新型降糖藥物治療2型糖尿病的研究進(jìn)展

楊燕 卓見 申紅霞 韓瑞敏 王珍 王德峰

1河北工程大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院（河北邯鄲 056000）；2河北工程大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科（河北邯鄲 056000）

近幾十年來，我國經(jīng)濟(jì)蓬勃發(fā)展，糖尿病患病率顯著升高。據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟數(shù)據(jù)顯示，2021年，全球20 ～79 歲人群的糖尿病患病率為5.366 億人，預(yù)計(jì)到2045年將上升至7.832 億人，其中中國20 ～79 歲人群的糖尿病患病率排名第一［1］。我國以T2DM 為主，約占總?cè)巳旱?0%［2］。盡管目前有12 個不同類別的抗糖尿病藥物可供選擇［3］，但中國僅有49.2%的T2DM患者達(dá)到糖化血紅蛋白＜7.0 %的控制目標(biāo)［2］?；颊唛L期處于高血糖狀態(tài)，會并發(fā)多種并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。傳統(tǒng)降糖藥物在臨床應(yīng)用中出現(xiàn)低血糖、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)較為常見，且當(dāng)患者出現(xiàn)糖尿病并發(fā)癥時(shí)，傳統(tǒng)降糖藥物選擇面窄。因此為了更好地控制血糖，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，延緩或減輕糖尿病并發(fā)癥，需要新的抗糖尿病藥物。本文綜述了目前糖尿病管理策略中已上市具有治療潛力的新靶點(diǎn)藥物，以期為治療2 型糖尿病提供更多的藥物選擇。

1 新型降糖藥物與傳統(tǒng)降糖藥物作用機(jī)制

目前已批準(zhǔn)用于治療T2DM 的藥物有12 類：雙胍類、磺脲類、噻唑烷二酮類、DPP-4i、SGLT-2i、GLP-1RA、胰島素、α-葡萄糖苷酶抑制劑、多巴胺能拮抗劑、膽汁酸螯合劑、苯茴酸類衍生物促泌劑、amylinomimetics?；请孱惡碗p胍類藥物是1950-1990年代T2DM 的唯一口服降糖藥物。1990年后推出了兩類新的口服抗糖尿病藥物：α-葡萄糖苷酶抑制劑和PPARγ 激動劑。2005-2022年間出現(xiàn)了其他類別的糖尿病藥物，最重要的是鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2 抑制劑（sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor，SGLT-2i）、二肽基肽酶-4 抑制劑（dipeptidyl peptidase-4 inhibitors，DPP-4i）、胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）、Tirzepatide、Dorzagliatin、Imeglimin、Chiglitazar。其中美國糖尿病協(xié)會和歐洲糖尿病研究協(xié)會最新發(fā)表的共識報(bào)告建議將SGLT-2i 、DPP-4i 和GLP-1RA 作為T2DM 的二線治療［4］。

T2DM 發(fā)病機(jī)制尚不明確，其主要病理生理學(xué)特征為胰島素調(diào)控葡萄糖代謝能力的下降（胰島素抵抗）伴胰島β 細(xì)胞功能缺陷所導(dǎo)致的胰島素分泌相對減少。與T2DM 的病理生理缺陷有關(guān)的協(xié)同因子包括胰腺β 細(xì)胞（胰島素分泌減少）、胰腺α 細(xì)胞（胰高血糖素分泌增加）、肝臟（肝葡萄糖輸出增加）、肌肉（葡萄糖攝取減少）、脂肪組織（脂肪分解增加）、腎臟（葡萄糖再吸收增加）、腸道（腸促胰島素作用減少）和大腦（食欲調(diào)節(jié)障礙）［5］。因此不同類別的抗糖尿病藥物通過作用于不同的靶點(diǎn)發(fā)揮抗糖作用（圖1）。

圖1 不同類別的抗糖尿病藥物通過作用于不同的靶點(diǎn)發(fā)揮抗糖作用Fig.1 Different classes of antidiabetic drugs exert anti-glucose effects by acting on different targets

1.1 傳統(tǒng)降糖藥物作用靶點(diǎn)傳統(tǒng)降糖藥物包括雙胍類、噻唑烷二酮類藥物、磺脲類和α-糖苷酶抑制劑。其中雙胍類作用機(jī)制包括：激活A(yù)MPK［6］，抑制肝臟腺苷酸環(huán)化酶［7］，抑制線粒體甘油-3-磷酸脫氫酶［8］，提高GDF15 水平［9］，細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合鐵水平的變化［10］。二甲雙胍降低肝臟葡萄糖生成［11］。磺脲類藥物與胰島β 細(xì)胞中的磺酰脲受體-1 結(jié)合，導(dǎo)致ATP 抑制的K 通道K+ir6.1 關(guān)閉，從而啟動電生理變化，觸發(fā)胰島素分泌［12］。噻唑烷二酮類藥（TZDs）物激活脂肪組織轉(zhuǎn)錄因子PPAR γ；TZDs 促進(jìn)脂肪組織中甘油三酯的儲存，同時(shí)減少甘油三酯在肝臟和肌肉中的沉積，從而增加胰島素敏感性［13］。α-糖苷酶抑制劑通過抑制低聚糖和雙糖水解成單糖來延遲小腸碳水化合物的吸收［14］，因此α-糖苷酶抑制劑用于降低2 型糖尿病患者的餐后血糖水平。

1.2 新型降糖藥物作用靶點(diǎn)DPP-4 抑制劑降解GLP-1 和GIP 等腸促胰島素，最終導(dǎo)致胰島素分泌減少和內(nèi)臟脂肪組織代謝異常；另一方面，DPP4通過GLP-1 的降解來調(diào)節(jié)餐后葡萄糖［15］。GLP-1受體激動劑具有共同的作用機(jī)制：GLP1RA 與胰島β 細(xì)胞上的GLP1 受體結(jié)合，增加高血糖誘導(dǎo)的胰島素分泌，在高血糖或正常血糖時(shí)抑制胰高血糖素分泌，胃排空減慢，防止餐后血糖大幅升高，減少熱量攝入和體質(zhì)量［16］。SGLT2 通過抑制近端腎小管鈉和葡萄糖的重吸收，尿糖降低使HbA1c 水平下降，體質(zhì)量減輕。利鈉可以降低血壓，預(yù)防充血性心力衰竭［17］。

2 新型降糖藥物

2.1 腸促胰島素激素腸促胰島素激素，主要是胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（gastric inhibitory polypeptide，GIP），以葡萄糖依賴的方式釋放到循環(huán)中，并促進(jìn)胰島素分泌。腸促胰島素激素占餐后胰島素分泌總量的50% ～70%［18］。GLP-1 由L 細(xì)胞分泌，見于回腸、結(jié)腸和直腸［19］。其生理作用是通過促進(jìn)葡萄糖刺激的胰島素分泌、減慢胃排空和抑制胰高血糖素的分泌來調(diào)節(jié)餐后血糖。在糖尿病患者中，胰島素對GLP - 1 的反應(yīng)減弱。鑒于GLP1 對葡萄糖穩(wěn)態(tài)的積極作用，與其受體結(jié)合或優(yōu)化其活性是治療高血糖的合理治療靶點(diǎn)［16］。GIP 主要在十二指腸和近端腸道的K 細(xì)胞中釋放［19］。與GLP-1 一樣，GIP 以葡萄糖依賴的方式增強(qiáng)胰島β 細(xì)胞分泌胰島素，但它并不以同樣的方式抑制胰高血糖素的分泌。

2.1.1 GLP-1 受體激動劑用于治療2 型糖尿病的GLP-1 RA（艾塞那肽）于2005年被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床，后被進(jìn)一步開發(fā)，以產(chǎn)生有效的化合物制劑，克服半衰期短的問題。2008年后，所有GLP-1 RA（艾塞那肽、利拉魯肽、度拉糖肽、索馬魯肽、貝那魯肽、利司那肽及司美格魯肽）被批準(zhǔn)用于治療T2DM，并于我國上市。目前GLP-1受體激動劑有每日2 次注射（艾塞那肽）、每日1 次（利拉魯肽）或每周1 次（度拉糖肽、司美格魯肽）。2019年9月批準(zhǔn)了一種可每日口服的索馬魯肽制劑，其臨床效果接近每周1 次的皮下制劑［20-21］。適用于T2DM 伴心血管及腎病患者［22］，其在控制餐后血糖、糖化血紅蛋白、減輕體重等方面作用顯著［23］，這些GLP-1受體激動劑可以抑制炎癥反應(yīng)，從而抑制IR。總之GLP-1 受體激動劑代表了一種廣泛使用的T2DM治療選擇，這類藥物通常不會引起低血糖，除非與其他藥物聯(lián)合使用。對于確診ASCVD 或有高ASCVD 風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)的T2DM 患者，即年齡≥55 歲伴LVH 或頸動脈、冠狀動脈或下肢動脈狹窄＞50%或CKD 的患者，ADA 指南建議考慮利拉魯肽、索馬魯肽或度拉糖肽。對于無臨床ASCVD 的患者，通常使用長效藥物與短效藥物來適應(yīng)患者的便利。如果需要注射治療來降低糖化血紅蛋白，可以在胰島素治療前考慮GLP-1 RA，如果HbA1c 目標(biāo)仍未達(dá)到，則添加基礎(chǔ)胰島素。與胰島素的組合可能會在一定程度上改善胰島素相關(guān)的體重增加。GLP-1 RA 的副作用主要是胃腸道反應(yīng)，包括惡心，嘔吐和腹瀉。

2.1.2 DPP-4 抑制劑DPP-4 抑制劑目前在我國上市的包括西格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀，已成為T2DM 的全球治療藥物。DPP-4 抑制劑是一種低分子量口服藥物，可快速特異性抑制DPP-4 活性。DPP-4 是一種絲氨酸蛋白酶，可裂解和滅活腸促胰島素激素（GLP-1 和GIP），在葡萄糖和胰島素代謝中起主要作用［24］。所有獲批的DPP-4 抑制劑似乎具有相似的血糖功效，導(dǎo)致HbA1c 降低。其作用包括保護(hù)心血管，降低動脈粥樣硬化，保護(hù)腎臟功能，改善腎的纖維化與降低蛋白尿［25］。鑒于其GLP-1 介導(dǎo)的葡萄糖依賴性作用機(jī)制，DPP-4 抑制劑低血糖的風(fēng)險(xiǎn)較低?？傊瓺PP-4 抑制劑在臨床上使用頻繁，具有良好的副作用，并且從CV 角度來看是中性的。已觀察到腎臟獲益，主要與利格列汀有關(guān)。

2.1.3 GLP-1 和GIP 雙受體激動劑Tirzepatide（替西帕肽）是一種新型雙葡萄糖依賴性GIP 和GLP-1 受體激動劑，2022年5月13日，美國首次批準(zhǔn)替西帕肽用于改善成人T2DM 患者的血糖控制，作為飲食和運(yùn)動的輔助治療手段。與GLP-1RA 治療相比，替西帕肽可以同時(shí)改善β 細(xì)胞功能和胰島素敏感性［26］。與安慰劑和其他降糖藥物相比，tirzepatide 在血糖控制和體質(zhì)量減輕方面顯示出明顯優(yōu)勢，同時(shí)可以降低患心臟病的風(fēng)險(xiǎn)，具有可接受的安全性和耐受性［26-27］。

2.2 SGLT-2 抑制劑SGLT-2 抑制劑于2014年1月被美國批準(zhǔn)上市，標(biāo)志著SGLT-2 抑制劑的正式誕生。目前達(dá)格列凈、卡格列凈、恩格列凈、依格列凈、魯格列凈以及托格列凈被批準(zhǔn)用于T2DM。SGLT2 是一種鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體，主要表達(dá)于腎臟近曲小管上皮，負(fù)責(zé)大部分（＞90%）的過濾葡萄糖重吸收。研究表明SGLT-2 抑制劑可降低患者血糖、減輕體質(zhì)量、降低尿酸、保護(hù)心血管及腎臟功能［28-29］。SGLT2 抑制劑對降低IR 和保護(hù)胰腺β 細(xì)胞功能具有有益作用?？偟膩碚fSGLT2 抑制劑是非常有用的抗糖尿病藥物，不僅可以降低葡萄糖，還可以改善T2DM 患者的心腎預(yù)后。重要的是，恩格列凈和達(dá)格列凈也適用于射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭。此外，達(dá)格列凈適用于患有或不患有T2DM 的慢性腎臟病患者，而卡格列凈適用于患有糖尿病腎病的T2DM 患者。

2.3 葡萄糖激酶激動劑（GKA）Dorzagliatin 是一種新型的變構(gòu)葡萄糖激酶激活劑，通過調(diào)節(jié)胰腺中的胰島素和腸道中的GLP-1，同時(shí)優(yōu)化肝臟中的葡萄糖和胰島素信號來控制T2DM 患者的肝臟葡萄糖代謝［30］。2022年10月，中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)多格列艾汀片（Dorzagliatin，HMS5552）上市，其獲批適應(yīng)癥包括未經(jīng)藥物治療的2 型糖尿病患者，或者在單獨(dú)使用二甲雙胍血糖控制欠佳時(shí)，與二甲雙胍聯(lián)合使用，治療成人2 型糖尿病。Dorzagliatin 作為一種新型降糖藥物顯示了良好的降糖作用（降低餐后血糖、糖化血紅蛋白），改善患者的β 細(xì)胞功能，且證實(shí)其對T2DM 合并慢性腎臟病患者具有臨床獲益，保障了2 型糖尿病患者的需求［30-33］。這為GKA 作為2 型糖尿病治療候選藥物的研究提供了廣闊的前景。

2.4 ImegliminImeglimin 屬于Glimins 新型降糖藥，以線粒體生物能量學(xué)為靶標(biāo)，是一種具有獨(dú)特潛力的藥物，因?yàn)樗軌虬邢騎2DM 中受影響的多個器官系統(tǒng)（胰腺、肝臟和骨骼?。?4］。2021年6月，imeglimin 在日本首次獲準(zhǔn)用于T2DM。Imeglimin 的作用機(jī)制涉及增加葡萄糖刺激的胰島素分泌（GSIS）和保護(hù)β 細(xì)胞；增強(qiáng)胰島素作用，抑制肝臟葡萄糖輸出和改善胰島素信號在肝臟和骨骼肌的表達(dá)。在細(xì)胞和分子水平上，Imeglimin 可能涉及糾正線粒體功能障礙，降低氧化應(yīng)激和防止細(xì)胞死亡。其次Imeglimin 還針對T2DM 的一個關(guān)鍵原因：細(xì)胞能量代謝缺陷［35］。這種潛在的作用模式是獨(dú)特的，并已被證明與其他主要的治療類別不同，包括雙胍類、磺脲類和GLP-1RA。研究表明其減少β 細(xì)胞凋亡和抑制肝臟糖異生，同時(shí)改善骨骼肌葡萄糖攝?。?6］。Imeglimin 目前可用于單藥治療，或與其他降糖藥物聯(lián)合使用，特別是二甲雙胍、GLP-1RA 或DPP-4 抑制劑［37］。研究比較了imeglimin 與安慰劑的療效，結(jié)果顯示每日2 次方案優(yōu)于每日1 次方案，其中1 000 mg bid 方案在降低糖化血紅蛋白方面優(yōu)于對照組［37］。一些關(guān)鍵的Ⅲ期試驗(yàn)已經(jīng)完成，研究表明其導(dǎo)致的血糖降低和治療的安全性和耐受性具有重要意義［37］。

2.5 PPARsChiglitazar 是一種新型的PPAR α/γ/δ泛激動劑，2021年10月19日，中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)西格列他鈉（Chiglitazar）上市。PPARs是配體激活的核激素受體轉(zhuǎn)錄因子。它們的亞型包括PPAR-α（肝臟、肌肉和心臟）、PPAR-γ（脂肪組織和血管內(nèi)皮細(xì)胞）和PPAR-δ（全身分布廣泛）在能量代謝中發(fā)揮重要作用。其中PPAR-δ 調(diào)節(jié)能量消耗，而PPAR-γ 介導(dǎo)其儲存。PPAR-γ 激動劑，通過增加脂聯(lián)素、GLUT4 表達(dá)增強(qiáng)胰島素敏感性，并對抗脂肪細(xì)胞中腫瘤壞死因子（TNF）-α的作用，這些作用導(dǎo)致減少肝臟糖異生和增加肌肉和脂肪中胰島素依賴性葡萄糖攝取。研究表明其降低血糖是明顯的，盡管低血糖、體質(zhì)量增加和水腫在Chiglitazar 中相對更常見，但總體不良事件在所有組之間是相當(dāng)?shù)?，沒有重大的安全性問題［38］。

3 總結(jié)與展望

目前治療T2DM 藥物的數(shù)量正在增加，并且T2DM 藥物治療取得了重大進(jìn)展。雖然目前沒有治愈T2DM 的藥物，但通過改變生活方式，增加運(yùn)動以及使用現(xiàn)有及新研發(fā)的新靶點(diǎn)藥物，T2DM 患者血糖可以恢復(fù)到正常或接近正常水平。由于人口老齡化的加重，慢性病的防治工作迫在眉睫。糖尿病作為一種常見的慢性疾病，如果患者不積極控制血糖水平，可引起一系列并發(fā)癥。特別是在中國，隨著糖尿病發(fā)病率的快速上升，對新型口服降糖藥物的需求也越來越強(qiáng)勁。因此，筆者認(rèn)為有必要匯總新型降糖藥物，并探索新的潛在抗糖尿病藥物的最新數(shù)據(jù)。本綜述提供了每一類重要的降糖藥物的關(guān)鍵點(diǎn)，并深入了解了哪些治療方案是成功的，以及目前在臨床開發(fā)中探索的新機(jī)制。

【Author contribution】YANG Yan collected the literature and wrote the article. ZHUO Jian，SHEN Hongxia，HAN Ruimin collected and organized the literature. Wang Defeng and WANG Zhen formulated the article ideas and reviewed the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.