KRAS 和BRAF 等基因突變與CRLM 患者的臨床預(yù)后不良相關(guān)[49-52]。TOSI 等[49]研究發(fā)現(xiàn)，KRAS 基因突變與CRLM 全肝切除術(shù)患者的總生存期和無復(fù)發(fā)生存期呈負相關(guān)，BRAF基因突變與總生存期呈負相關(guān)。綜上所述，MRI 參數(shù)及影像組學(xué)可以預(yù)測CRLM患者的基因突變類型，而基因突變類型又與預(yù)后緊密相關(guān)。我們猜測基因突變類型可能與化療反應(yīng)也存在一定的相關(guān)性。因此，未來可以用基于MRI 的影像組學(xué)或MRI 與基因標(biāo)志物結(jié)合來預(yù)測CRLM患者的化療療效。另有研究[53-56]表明，腫瘤標(biāo)志物如循環(huán)腫瘤DNA可以預(yù)測CRLM患者的化療療效，目前還沒有把腫瘤標(biāo)志物與MRI結(jié)合來預(yù)測療效的相關(guān)研究，可以作為今后的一個研究方向。

4 小結(jié)與展望

與RECIST 相比，Gd-EOB-DTPA 增強MRI 可以反映腫瘤內(nèi)部的纖維化及壞死程度，與TRG 分級相比，fMRI 和基于MRI 的影像組學(xué)可以無創(chuàng)性地評估化療療效，避免了患者的損傷。DWI 基于高斯分布反映水分子的自由擴散程度，獲得的ADC值可以反映組織的微觀結(jié)構(gòu)，但由于受化療藥物種類等多種因素的影響并不準(zhǔn)確。因此出現(xiàn)了基于非高斯分布的IVIM和DKI，它們在DWI 的基礎(chǔ)上考慮了組織微循環(huán)灌注的影響，能夠更準(zhǔn)確地反映組織的細微結(jié)構(gòu)變化，在預(yù)測CRLM 患者化療療效方面更準(zhǔn)確，但它們獲得影像圖像后還需要通過后處理才能得到數(shù)據(jù)，所以還沒有廣泛應(yīng)用于臨床。影像組學(xué)作為一種非侵入性的方法，在評估療效方面有重要的應(yīng)用價值，但目前的研究都是單中心的回顧性研究，樣本量較少，且基于MRI 的影像組學(xué)研究較少。生物標(biāo)志物作為近年來的研究熱點，大多用來預(yù)測CRLM患者的生存期，還沒有將它與MRI 聯(lián)合預(yù)測療效的相關(guān)研究。在大數(shù)據(jù)時代背景下，隨著各種技術(shù)的發(fā)展，期望研究者們可以開發(fā)出一體化全自動的圖像處理分析軟件增加研究的可重復(fù)性，并將影像組學(xué)、生物標(biāo)志物和MRI 相結(jié)合，進一步探索更精確的適合廣泛應(yīng)用于臨床的預(yù)測療效的方法，為臨床的診療工作提供更早期、更可靠的理論依據(jù)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：賀業(yè)新、李彥瑤均參與文章的構(gòu)思和設(shè)計，起草論文或參與論文重要內(nèi)容的修改；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責(zé)，確保本研究的準(zhǔn)確性和誠信。