MRI評估結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤化療療效的研究進(jìn)展

李彥瑤，賀業(yè)新

0 前言

結(jié)直腸癌（colorectal cancer, CRC）是世界上第三位最常見的惡性腫瘤，也是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的主要原因[1]。肝轉(zhuǎn)移是CRC最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，與不良預(yù)后密切相關(guān)。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤（colorectal liver metastasis, CRLM）根治性切除是改善患者預(yù)后的首選治療方法。然而，只有不足20%的患者適合進(jìn)行直接手術(shù)切除；對于其他患者，全身化療是首選的治療方法[2-5]。全身化療有助于最初不可切除病灶的切除，有助于降低肝臟轉(zhuǎn)移瘤切除后復(fù)發(fā)的風(fēng)險，并提高不可切除肝轉(zhuǎn)移瘤患者的生存率[6-8]。但是，化療會對肝臟產(chǎn)生多種副作用，這些副作用與復(fù)發(fā)率和死亡率相關(guān)[9-11]。因此，考慮到化療的肝毒性，早期評估化療反應(yīng)對制訂個體化治療方案及減少肝損傷具有重要意義。

傳統(tǒng)上，使用實(shí)體瘤臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumor,RECIST）來評估腫瘤對化療的反應(yīng)[7,12]，它是通過在影像圖像上觀察并測量腫瘤的數(shù)量和大小變化，結(jié)合臨床腫瘤標(biāo)志物水平來評估化療反應(yīng)，然而，僅僅依靠腫瘤數(shù)量和大小的變化來確定化療反應(yīng)可能不夠準(zhǔn)確，因?yàn)槲h(huán)境中的功能變化發(fā)生在腫瘤體積變化之前[13-15]。后來，RUBBIA-BRANDT 等[16]首次引入了關(guān)于CRLM 的腫瘤退縮分級（tumor regression grade, TRG）系統(tǒng)，在組織學(xué)的基礎(chǔ)上，主要依據(jù)鏡下殘余腫瘤細(xì)胞和纖維化的比例進(jìn)行分級，以評估CRLM 患者對不同類型新輔助化療方案的組織學(xué)反應(yīng)程度。TRG 基于組織學(xué)基礎(chǔ)比RECIST 能更準(zhǔn)確地反映化療效果，然而TRG 是一種侵入性的評估方法，會對患者產(chǎn)生創(chuàng)傷。近年來，出現(xiàn)了一些基于MRI的非侵入性半定量及定量評估化療反應(yīng)方法，包括常規(guī)MRI、功 能MRI（functional magnetic resonance imaging, fMRI）、影像組學(xué)及生物標(biāo)志物等，它們解決了上面兩種方法的不足，可以為臨床醫(yī)生提供更早期的預(yù)測信息及更簡便的預(yù)測方法，也避免了對患者的損傷，但是這些方法獲得影像圖像后還需要通過后處理才能得到結(jié)果，且研究還不太成熟，所以目前還未廣泛應(yīng)用于臨床。本文就不同MRI 技術(shù)預(yù)測CRLM 化療反應(yīng)方法的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，對已有方法的優(yōu)劣進(jìn)行整合并提出自己的觀點(diǎn)，希望通過本綜述給臨床醫(yī)生制訂個體化治療方案提供可靠依據(jù)，給研究者們提供新的研究思路。

1 常規(guī)MRI

常規(guī)MRI 中常用的評估CRLM 化療療效的方法有RECIST 和釓塞酸二鈉（gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid, Gd-EOB-DTPA）增強(qiáng)MRI。RECIST是基于腫瘤數(shù)量和大小的變化，從放射學(xué)角度評估腫瘤的化療反應(yīng)。然而，腫瘤數(shù)量和大小的變化受化療方案等多種因素的影響，因此可以通過測量Gd-EOB-DTPA 增強(qiáng)前后腫瘤的信號強(qiáng)度變化來評估化療反應(yīng)。

Gd-EOB-DTPA 是一種肝細(xì)胞特異性對比劑，在人體內(nèi)約50%被肝細(xì)胞攝取并通過膽道系統(tǒng)排泄[12,17-18]。在注射對比劑后約15-20 min，膽道顯影進(jìn)入肝膽特異期（hepatobiliary phase, HBP），此期提供了極好的肝臟對比度，提高了病灶的檢出率[19-21]。Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI正越來越多地被用于CRLM的診斷、手術(shù)計(jì)劃制訂和化療后評估[22]。CRLM對化療的病理反應(yīng)主要表現(xiàn)為過度纖維化，纖維化區(qū)域或壞死區(qū)域在增強(qiáng)MRI 中可能表現(xiàn)為延遲增強(qiáng)或緩慢消退[8]。通過測量延遲成像的腫瘤信號強(qiáng)度來反映化療后的腫瘤纖維化或壞死，以評估化療反應(yīng)。MUADDI等[23]研究認(rèn)為使用Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI是評估化療后CRLM的首選成像方式。HOSSEINI-NIK等[8]基于Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI測量了腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)化相對增強(qiáng)和相對信號強(qiáng)度差，結(jié)果表明病理完全緩解組的相對信號強(qiáng)度差顯著低于非完全緩解組，敏感度為70%，特異度為83%。WANG等[21]研究表明，Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI中肝膽期邊緣增強(qiáng)和目標(biāo)病灶中心部分與目標(biāo)病變周圍正常肝實(shí)質(zhì)的平均信號強(qiáng)度值的比值較低時，組合模型受試者工作特征曲線下面積（area under the curve, AUC）為0.712，轉(zhuǎn)移病灶顯示出對化療的良好反應(yīng)，是早期評估CRLM 患者化療反應(yīng)的有用指標(biāo)。綜上所述，Gd-EOB-DTPA作為一種具有細(xì)胞外和肝細(xì)胞特異性的對比劑，對小病灶的檢出率高，通過對肝膽特異期病灶信號強(qiáng)度的測量，在CRLM的診斷及評估術(shù)前化療反應(yīng)方面具有良好的應(yīng)用前景。另外，有研究表明[24]，化療會導(dǎo)致肝臟脂肪變性增加，是否可以通過在同反相位上測量化療前后病灶的脂肪分?jǐn)?shù)變化來評估化療反應(yīng)，可能作為今后的一個研究方向。

2 fMRI

2.1 擴(kuò)散加權(quán)成像

擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging,DWI）是通過檢測活體組織中水分子的擴(kuò)散運(yùn)動來反映組織微觀結(jié)構(gòu)的變化。通過DWI獲得的表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient, ADC）用于描述水分子的擴(kuò)散運(yùn)動速度，它與分子黏度、主動轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制、微血管循環(huán)、膜通透性以及細(xì)胞結(jié)構(gòu)密切相關(guān)[5,24]。研究表明，ADC值在多種惡性腫瘤中都可以作為預(yù)測化療反應(yīng)的良好指標(biāo)[7,25-27]。有效化療后，早期就能發(fā)現(xiàn)病變的ADC值增高[25]。BORASCHI等[6]將CRLM新輔助化療前和后的ADC值（preADC和postADC）及其差值（ΔADC）與組織學(xué)TRG 相關(guān)聯(lián)，表明postADC、ΔADC 和TRG 分級具有一致性，可作為評估CRLM 患者術(shù)前化療后腫瘤治療反應(yīng)的可靠指標(biāo)。ZHU 等[4]將RECIST 標(biāo)準(zhǔn)與平均ADC 值在預(yù)測接受貝伐單抗治療的CRLM 患者的預(yù)后價值方面進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)治療后平均ADC 值能準(zhǔn)確反映治療效果和預(yù)測生存期（AUC為0.793），優(yōu)于RECIST標(biāo)準(zhǔn)。另有研究表明，治療前ADC 直方圖分析也可以作為惡性腫瘤患者放化療反應(yīng)的有用預(yù)測指標(biāo)[28-29]。LIANG 等[30]研究表明，ADC 直方圖參數(shù)的平均值和百分位數(shù)在反應(yīng)組中顯著降低，可以用于識別對化療反應(yīng)良好的患者，其中第99 百分位數(shù)在預(yù)測化療反應(yīng)方面具有最高的診斷性能，AUC 為0.82，敏感度為93.3%。綜上，ADC 值作為一種無創(chuàng)性的指標(biāo)，可以反映腫瘤接受化療后早期的結(jié)構(gòu)及功能變化信息，早于腫瘤大小的變化，而早期預(yù)測治療反應(yīng)有助于優(yōu)化治療方案以保證患者最好的療效，因此它與組織學(xué)TRG分級和僅基于大小變化的RECIST 標(biāo)準(zhǔn)相比，在評估化療反應(yīng)和準(zhǔn)確預(yù)測生存方面顯示出巨大的潛力。但由于ADC 值僅反映水分子的自由擴(kuò)散程度，而組織的微循環(huán)灌注會影響信號強(qiáng)度的變化，使測得的ADC值不夠準(zhǔn)確，因此，學(xué)者們提出了基于雙指數(shù)模型的DWI，用來彌補(bǔ)這一不足。

2.2 體素內(nèi)不相干運(yùn)動成像和擴(kuò)散峰度成像

體素內(nèi)不相干運(yùn)動（intravoxel incoherent motion, IVIM）成像使用雙指數(shù)模型區(qū)分水分子的擴(kuò)散和組織的微循環(huán)灌注并獲得參數(shù)，包括擴(kuò)散參數(shù)（真擴(kuò)散系數(shù)D）和灌注參數(shù)（假擴(kuò)散系數(shù)D*、灌注分?jǐn)?shù)f）[31]。D 值反映了水分子的純擴(kuò)散運(yùn)動，D*值反映了毛細(xì)血管網(wǎng)中微循環(huán)灌注的相關(guān)擴(kuò)散運(yùn)動，f 值反映了微循環(huán)灌注相關(guān)擴(kuò)散占總擴(kuò)散的比例。一些研究[32-33]表明，IVIM 成像的功能參數(shù)在反映CRLM 的病理特征及其化療反應(yīng)方面具有重要意義。WU 等[15]研究表明，f 值和D 值可以有效評估CRLM 患者的治療效果，有效治療后，f 值顯著降低，D 值顯著升高，AUC 分別為0.797、0.722；治療前f 值有助于預(yù)測患者的治療反應(yīng)。CHIARADIA 等[32]認(rèn)為D 值和ADC 值與化療后腫瘤壞死程度相關(guān)。ZHANG等[5]研究表明有效治療后D 值增加（AUC 為0.832），可作為反映CRLM 有效治療的指標(biāo)。擴(kuò)散峰度成像（diffffusion kurtosis imaging, DKI）可以反映生物組織中水分子的非高斯擴(kuò)散特性，可以提供具有高b值的組織異質(zhì)性和其他微觀結(jié)構(gòu)信息[34]。DKI 的參數(shù)較多，腹部研究常用的參數(shù)是平均擴(kuò)散峰度（mean kurtosis, MK）和平均擴(kuò)散率（mean diffusion, MD），MK是組織沿空間各方向擴(kuò)散峰度的平均值，MD 是經(jīng)過非高斯水?dāng)U散校正過的ADC值[35]。DKI在描述組織微觀結(jié)構(gòu)方面優(yōu)于DWI，逐漸用于腹部疾病的研究[36-37]。ZHANG 等[5]研究發(fā)現(xiàn)治療前高M(jìn)K 值（AUC 為0.787）和低MD（AUC 為0.819）值與CRLM 的良好治療反應(yīng)相關(guān)，這表明DKI 參數(shù)在預(yù)測CRLM的化療反應(yīng)方面可能具有重要價值。IVIM和DKI都是以水分子運(yùn)動非高斯分布為理論基礎(chǔ)，在顯示組織微循環(huán)灌注方面優(yōu)于傳統(tǒng)的DWI，DKI 可以量化水分子偏離高斯分布的程度，它們能更準(zhǔn)確和真實(shí)地反映腫瘤內(nèi)部的病理生理變化。越來越多的研究將IVIM 應(yīng)用于肝臟腫瘤的研究，但在預(yù)測化療療效方面的研究較少，關(guān)于DKI的研究目前主要還是應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)，因此，IVIM 和DKI 在預(yù)測肝臟轉(zhuǎn)移瘤化療療效方面的價值有待進(jìn)一步挖掘。

3 影像組學(xué)與生物標(biāo)志物

影像組學(xué)是從醫(yī)學(xué)影像圖像中高通量獲取定量圖像特征并將其轉(zhuǎn)換為可挖掘數(shù)據(jù)以進(jìn)行分析的一種非侵入性影像學(xué)分析工具，用于包括CRLM 在內(nèi)的各種腫瘤的疾病分期、組織學(xué)分級、治療反應(yīng)和生存預(yù)測[38-41]。MA等[42]構(gòu)建了基于MRI影像組學(xué)和臨床參數(shù)的預(yù)測模型評估CRLM 患者的化療反應(yīng)，結(jié)果表明包含影像組學(xué)評分、糖類抗原199和臨床分期的影像組學(xué)臨床諾模圖（AUC 為0.809）比基于MRI 的影像組學(xué)模型在預(yù)測CRLM 患者的化療反應(yīng)方面更有效，該影像組學(xué)臨床諾模圖可以有效區(qū)分治療有反應(yīng)組患者和無反應(yīng)組患者。申洋等[43]通過分析同時性CRLM患者的T2WI、DWI 及增強(qiáng)門脈期圖像，提取影像組學(xué)特征來預(yù)測化療療效，結(jié)果表明單獨(dú)MRI 序列中DWI預(yù)測效能好（AUC為0.649），而結(jié)合三個序列的影像組學(xué)預(yù)測效能更好（AUC為0.739）。影像組學(xué)雖然更能反映放射影像中病灶的細(xì)微結(jié)構(gòu)變化，但由于繪制感興趣區(qū)和圖像分割的方法以及數(shù)據(jù)集大小的變化等影響，其也存在不穩(wěn)定性。隨著深度學(xué)習(xí)的應(yīng)用，它在識別和分割小病灶方面優(yōu)于影像組學(xué)，因此，可以將影像組學(xué)與深度學(xué)習(xí)相結(jié)合，來提高預(yù)測準(zhǔn)確性。目前報道的影像組學(xué)研究大多基于CT圖像，基于MRI圖像的影像組學(xué)還需要今后進(jìn)一步研究。

隨著對CRLM 研究的深入，越來越多的相關(guān)生物標(biāo)志物被揭示，包括腫瘤標(biāo)志物和基因標(biāo)志物[44-45]。ALI GüLTEKIN 等[46]首次研究了用ADC 值確定CRLM 患者的KRAS基因突變狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)與野生型相比KRAS基因突變型的CRLM患者ADC值顯著降低。GRANATA等[47]認(rèn)為DKI參數(shù)MK和MD可以用來檢測CRLM患者的KRAS基因突變，MK 的敏感度為72%，特異度為85%，MD 的敏感度為84%，特異度為73%。也有研究[48]認(rèn)為可以用影像組學(xué)來預(yù)測基因突變，但大多都基于CT影像特征，基于MRI 影像特征的研究較少。KRAS 和BRAF 等基因突變與CRLM 患者的臨床預(yù)后不良相關(guān)[49-52]。TOSI 等[49]研究發(fā)現(xiàn)，KRAS 基因突變與CRLM 全肝切除術(shù)患者的總生存期和無復(fù)發(fā)生存期呈負(fù)相關(guān)，BRAF基因突變與總生存期呈負(fù)相關(guān)。綜上所述，MRI 參數(shù)及影像組學(xué)可以預(yù)測CRLM患者的基因突變類型，而基因突變類型又與預(yù)后緊密相關(guān)。我們猜測基因突變類型可能與化療反應(yīng)也存在一定的相關(guān)性。因此，未來可以用基于MRI 的影像組學(xué)或MRI 與基因標(biāo)志物結(jié)合來預(yù)測CRLM患者的化療療效。另有研究[53-56]表明，腫瘤標(biāo)志物如循環(huán)腫瘤DNA可以預(yù)測CRLM患者的化療療效，目前還沒有把腫瘤標(biāo)志物與MRI結(jié)合來預(yù)測療效的相關(guān)研究，可以作為今后的一個研究方向。

4 小結(jié)與展望

與RECIST 相比，Gd-EOB-DTPA 增強(qiáng)MRI 可以反映腫瘤內(nèi)部的纖維化及壞死程度，與TRG 分級相比，fMRI 和基于MRI 的影像組學(xué)可以無創(chuàng)性地評估化療療效，避免了患者的損傷。DWI 基于高斯分布反映水分子的自由擴(kuò)散程度，獲得的ADC值可以反映組織的微觀結(jié)構(gòu)，但由于受化療藥物種類等多種因素的影響并不準(zhǔn)確。因此出現(xiàn)了基于非高斯分布的IVIM和DKI，它們在DWI 的基礎(chǔ)上考慮了組織微循環(huán)灌注的影響，能夠更準(zhǔn)確地反映組織的細(xì)微結(jié)構(gòu)變化，在預(yù)測CRLM 患者化療療效方面更準(zhǔn)確，但它們獲得影像圖像后還需要通過后處理才能得到數(shù)據(jù)，所以還沒有廣泛應(yīng)用于臨床。影像組學(xué)作為一種非侵入性的方法，在評估療效方面有重要的應(yīng)用價值，但目前的研究都是單中心的回顧性研究，樣本量較少，且基于MRI 的影像組學(xué)研究較少。生物標(biāo)志物作為近年來的研究熱點(diǎn)，大多用來預(yù)測CRLM患者的生存期，還沒有將它與MRI 聯(lián)合預(yù)測療效的相關(guān)研究。在大數(shù)據(jù)時代背景下，隨著各種技術(shù)的發(fā)展，期望研究者們可以開發(fā)出一體化全自動的圖像處理分析軟件增加研究的可重復(fù)性，并將影像組學(xué)、生物標(biāo)志物和MRI 相結(jié)合，進(jìn)一步探索更精確的適合廣泛應(yīng)用于臨床的預(yù)測療效的方法，為臨床的診療工作提供更早期、更可靠的理論依據(jù)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：賀業(yè)新、李彥瑤均參與文章的構(gòu)思和設(shè)計(jì)，起草論文或參與論文重要內(nèi)容的修改；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負(fù)責(zé)，確保本研究的準(zhǔn)確性和誠信。