脂肪因子Adipsin與2型糖尿病相關(guān)性的研究進(jìn)展

白川民 楊會(huì)軍 吳斌

1昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科（昆明 650000）；2昆明退休干部休養(yǎng)所（昆明 650000）；3云南大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科（昆明 650000）

目前，全球約有5.37億成人糖尿病患者，成年人的糖尿病患病率已高達(dá)10.5%，其中超過90%的糖尿病患者為2 型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）［1］。約3/4 的T2DM 患者在起病時(shí)伴有肥胖，多數(shù)的觀點(diǎn)認(rèn)為肥胖患者易引起胰島素抵抗，促使糖耐量減低和T2DM 發(fā)生，可能與脂肪組織釋放的脂肪細(xì)胞因子干擾胰島素信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)［2-3］。

根據(jù)脂肪組織在體內(nèi)分布的差異，可分為皮下脂肪組織（subcutaneous adipose tissue，SAT）與內(nèi)臟脂肪組織（visceral adipose tissue，VAT）。SAT 分布于真皮層與筋膜層之間，主要指積聚在臀部、背部及前腹壁等部位的皮下區(qū)域脂肪組織。VAT 位于腹腔內(nèi)，主要包括大網(wǎng)膜脂肪組織、腸系膜脂肪組織以及生殖器周圍脂肪組織等［4］。與SAT 相比，VAT 具有更多的炎癥和免疫細(xì)胞，受更多的血管、神經(jīng)支配［5］，此外還具有生成游離脂肪酸和攝取葡萄糖的能力，并且對(duì)腎上腺素能的刺激更為敏感［6］。多項(xiàng)研究證實(shí)VAT 比SAT 更易導(dǎo)致肥胖相關(guān)的代謝紊亂。與SAT 相比，VAT 能分泌更多的脂肪細(xì)胞因子Adipsin［7-8］。

盡管目前對(duì)Adipsin 作為補(bǔ)體因子D 有了相當(dāng)了解，但是關(guān)于Adipsin 對(duì)血糖調(diào)控的影響和潛在機(jī)制仍不明確?；谇捌诖罅课墨I(xiàn)調(diào)研，本綜述將從臨床研究到基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)概述Adipsin 對(duì)血糖調(diào)控的影響及其潛在機(jī)制，旨在為脂代謝紊亂所致血糖升高的病理生理機(jī)制提供新的解釋，并為T2DM 的診斷和治療提供新的思路。

1 Adipsin 概述

Adipsin 作為脂肪細(xì)胞中首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，由COOK等［9］于1987年首次報(bào)道，事實(shí)上Adipsin是一種絲氨酸蛋白激酶，主要由脂肪細(xì)胞分泌，坐骨神經(jīng)亦有少量產(chǎn)生。隨著研究進(jìn)展，Adipsin 被鑒定為補(bǔ)體因子D［10-11］，能夠催化補(bǔ)體旁路途徑（the alternative complement pathway，AP）的限速步驟［12］，被證明在缺血再灌注［11］和敗血癥［12］等病理過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。在AP 中，Adipsin 能與補(bǔ)體C3b 結(jié)合切割因子B，從而催化C3a 轉(zhuǎn)化酶（C3 convertase，C3bBb）的形成，其可作用于C3 以釋放C3a［13-14］。除此之外，C3 亦可自發(fā)性水解形成少量的C3a。但Adipsin與糖代謝之間的關(guān)系尚不清楚。

2 Adipsin 與糖尿病的關(guān)系

2.1 Adipsin 水平與T2DM 患者胰島β 細(xì)胞功能呈正相關(guān)筆者前期通過RayBiotechAAH-ADI-G1 脂肪因子抗體芯片探究了正常體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）人群的脂肪因子分泌差異性，結(jié)果證實(shí)Adipsin 在VAT 中高表達(dá)，在SAT 中低表達(dá)，Adipsin 可能參與了機(jī)體代謝紊亂的發(fā)生發(fā)展［7］。此外，多項(xiàng)研究證實(shí)Adipsin 在β 細(xì)胞受損的T2DM患者中顯著降低［15-16］。血漿Adipsin 水平與T2DM患者的空腹血糖水平呈負(fù)相關(guān)［17］。ZHOU 等［18］在不同糖耐量人群血清Adipsin 水平與胰島β 細(xì)胞功能的研究中再次證實(shí)，T2DM 和糖調(diào)節(jié)受損患者的血清Adipsin 水平顯著低于正常糖耐量組，Adipsin與腰臀比、游離脂肪酸、空腹血糖、2 h 空腹血糖、糖化血紅蛋白、穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗指數(shù)之間呈負(fù)相關(guān)，而與穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估β 細(xì)胞功能指數(shù)（homeostasis model assessment of pancreatic，HOMAβ）、高密度脂蛋白膽固醇、第一時(shí)相（0 ～10 min）胰島素分泌曲線下面積、急性胰島素分泌反應(yīng)（acute insulin reaction，AIR）呈正相關(guān)。另外，經(jīng)多元逐步回歸分析證實(shí)了HOMA-β 和AIR 是血清Adipsin 的獨(dú)立影響因素。在腹型肥胖患者的VAT和SAT 中，編碼Adipsin 的CFD 基因的表達(dá)水平顯著升高。在腹型肥胖和肥胖的非糖尿病患者中，脂肪組織產(chǎn)生的Adipsin 增加被視為使脂代謝正常化的代償反應(yīng)［19-20］。正如腸促胰島素提供來自胃腸系統(tǒng)的提示一樣，Adipsin 似乎沿著脂肪向胰島軸傳遞信號(hào)。了解抑制Adipsin 表達(dá)的因素或許可以幫助制定改善代謝紊亂的策略。

2.2 敲除Adipsin 的動(dòng)物模型胰島素分泌障礙隨著研究進(jìn)展，糖尿病動(dòng)物模型與β 細(xì)胞受損的T2DM 患者顯示出相似地Adipsin 降低［21］。在長(zhǎng)期高脂、高碳水化合物飲食（high fat and carbohydrate diet，HFD）條件下，Adipsin-/-小鼠的脂肪炎癥程度較野生型（wild-type，WT）小鼠減輕，且巨噬細(xì)胞基因（Cd11b、Cd11c、F4/80、Mac2）和肥大細(xì)胞基因（Mcpt4、Cma1、Cpa3）表達(dá)降低，巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞數(shù)量也顯著減少。盡管Adipsin-/-小鼠比WT 小鼠更瘦，但表現(xiàn)出顯著的葡萄糖耐量受損［22-24］。為評(píng)估Adipsin 調(diào)節(jié)胰島素分泌的可能性，LO 等［24］在HFD 條件下測(cè)定了WT 和Adipsin-/-小鼠的胰島素水平。與WT 小鼠相比，Adipsin-/-小鼠空腹胰島素水平顯著降低，葡萄糖刺激后胰島素分泌水平仍低，從而證實(shí)Adipsin-/-小鼠胰島素分泌不足。此外，研究人員也發(fā)現(xiàn)WT 和Adipsin-/-小鼠的胰島形態(tài)、β 細(xì)胞面積以及胰島相關(guān)巨噬細(xì)胞不存在顯著差異。這些結(jié)果提示胰島β 細(xì)胞分泌胰島素需要Adipsin 的參與，Adipsin 在調(diào)控血糖方面可能是通過維持胰島素分泌來發(fā)揮作用。

2.3 補(bǔ)充Adipsin的動(dòng)物模型糖脂代謝狀況改善在肥胖的遺傳模型db/db 小鼠中Adipsin水平雖顯著降低［25］，但值得注意的是這些小鼠的Adipsin 基因并沒有遺傳缺陷，表現(xiàn)出蛋白質(zhì)表達(dá)的致病性損傷。以重組腺病毒為載體，分別將空白對(duì)照lacZ和Adipsin 轉(zhuǎn)移至db/db 小鼠體內(nèi)，結(jié)果顯示這些載體均被肝臟吸收，肝臟在攝取Adipsin 腺病毒載體后分泌Adipsin 進(jìn)入體循環(huán)。與注射lacZ 腺病毒空白載體組相比，注射Adipsin 的db/db 小鼠循環(huán)Adipsin 水平升高，且空腹胰島素和葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素水平都顯著增加，此外糖異生相關(guān)基因Pepck和G6pc 表達(dá)下調(diào)［24］。張磊［26］同樣通過腺病毒載體將Adipsin 導(dǎo)入T2DM ZDF 大鼠模型中，以期評(píng)價(jià)脂肪因子Adipsin 的基因治療效果，該結(jié)果表明Adipsin 可以有效降低T2DM ZDF 大鼠的空腹血糖、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇和血清總膽固醇等，并且顯著減低胰島素抵抗指數(shù)。上述研究表明，以Adipsin 為導(dǎo)向的治療可以增強(qiáng)胰島素分泌，并具有治療糖尿病和調(diào)節(jié)代謝穩(wěn)態(tài)的作用。

2.4 Adipsin的潛在機(jī)制Adipsin主要通過脂肪組織分泌，并經(jīng)血循環(huán)到達(dá)胰島，Adipsin 在胰島β 細(xì)胞附近與C3bBb 前轉(zhuǎn)化酶復(fù)合體相遇。胰島可能是轉(zhuǎn)化酶原的特殊?？课稽c(diǎn)，允許Adipsin 在轉(zhuǎn)化為惰性C3a-desArg 之前局部放大C3a 的生成［27］。為進(jìn)一步明確C3a 誘導(dǎo)胰島素分泌的可能性，研究人員通過流式細(xì)胞儀證實(shí)了胰島β 細(xì)胞中存在C3aR1，在存在C3a 的情況下對(duì)胰島進(jìn)行葡萄糖刺激胰島素分泌（glucose-stimulated insulin secretion，GSIS）測(cè)定，其結(jié)果表明在高血糖狀態(tài)下，急性施加C3a 可將胰島素分泌提高30% ～40%，而Adipsin和C3 則不能增強(qiáng)GSIS。由此證實(shí)，C3a 是一種胰島素促泌劑。相反地，從Adipsin-/-小鼠中分離出來的胰島則不會(huì)受到C3a 的進(jìn)一步刺激，可能與長(zhǎng)期缺乏C3a 和（或）暴露在糖脂毒性環(huán)境中導(dǎo)致的胰島受損有關(guān)。因此，Adipsin 可能通過C3a 激活其受體并刺激胰島素分泌，從而改善體內(nèi)葡萄糖穩(wěn)態(tài)。Adipsin 或Adipsin 作用下的產(chǎn)物對(duì)維持胰島健康極其重要。

LO 等［24］研究指出在低血糖的狀態(tài)下，C3a 不會(huì)刺激β 細(xì)胞釋放胰島素，僅當(dāng)葡萄糖水平升高時(shí)，C3a 才會(huì)增強(qiáng)胰島素的分泌。由于C3a 具有防止低血糖發(fā)生的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，這使得C3a 可能成為一種理想的研究靶點(diǎn)。另一方面，GóMEZ-BANOY等［28］研究認(rèn)為Adipsin/C3a降低了Dusp26，而Dusp26的抑制增加了胰島素分泌并改善了血糖，同時(shí)通過阻斷去分化和凋亡來保護(hù)胰島β 細(xì)胞，使其免受凋亡。這就使得Adipsin/C3a 不同于胰島素促分泌劑，后者與加速β 細(xì)胞衰竭有關(guān)，從而限制了該類藥物在β 細(xì)胞嚴(yán)重受損的T2DM 患者中的應(yīng)用［29-30］?？偟膩碚f，這些研究表明胰島水平上C3a產(chǎn)生的調(diào)控和Dusp26 的抑制，可能代表了一種以β 細(xì)胞健康為目標(biāo)的T2DM 新的治療方法。

3 結(jié)語

目前，肥胖引起糖尿病的病理生理機(jī)制仍未完全闡明，可能與不同部位脂肪組織釋放的脂肪因子差異性有關(guān)，其中VAT 較SAT 高分泌Adipsin。雖然Adipsin 是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，但大多數(shù)文獻(xiàn)將注意力集中于Adipsin 作為補(bǔ)體因子D，影響缺血再灌注和敗血癥等病理過程，而忽略了Adipsin 在糖尿病中的作用。

近年來，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展進(jìn)步，脂肪因子Adipsin 成為糖尿病病理生理機(jī)制研究的新方向，將為脂代謝紊亂所致血糖升高的發(fā)病機(jī)制提供新的解釋。Adipsin 作為脂肪細(xì)胞分泌的一種絲氨酸蛋白激酶，在保護(hù)胰島β 細(xì)胞健康、維持胰島素正常分泌、降低胰島素抵抗和調(diào)控脂代謝穩(wěn)態(tài)上發(fā)揮著積極作用。此外，Adipsin 和C3a可能是改善胰島β 細(xì)胞功能、促進(jìn)胰島素分泌的新靶點(diǎn)。在今后的研究中應(yīng)注意區(qū)分和比較1 型糖尿?。╰ype 1 diabetes mellitus，T1DM）、糖耐量異常、T2DM 等不同狀態(tài)下的Adipsin 分泌情況，同時(shí)探究不同研究對(duì)象VAT、SAT 分泌Adipsin 的差異性，進(jìn)一步建立Adipsin 與胰島β 細(xì)胞功能之間的分子機(jī)制，以期為研發(fā)新的靶向降糖藥提供扎實(shí)的理論基礎(chǔ)，使Adipsin 和（或）C3a 為分子靶點(diǎn)的臨床藥物設(shè)計(jì)成為可能。

【Author contribution】BAI Chuanmin designed the study and wrote the article. YANG Huijun revised the article. WU Bin reviewed the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.