阿帕替尼聯(lián)合PD-1單抗后線治療晚期結(jié)直腸癌患者的療效和安全性

肖鵬 李偉娟 梅家轉(zhuǎn) 白樺 栗敏 劉桂舉 李瑞君

鄭州人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科（鄭州 450053）

由于目前早診技術(shù)相對(duì)匱乏，目前我國(guó)大部分結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）患者確診時(shí)診斷為晚期從而失去了手術(shù)切除的機(jī)會(huì)［1］。近年來(lái)，在轉(zhuǎn)移性CRC 治療領(lǐng)域有突破性的研究進(jìn)展相對(duì)不多，除了Keynote177 研究在dMMR 患者中取得了顯著優(yōu)于化療的研究結(jié)果［2］。對(duì)于其他類型的轉(zhuǎn)移性CRC 患者，傳統(tǒng)的化療仍然具有基礎(chǔ)性的重要治療地位。以?shī)W沙利鉑或伊立替康為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合貝伐單抗、帕尼單抗或西妥昔單抗可顯著改善患者預(yù)后。目前，患者的中位總生存期（overall survival，OS）已經(jīng)可以達(dá)到30 個(gè)月左右。因此，這些方案成為晚期CRC 的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案［3-4］。后線治療中，研究提示抗血管生成的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）可以進(jìn)一步為CRC 患者帶來(lái)生存獲益，目前已經(jīng)被指南批準(zhǔn)用于標(biāo)準(zhǔn)化療治療失敗的晚期CRC 的后線治療［5-6］。阿帕替尼也是一種高度選擇性競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2 的抗血管新生的小分子酪氨酸激酶抑制劑，研究提示其在晚期非小細(xì)胞肺癌和晚期CRC 患者中具有潛在的抗腫瘤活性［7-8］。然而，由于目前抗血管生成小分子TKI單藥在晚期CRC患者中的客觀緩解率（objective response rate，ORR）均相對(duì)較低（＜10%）［9］，這樣的臨床表現(xiàn)也提示阿帕替尼需要聯(lián)合治療來(lái)提高有效率。

另一方面，以程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）為代表的免疫治療藥物為一小部分晚期CRC 患者帶來(lái)了顯著的生存獲益［10］。因此，通過(guò)新的聯(lián)合治療策略進(jìn)一步提高CRC 免疫治療的獲益人群是目前臨床上亟待解決的問(wèn)題。

血管生成藥物和PD-1 抑制劑聯(lián)合的協(xié)同增效作用近年來(lái)已經(jīng)在多個(gè)癌種中得到證實(shí)［11］。阿帕替尼可以通過(guò)上調(diào)PD-L1 的表達(dá)和血管生成的抑制從而提高結(jié)腸癌小鼠模型中的PD-1 抗體的抗腫瘤療效［12］。因此，本研究旨在探討阿帕替尼聯(lián)合PD-1 單抗在標(biāo)準(zhǔn)方案治療失敗的晚期CRC 患者中的療效安全性及預(yù)后影響因素分析。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及入排標(biāo)準(zhǔn)研究設(shè)計(jì)為回顧性分析，納入自2018年10月至2021年11月在鄭州人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科接受阿帕替尼聯(lián)合PD-1 單抗治療的晚期CRC 患者。本研究主要的納入標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的結(jié)腸癌或直腸腺癌；（2）年齡≥18 歲；（3）東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體質(zhì)狀況評(píng)分為0 ～2 分；（4）按照實(shí)體瘤的反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1 版本具有可測(cè)量的靶病灶來(lái)評(píng)估藥物治療反應(yīng)；（5）既往曾接受過(guò)至少兩線標(biāo)準(zhǔn)治療。標(biāo)準(zhǔn)治療方案包括氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康方案；（6）患者在臨床實(shí)踐中接受阿帕替尼聯(lián)合PD-1 抑制劑的治療。主要的排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）有自身免疫性疾病史或正在接受類固醇或者其他免疫抑制藥物治療的患者；（2）合并了另一個(gè)腫瘤或者伴隨了可能影響患者生命的嚴(yán)重疾??；（3）無(wú)療效評(píng)估數(shù)據(jù)的患者，但是患者在后續(xù)治療中失訪的可以納入本研究。本研究的研究流程圖如圖1 所示。本研究的主要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS），次要研究終點(diǎn)為OS，ORR，疾病控制率（disease control rate，DCR）和安全性。本研究得到鄭州人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入組患者也提供了知情同意書。

1.2 治療方案和療效及安全性的評(píng)估方案本研究的所有患者均給予阿帕替尼聯(lián)合PD-1 單抗的治療方案。其中，PD-1 單抗為已經(jīng)在中國(guó)獲批上市的PD-1 抑制劑，包括了卡瑞利珠單抗，信迪利單抗和帕博利珠單抗。3 個(gè)PD-1 單抗均為200 mg靜脈滴注，第1 天，靜脈滴注持續(xù)時(shí)間半個(gè)小時(shí)以上，每3 周為1 個(gè)治療周期。阿帕替尼片250 mg 或500 mg，1 次/d，餐后口服，每3 周為1 個(gè)治療周期。直至患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展或無(wú)法耐受藥物毒性。采用單藥治療。PD-1 單抗不能進(jìn)行劑量調(diào)整，可以接受阿帕替尼進(jìn)行相應(yīng)的劑量調(diào)整。

采用通用的RECIST1.1 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估患者的療效，患者接受治療前以及治療后每?jī)蓚€(gè)周期用CT 或MRI 對(duì)患者接受治療的靶病灶進(jìn)行療效評(píng)估。由于本研究為回顧性分析，并非所有患者均在兩個(gè)周期進(jìn)行療效評(píng)估，部分患者也可以跟進(jìn)實(shí)際情況按需進(jìn)行療效評(píng)估。研究中的ORR 和DCR 根據(jù)每例患者治療過(guò)程中最佳的療效反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估。

患者接受阿帕替尼聯(lián)合PD-1 單抗聯(lián)合治療過(guò)程中的不良反應(yīng)通過(guò)不良事件的通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）5.0 進(jìn)行不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)，記錄每例患者治療過(guò)程中出現(xiàn)的最大級(jí)別的不良反應(yīng)。

1.3 患者數(shù)據(jù)回顧性收集及隨訪方案通過(guò)科室的病歷資料及醫(yī)院的電子病歷系統(tǒng)收集整理患者的基線資料及治療的情況。由于OS 是本研究的次要研究終點(diǎn)，后續(xù)患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展后對(duì)患者定期隨訪。

每個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行定期隨訪，主要通過(guò)電話隨訪的方式和患者本人或者家屬進(jìn)行定期的溝通，獲取患者在接受阿帕替尼聯(lián)合PD-1 單抗治療進(jìn)展后的其他治療情況，如果患者出現(xiàn)死亡則詢問(wèn)患者出現(xiàn)死亡事件的具體日期。本研究的最后一次隨訪時(shí)間為2022年2月26日。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析本研究的ORR 定義為患者治療過(guò)程中的最佳療效為完全緩解（CR）和部分緩解（PR）患者的比例。DCR 定義為最佳療效為CR 和PR 及疾病穩(wěn)定（SD）患者的比例。本研究中需要分析的數(shù)據(jù)均用SPSS（25.0 版本）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。利用Stata 軟件（14.0 版本）繪制Kaplan-Meier曲線展示患者的PFS 和OS 數(shù)據(jù)?；€臨床資料亞組和PFS 的關(guān)聯(lián)分析采用Log-rank 的方法進(jìn)行比較。本研究中PFS 定義為患者開始接受阿帕替尼聯(lián)合PD-1 單抗治療的日期到患者出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或者死亡的日期，OS 定義為患者開始接受阿帕替尼聯(lián)合PD-1 單抗治療的日期到因任何原因?qū)е滤劳龅娜掌凇Ｑ芯孔詈笠淮坞S訪日期時(shí)尚未出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡的，則按照刪失數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。P＜0.05 被認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 43 例患者的基線臨床資料納入研究的43 例晚期CRC 患者的基線臨床資料如表1 所示。納入研究的患者為臨床常見的晚期CRC 患者，包括了左右半結(jié)直腸癌，有4 例dMMR 的患者和24 例pMMR 的患者，既往至少接受了兩線治療。因此，患者接受阿帕替尼聯(lián)合PD-1 單抗的治療線數(shù)為三線及以上。

表1 43 例晚期CRC 患者的基線臨床資料Tab.1 Baseline characteristics of the 43 patients with advanced CRC 例

從圖1 的流程圖可以看出來(lái)，在數(shù)據(jù)截止日期時(shí)，仍有4 例患者持續(xù)接受治療。39 例患者已經(jīng)終止治療，在這39 例患者中，21 例患者出現(xiàn)了疾病進(jìn)展，6 例患者不耐受不良反應(yīng)，8 例患者失訪，4 例患者是接受了其他的治療方案。最終，43 例患者均納入療效及安全性分析。

圖1 43 例接受阿帕替尼聯(lián)合PD-1 單抗治療的晚期CRC患者的回顧性研究流程圖Fig.1 Flowchart of a retrospective study of the 43 patients with advanced CRC who received apatinib plus PD-1 blockades

2.2 43 例患者接受阿帕替尼聯(lián)合PD-1 單抗的療效回顧性地收集43 例患者每次做的影像學(xué)評(píng)估檢查結(jié)果。療效評(píng)估方面采用患者接受阿帕替尼聯(lián)合PD-1 單抗的治療過(guò)程中的最佳療效。43 例患者中無(wú)完全緩解患者，部分緩解患者11 例，疾病穩(wěn)定患者20 例，疾病進(jìn)展患者12 例。因此，43 例接受阿帕替尼聯(lián)合PD-1 單抗治療的晚期CRC患者的ORR為25.6%［95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）：13.5% ～41.2%］，疾病控制率（DCR）為72.1%（95%CI：56.3%～84.7%）。43 例患者的靶病灶最佳縮小百分比的瀑布圖如圖2 所示，從圖中可以明顯看出患者接受阿帕替尼聯(lián)合PD-1 單抗治療后靶病灶顯著縮小。

圖2 43 例晚期CRC 患者接受阿帕替尼聯(lián)合PD-1 單抗治療后的靶病灶變化百分比的瀑布圖Fig.2 Waterfall plots of the best changes in target lesions of the 43 patients with advanced CRC who received apatinib plus PD-1 blockades treatment

2.3 43 例患者接受阿帕替尼聯(lián)合PD-1 單抗的預(yù)后在數(shù)據(jù)截止日期時(shí)（2022年2月26日），所有入組患者從納入研究到最后一次隨訪的中位隨訪時(shí)間為9.7 個(gè)月（隨訪時(shí)間范圍：0.9 ～25.5 個(gè)月）。PFS 的數(shù)據(jù)表明一共有29 例患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡事件，因此PFS 數(shù)據(jù)成熟度為67.4%。PFS 的生存曲線如圖3 所示，43 例接受阿帕替尼聯(lián)合PD-1 單抗治療的晚期CRC 患者的中位PFS 為5.8個(gè)月（95%CI：3.81 ～7.79），6個(gè)月的PFS率為46.03%（95%CI：30.68% ～60.07%），12 個(gè)月的PFS 率為34.69%（95%CI：20.34% ～49.46%）。

圖3 43 例晚期CRC 患者接受阿帕替尼聯(lián)合PD-1 單抗治療后的無(wú)進(jìn)展生存期Fig.3 The progression-free survival of the 43 patients with advanced CRC who received apatinib plus PD-1 blockades treatment

針對(duì)OS 的分析中，在數(shù)據(jù)截止日期時(shí)一共有27 例患者出現(xiàn)了死亡事件，因此，OS 數(shù)據(jù)的成熟度為62.8%。OS 的生存曲線如圖4 所示，43 例接受阿帕替尼聯(lián)合PD-1 單抗治療的晚期CRC 患者的中位OS為10.3個(gè)月（95%CI：5.75 ～14.85），12個(gè)月的OS率為46.58%（95%CI：30.08%～61.51%），24個(gè)月的OS率為15.42%（95%CI：3.48% ～35.31%）。

圖4 43 例晚期CRC 患者接受阿帕替尼聯(lián)合PD-1 單抗治療后的總生存期Fig.4 The overall survival of the 43 patients with advanced CRC who received apatinib plus PD-1 blockades treatment

2.4 晚期CRC 患者的PFS 影響因素分析為了探討PFS 的影響因素而進(jìn)行了不同的基線臨床資料亞組和PFS 的關(guān)聯(lián)分析，結(jié)果如表2 所示。單因素分析結(jié)果提示幾乎所有的臨床資料亞組均可以從阿帕替尼聯(lián)合PD-1 單抗的治療中獲益，除了ECOG 體質(zhì)狀況評(píng)分和腫瘤部位。這兩個(gè)亞組和PFS 呈顯著相關(guān)。結(jié)果提示ECOG 體質(zhì)狀況評(píng)分0 ～1分的患者的PFS顯著長(zhǎng)于2分的患者的PFS（中位PFS：6.5vs4.9 個(gè)月，P= 0.011）。左半結(jié)直腸癌患者的PFS 優(yōu)于右半結(jié)腸癌患者的PFS（中位PFS：6.5vs4.5 個(gè)月，P=0.009）。此外，為了進(jìn)行多變量Cox 分析進(jìn)一步校正其他的混雜因素，本研究將ECOG 體質(zhì)狀況評(píng)分和腫瘤部位納入多變量分析，結(jié)果如表2 所示。經(jīng)過(guò)多變量校正，ECOG體質(zhì)狀況評(píng)分（HR = 0.75，P= 0.029）和腫瘤部位（HR = 1.43，P= 0.015）兩個(gè)變量仍然具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果提示ECOG 體質(zhì)狀況評(píng)分和腫瘤部位是預(yù)測(cè)患者接受阿帕替尼聯(lián)合PD-1 單抗治療的獨(dú)立影響因素。

表2 43 例晚期CRC 患者的基線臨床資料和PFS 的單變量和多變量分析Tab.2 Univariate and multivariate analyses of baseline characteristic subgroups and PFS in 43 patients with advanced CRC

2.5 43 例晚期CRC 患者接受阿帕替尼聯(lián)合PD-1單抗治療的安全性43 例患者接受阿帕替尼聯(lián)合PD-1 單抗聯(lián)合治療期間的不良反應(yīng)情況如表3 所示?？傮w來(lái)看，一共有42 例患者出現(xiàn)了不同級(jí)別的不良反應(yīng)，發(fā)生率為97.7%，其中29 例患者出現(xiàn)了3 ～4 級(jí)的不良反應(yīng)，發(fā)生率為67.4%。接受聯(lián)合治療過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)5 級(jí)不良反應(yīng)和非預(yù)期的不良反應(yīng)。常見的不良反應(yīng)包括了乏力，高血壓，腹瀉，手足綜合征，惡心嘔吐，皮疹，肝臟毒性，肺炎，蛋白尿，反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管內(nèi)皮增生（RCCEP）和血液學(xué)毒性（7.9%）。其中3 ～4 級(jí)的不良反應(yīng)有高血壓（14.0%），手足綜合征（11.6%），乏力（9.3%），腹瀉（7.0%），惡心嘔吐（7.0%），肝臟毒性（7.0%），皮疹（4.7%），蛋白尿（4.7%）和肺炎（2.3%）?？傮w的不良反應(yīng)安全可控。

表3 43 例接受阿帕替尼聯(lián)合PD-1 單抗治療的晚期CRC患者的不良反應(yīng)Tab.3 Safety profile of the 43 patients with advanced CRCwho received apatinib plus PD-1 blockades therapy 例（%）

3 討論

本研究一方面探討了真實(shí)世界中阿帕替尼聯(lián)合PD-1 單抗在既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期CRC 患者中的療效和安全性。另一方面分析了該方案的PFS 影響因素，結(jié)果提示ECOG 體質(zhì)狀況評(píng)分和腫瘤部位可能是患者PFS 的影響因素。研究結(jié)果對(duì)于在臨床實(shí)踐中接受阿帕替尼聯(lián)合PD-1 單抗治療的晚期CRC 患者具有一定的臨床指導(dǎo)意義。

眾所周知，CRC 是異質(zhì)性較強(qiáng)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，在晚期CRC 患者的后續(xù)治療領(lǐng)域具有突破性研究進(jìn)展的結(jié)果相對(duì)不對(duì)，患者亟需有效的治療方案進(jìn)一步延長(zhǎng)生存期［13］。目前免疫療法正在逐步改善多種腫瘤治療的格局，但在CRC患者中目前只有很少一部分患者可以從免疫治療中獲益。免疫治療在微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）的晚期CRC 患者中的腫瘤免疫應(yīng)答率較低，仍然被業(yè)界稱為“冷腫瘤”［14］。如何改變腫瘤免疫的微環(huán)境，讓“冷腫瘤”變成“熱腫瘤”，是目前晚期腸癌免疫治療最大的瓶頸。聯(lián)合治療方案似乎有可能打破這一治療瓶頸［15］?？寡苌伤幬锊粌H可以改善腫瘤免疫微環(huán)境，還可以抑制腫瘤新生血管的生成，達(dá)到協(xié)同增效的作用［16］。因此，既往的研究也證實(shí)了貝伐珠單抗聯(lián)合阿替利珠單抗在晚期肝細(xì)胞癌治療領(lǐng)域取得了突破性的研究進(jìn)展［17］。阿帕替尼通過(guò)作用于未成熟血管促進(jìn)血管成熟來(lái)誘導(dǎo)血管正?；?，從而增加腫瘤免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)，降低腫瘤免疫耐受［18］。目前的一些回顧性研究也提示阿帕替尼對(duì)晚期結(jié)直腸癌患者有一定療效［19］。盡管持續(xù)抗血管生成治療能使結(jié)直腸癌患者獲益，但相較于安慰劑組，生存延長(zhǎng)時(shí)間并不能滿足患者臨床實(shí)際需求。因此，在不增加毒副作用的前提下，如何進(jìn)一步提高臨床療效，達(dá)到長(zhǎng)期生存獲益，是需要進(jìn)一步探索的方向。

本研究中43 例接受阿帕替尼聯(lián)合PD-1 單抗治療的晚期CRC 患者的ORR 為25.6%，DCR 為72.1%，中位PFS 為5.8 個(gè)月，本研究中的ORR，DCR及PFS 均優(yōu)于FRESCO 和CONCUR 研究［5-6］的結(jié)果，且藥物毒性未有明顯增加。此外，本研究中的療效結(jié)果也都優(yōu)于阿帕替尼單藥或PD-1 單藥的結(jié)果［20］。這初步表明了卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼在晚期CRC 中具有協(xié)同增效的作用。此外，既往Shota Fukuoka 教授團(tuán)隊(duì)的REGONIVO 研究納入25 例MSS 的晚期CRC 患者，結(jié)果提示瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗（PD-1 單抗）在這些患者中的ORR 為33%，中位PFS 在7.9 個(gè)月［21］。本研究中的大部分患者也是MSS 型（大于60%）晚期CRC 患者，從數(shù)字上看，療效結(jié)果稍差于REGONIVO 研究的結(jié)果?？赡苁且?yàn)楸狙芯繛榛仡櫺匝芯?，患者的管理及后續(xù)對(duì)于治療的依從性相對(duì)于前瞻性臨床研究相比相對(duì)較差，這也可能是結(jié)果較差的原因之一。本研究觀察到的卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼協(xié)同增效的原因可能是，抗血管藥物阿帕替尼可以改善MSS 亞型腫瘤組織的微環(huán)境，增加了對(duì)PD-1/PD-L1 抑制劑的免疫應(yīng)答，從而提高了PD-1 單抗的抗腫瘤效應(yīng)，更明確的機(jī)制還有待進(jìn)一步研究［22］。之前的研究［23］也探討了阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗在MSS 型晚期CRC 患者中的療效及安全性，然而，他們的結(jié)果表明阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗未能提高患者的療效且增加了不良反應(yīng)的發(fā)生。原因可能是他們的研究納入的CRC 患者相對(duì)較少（只有10 例晚期CRC 患者），另外研究納入CRC 患者的異質(zhì)性也相對(duì)較強(qiáng)?？傊?，阿帕替尼聯(lián)合PD-1 抑制劑能否為晚期CRC 患者帶來(lái)PFS 獲益尚需要前瞻性臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

此外，本研究OS 的結(jié)果表明43 例接受阿帕替尼聯(lián)合PD-1 單抗治療的晚期CRC 患者的中位OS 為10.3 個(gè)月。從數(shù)字上看要比阿帕替尼單藥或PD-1 單藥治療的OS 較長(zhǎng)（中位OS：阿帕替尼7.9 個(gè)月，PD-1 單抗8.5 個(gè)月）［8］。原因可能是從2018年開始不用作用機(jī)制的靶向藥（其他抗血管生成的TKI 和TAS102 等）在中國(guó)陸續(xù)獲批，本研究中的晚期CRC 患者在接受阿帕替尼聯(lián)合PD-1 抑制劑治療進(jìn)展后還可以接受其他的靶向藥物的治療，這在一定程度上都會(huì)給患者帶來(lái)持續(xù)的生存獲益。

安全性數(shù)據(jù)結(jié)果分析提示43 例晚期CRC 患者接受阿帕替尼聯(lián)合PD-1 單抗治療的主要不良反應(yīng)是乏力、高血壓、腹瀉、手足綜合征、惡心嘔吐、皮疹、肝臟毒性、肺炎、蛋白尿和RCCEP，整體不良反應(yīng)的發(fā)生率為97.7%，3 ～4 級(jí)不良反應(yīng)為67.4%。不良反應(yīng)發(fā)生情況和既往阿帕替尼聯(lián)合PD-1 抗體在晚期非小細(xì)胞肺癌患者中的結(jié)果基本一致［24］。需要注意的是，本研究3 ～4 級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)到了67.4%，這要高于阿帕替尼單藥或PD-1 抑制劑單藥的發(fā)生率，說(shuō)明聯(lián)合治療也會(huì)增加3 級(jí)以上的不良反應(yīng)的發(fā)生率。此外，RCCEP不良反應(yīng)是卡瑞珠單抗特異性的不良反應(yīng)，這可能是由于本研究中有23 例患者接受了卡瑞利珠單抗的治療而出現(xiàn)的。所以RCCEP 真實(shí)的不良反應(yīng)發(fā)生率可能為30.4%。盡管如此，似乎也比卡瑞珠單抗單藥治療晚期NSCLC 患者中出現(xiàn)的RCCEP發(fā)生率低（60%左右）［25］。原因可能是因?yàn)榭寡苌伤幬镌谝欢ǔ潭壬峡梢越档涂ㄈ鹄閱慰怪委熞鸬腞CCEP 的發(fā)生。但是該結(jié)論尚需要大樣本臨床研究進(jìn)一步證實(shí)?？傮w來(lái)看，阿帕替尼聯(lián)合PD-1 單抗在晚期CRC 患者中的安全性可耐受可管理。

本研究也有一定的局限性。首先，樣本量較小，聯(lián)合治療方案在晚期CRC 患者后線治療中的療效及安全性尚需要大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，研究設(shè)計(jì)為回顧性分析，有一些偏倚尚無(wú)法避免。研究結(jié)論尚需要在大樣本量前瞻性臨床研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。盡管如此，阿帕替尼聯(lián)合PD-1 單抗的治療方案能使標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期CRC 患者進(jìn)一步獲益，研究的結(jié)果也為晚期CRC 患者的后線治療提供了一定的參考。

【Author contribution】XIAO Peng：Conceptualization，investigation，writing-original draft. LI Weijuan，BAI Hua，LI Min and LIU Guiju：Data curation，formal analysis，software and investigation. MEI Jiazhuan：Supervision and validation. LI Ruijun：Funding acquisition，supervision and writing-review and editing. All authors read and approved the final manuscript as submitted.