腸道微生物群與1型糖尿病的研究進(jìn)展

徐慶博 楊玉 楊利 謝理玲 張東光 黃慧

江西省兒童醫(yī)院1內(nèi)分泌遺傳代謝科，2江西省兒童遺傳代謝疾病臨床研究中心（南昌 330006）

1 型糖尿?。╰ype 1 diabetes mellitus，T1DM）是一種慢性全身性自身免疫介導(dǎo)的疾病，以胰島素缺乏和高血糖為特征。胰島細(xì)胞抗原的免疫反應(yīng)和遺傳因素均在T1DM 的發(fā)展中至關(guān)重要（通常存在人類(lèi)白細(xì)胞抗原HLA、DR3-DQ2 和DR4-DQ8）。其中包括營(yíng)養(yǎng)在內(nèi)的各種環(huán)境因素也會(huì)刺激T1DM 的發(fā)生和進(jìn)展［1］。T1DM 的特征是抗氧化系統(tǒng)紊亂、進(jìn)行性炎癥和自身抗體的存在。近年來(lái)，T1DM 病例數(shù)一直在增加，有些病例不能總是用遺傳因素來(lái)解釋。有專家提出，生活方式的改變，包括頻繁使用抗生素，可能通過(guò)改變腸道微生物群的組成進(jìn)而導(dǎo)致T1DM 的流行。近年來(lái)研究表明菌群失調(diào)在腸道的各個(gè)部分可能通過(guò)增加易感個(gè)體的腸道通透性來(lái)促進(jìn)T1DM 的發(fā)展。本文將對(duì)近年來(lái)腸道微生物群與T1DM 關(guān)系進(jìn)行綜述，探討改善腸道微生物群的組成和活性預(yù)防T1DM 的可能性。

人體腸道含有大約1 013 ～1 014 種共生微生物，絕大多數(shù)為厭氧菌，統(tǒng)稱為微生物群，和人體細(xì)胞之間的比例約為1.3∶1［2］。腸道微生物群編碼超過(guò)300 萬(wàn)個(gè)基因，是人類(lèi)基因數(shù)量的100 倍，因此通常被稱為“第二個(gè)人類(lèi)基因組”。腸道微生物群越來(lái)越被認(rèn)為是人類(lèi)健康的關(guān)鍵因素之一。腸道微生物群維持腸壁的完整性，是通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)相同的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和合成保護(hù)物質(zhì)來(lái)防止病原微生物過(guò)度生長(zhǎng)，協(xié)助食物消化，并產(chǎn)生維生素和免疫調(diào)節(jié)化合物，如短鏈脂肪酸（SCFA）［3］。

腸道微生物群不僅影響腸道的活動(dòng)，在膽汁酸和血清素的腸道代謝中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。還對(duì)腸細(xì)胞的生長(zhǎng)、成熟和增殖也有積極作用，所有這些都會(huì)影響腸上皮細(xì)胞的更新。它們還參與一些B 族維生素和維生素K 的合成。BOLAN 等［4］使用來(lái)自Caco-2 細(xì)胞的體外腸上皮模型證實(shí)，在腸道微生物群和螯合劑的影響下，腸道對(duì)有毒金屬（As、Cd、Pb、Hg）的滲透性降低。另外在體液免疫應(yīng)答過(guò)程中，位于腸壁的漿細(xì)胞在某些腸道微生物群的影響下分泌免疫球蛋白A（IgA）［5］。

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，胎兒處于母體子宮內(nèi)時(shí)腸道是無(wú)菌的，而近年來(lái)研究學(xué)者發(fā)現(xiàn)來(lái)自母體（如母乳或產(chǎn)道）和非母體來(lái)源（如飲食和環(huán)境）的人類(lèi)腸道微生物定植和腸道屏障功能的成熟發(fā)生在生命早期。且在生命的前6 個(gè)月與特定微生物接觸被認(rèn)為是對(duì)腸道成熟至關(guān)重要。到3 歲時(shí)，腸道微生物群顯示出與成年人相似的成熟度。正常腸道菌群主要由厭氧菌組成，主要可分為厚壁菌門(mén)（乳酸桿菌、瘤胃球菌、腸球菌、梭菌等）、擬桿菌門(mén)（腸桿菌等）、放線菌門(mén)（雙歧桿菌等）和變形菌門(mén)（α-變形菌、β-變形菌綱、δ-變形菌綱、ε-變形菌綱、γ-變形菌綱）等。大約60%的人類(lèi)腸道細(xì)菌屬于擬桿菌門(mén)，它們是具有外膜、肽聚糖層和細(xì)胞質(zhì)膜，無(wú)氧呼吸的主要副產(chǎn)物是乙酸、異戊酸和琥珀酸，是主要位于腸腔內(nèi)的革蘭陰性細(xì)菌。厚壁菌門(mén)是第二豐富的門(mén)，約占腸道中所有細(xì)菌的30%，其中大多數(shù)具有革蘭陽(yáng)性細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)，它們主要存在于腸道的黏液層中。并且厚壁菌門(mén)/擬桿菌門(mén)比例被認(rèn)為是人類(lèi)腸道微生物群成熟程度的指標(biāo)，與成人相比，兒童的比例較低。梭狀芽胞桿菌、鏈球菌、瘤胃球菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌、擬桿菌屬和大腸桿菌（革蘭陰性菌）是人體腸道中最常見(jiàn)的細(xì)菌屬。最近的一項(xiàng)大型隊(duì)列研究比較了兒童和成人的糞便微生物群，發(fā)現(xiàn)兒童表現(xiàn)出較低的腸道微生物群多樣性，但具有較高的擬桿菌屬豐度和不同的代謝途徑［6］。

1 腸道微生物群對(duì)免疫系統(tǒng)的影響

腸道微生物群在形成宿主先天性免疫系統(tǒng)的主要成分方面起著關(guān)鍵作用，而免疫系統(tǒng)則調(diào)節(jié)宿主-微生物群共生的維持。腸道微生物群中以兼性厭氧菌過(guò)度生長(zhǎng)及降低生物多樣性為特征的生態(tài)紊亂可誘導(dǎo)異常的免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致對(duì)共生微生物群的耐受性降低。它還可以干擾免疫反應(yīng)，引起炎癥、氧化應(yīng)激和胰島素抵抗等。

腸道微生物群對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)甚至在出生前就已經(jīng)開(kāi)始，是因?yàn)檠蛩写嬖谖⑸?，這就意味著胎兒暴露于細(xì)菌抗原中，必須對(duì)其產(chǎn)生耐受性。出生后，飲食和腸道微生物群是決定免疫系統(tǒng)成熟的因素，而除了提供營(yíng)養(yǎng)之外，食物的消耗也會(huì)向機(jī)體輸送抗原［7］。早期菌群定植期間腸道微生物群的多樣性對(duì)于形成免疫調(diào)節(jié)至關(guān)重要，該免疫調(diào)節(jié)可保護(hù)機(jī)體免受與過(guò)敏易感性相關(guān)的粘膜IgE 誘導(dǎo)。而共生細(xì)菌的適應(yīng)性免疫耐受是由支持共生特異性調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Treg）群體擴(kuò)張的早期生活暴露引發(fā)的，而這種耐受性對(duì)于免疫穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。此外，Th17 淋巴細(xì)胞（T-helper-17）是一種CD4+T 輔助細(xì)胞，在T1DM 患兒體內(nèi)Th17淋巴細(xì)胞分泌IL-17、Tfh 等細(xì)胞因子增加，抑制Treg 的產(chǎn)生，從而介導(dǎo)自身免疫疾病發(fā)生［8］。

腸道微生物群中部分細(xì)菌（如普拉梭菌、羅氏菌和丁酸厭氧菌）在復(fù)合碳水化合物的發(fā)酵過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生SCFA。SCFA 可以改善結(jié)腸內(nèi)的酸性環(huán)境，抑制有害細(xì)菌的生長(zhǎng)，抑制促炎因子的產(chǎn)生，維持水電解質(zhì)平衡，預(yù)防腸道功能紊亂。其中SCFA 主要由丁酸、丙酸和乙酸組成，通過(guò)激活巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞，調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)宿主免疫細(xì)胞，如TNF-α、IL-12、IL-6 以及類(lèi)二十烷酸和趨化因子。如小鼠研究所示，SCFA可通過(guò)G 蛋白偶聯(lián)受體（GPRs）、GPR41 和GPR43激活腸上皮細(xì)胞［9］。KOBAYASHI 等［10］表明GPR41和GPR43 在腎皮質(zhì)上皮細(xì)胞中發(fā)揮抗炎作用。此外，SCFA 抑制Th17 細(xì)胞的產(chǎn)生，促進(jìn)幼稚CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生Treg 淋巴細(xì)胞，從而減少炎癥的發(fā)生。許多自身免疫性疾病是由致病性T 細(xì)胞與效應(yīng)和調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞之間的不平衡引起的。

此外腸道微生物群還可通過(guò)PI3K（磷酸肌醇3-激酶）激活TLR2/Myd88（Toll 樣受體/髓樣分化因子88 蛋白）信號(hào)通路，從而刺激腸道B 細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素IL-10［11］。除了B 淋巴細(xì)胞分化外，腸道微生物群還可刺激產(chǎn)生IL-10 和IgA+的漿細(xì)胞。在具有無(wú)菌消化道和低多樣性腸道微生物群的小鼠中，生命早期即可發(fā)現(xiàn)血清IgE 水平升高。這表明微生物群衍生的免疫調(diào)節(jié)信號(hào)對(duì)于維持基礎(chǔ)IgE 水平至關(guān)重要，并且正確誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)需要在生命早期充分接觸微生物。在無(wú)菌消化道中發(fā)現(xiàn)IgA 水平較低，可能與腸道相關(guān)淋巴組織（GALT）發(fā)育不良有關(guān)。完整的免疫系統(tǒng)對(duì)消除病原體和維持對(duì)自身組織的耐受性之間保持微妙的平衡是十分有必要的。

2 腸道微生物群在T1DM 中的重要性

很多研究表明，腸道菌群對(duì)糖代謝異常、肥胖、胰島素抵抗、血脂紊亂、高血壓及NAFLD 等多種代謝綜合征癥候群組分的發(fā)病具有重要的作用［12］。且在許多T1DM 患者體內(nèi)中觀察到腸道通透性增加或“腸漏”、微生物群多樣性降低及炎癥物種數(shù)量增加。COSTA 等人［13］對(duì)小鼠的研究表明，鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的T1DM 發(fā)展取決于腸道微生物群轉(zhuǎn)移到胰腺淋巴結(jié)的數(shù)量。此外，與對(duì)照小鼠相比，T1DM 小鼠的腸道微生物群的組成發(fā)生改變，擬桿菌、顫螺菌（破壞腸道上皮屏障）、薩特氏菌和雙歧桿菌的數(shù)量均增加。另外對(duì)T1DM 高風(fēng)險(xiǎn)兒童的腸道微生物群研究發(fā)現(xiàn)，擬桿菌、血球菌、隱氏雙球菌和長(zhǎng)雙歧桿菌的數(shù)量較正常組更多，而假鏈狀雙歧桿菌和雙歧桿菌的數(shù)量相對(duì)較少。MA 等［14］研究發(fā)現(xiàn)，在T1DM 大鼠中，與感染和炎癥相關(guān)的病原菌（瘤胃球菌科、志賀氏菌、腸球菌、鏈球菌、羅思氏菌、另枝菌）的數(shù)量增加，而產(chǎn)生SCFA 的有益細(xì)菌（乳桿菌、糞菌、酪球菌）的數(shù)量相對(duì)減少。3 個(gè)月至3 歲的T1DM 遺傳易感嬰兒的腸道微生物群特點(diǎn)是更多的理研菌、瘤胃球菌、鏈球菌和布勞特氏菌。

研究表明腸道中一些腸道微生物群是T1DM的致病性因素。CINEK 等［15］研究發(fā)現(xiàn)，胰島素的自身免疫與克拉斯噬菌體與多雷氏擬桿菌比例可能存在關(guān)系，與對(duì)照組相比，胰島素自身免疫兒童體內(nèi)普通擬桿菌和雙歧桿菌數(shù)量相對(duì)較少。ALKANANI 等［16］研究表明，在胰島素自身免疫患者中，腸道微生物群的變化與T1DM 易感性相關(guān)，在具有多種胰島素抗體陽(yáng)性患者中觀察到擬桿菌屬相對(duì)豐度較高，而具有抗炎作用的普氏梭桿菌豐度降低。MEJíA-LEóN 等［17］在檢查T(mén)1DM 兒童時(shí)也獲得了類(lèi)似的結(jié)果。在確診T1DM 或多種胰島素抗體陽(yáng)性的兒童中，普氏梭桿菌和丁酸菌屬較少見(jiàn)。此外，這些兒童產(chǎn)生SCFA 的細(xì)菌也較少。GIONGO 等［18］指出，厚壁菌門(mén)/擬桿菌門(mén)比例增高以及腸道微生物群的紊亂可能是自身免疫性疾?。ò═1DM）發(fā)生發(fā)展的早期診斷標(biāo)志之一。BEDI 等［19］解釋道T1DM 患者體內(nèi)腸道微生物群的紊亂會(huì)觸發(fā)細(xì)菌性GAD（谷氨酸脫羧酶）的釋放，從而由于人類(lèi)和細(xì)菌性GAD 的相似性而損害宿主的免疫系統(tǒng)。TALUKDAR 等［20］表明，不同類(lèi)型糖尿病患者（T1DM、T2DM 和兒童單基因糖尿病）的腸道微生物群組成存在顯著差異。腸道微生物群的組成直接影響SCFA 的合成。擬桿菌主要產(chǎn)生乙酸和丙酸，厚壁菌產(chǎn)生丁酸，雙歧桿菌產(chǎn)生大量的乙酸和乳酸，乳酸被其他細(xì)菌代謝為丁酸［21］。這就是為什么大量的擬桿菌有助于增加腸道通透性，從而導(dǎo)致產(chǎn)生抗胰島細(xì)胞的自身抗體，進(jìn)而導(dǎo)致微生物易位進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，通過(guò)胰腺β 細(xì)胞的免疫反應(yīng)引起直接損傷和炎癥。

3 腸道微生物群引起T1DM 的機(jī)制

雖然腸道微生物群是T1DM 發(fā)生發(fā)展的重要因素之一，但具體發(fā)生機(jī)制尚未明確，目前尚缺乏涉及其他稀有菌的大規(guī)模臨床試驗(yàn)來(lái)完善論證。腸道微生物群失調(diào)誘發(fā)T1DM 的統(tǒng)一機(jī)制尚未形成，目前可能的機(jī)制包括腸道通透性改變和腸道微生物群組成的變化、炎癥反應(yīng)及免疫應(yīng)答等。

腸道屏障對(duì)人體健康至關(guān)重要，構(gòu)成了機(jī)體外部環(huán)境和內(nèi)部環(huán)境之間的界面。腸道屏障由腸上皮屏障、腸粘液屏障和腸血管屏障組成。其中腸上皮固有層中的免疫細(xì)胞，如樹(shù)突狀細(xì)胞、潘氏細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，可以分泌各種抗菌IgG、肽和細(xì)胞因子，以維持腸免疫內(nèi)環(huán)境的平衡［22］。因此腸道通透性增加是腸道屏障功能紊亂的標(biāo)志。

最近，通過(guò)對(duì)T1DM 兒童體內(nèi)腸道微生物群的分類(lèi)及其代謝途徑的相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)了類(lèi)桿菌、脆弱雙歧桿菌、腸雙歧桿菌以及協(xié)桿菌分類(lèi)群與T1DM具有相關(guān)性［23］。胰島素自身抗體陽(yáng)性的T1DM兒童產(chǎn)丁酸鹽的微生物群豐度較低。據(jù)報(bào)道，丁酸鹽誘導(dǎo)的黏蛋白產(chǎn)生對(duì)腸道黏膜的完整性具有十分重要作用，低水平的降解黏蛋白可能意味著腸道通透性增加。先前的研究報(bào)道指出，T1DM 患者體內(nèi)產(chǎn)生SCFA 的細(xì)菌減少，導(dǎo)致SCFA 的生成減少，這與腸道屏障功能受損有關(guān)。LIANG 等［24］報(bào)道，新生非肥胖糖尿?。╪on-obese diabetic，NOD）小鼠結(jié)腸中低表達(dá)的導(dǎo)管素相關(guān)抗菌肽（CRAMP）會(huì)導(dǎo)致腸道微生物群紊亂和腸道I 型干擾素（I-IFN）產(chǎn)生的增加，這可促進(jìn)成年小鼠患糖尿病。同時(shí)，補(bǔ)充CRAMP 則導(dǎo)致腸道微生物群的重建，從而預(yù)防NOD 小鼠患糖尿病。此外，腸道屏障損傷后，NOD 小鼠中CD8+T 細(xì)胞被激活并增殖，從而導(dǎo)致T1DM 發(fā)病率增加。因此，在腸道屏障損傷后，腸道細(xì)菌與宿主免疫成分相互作用以激活免疫細(xì)胞，從而促進(jìn)T1DM 的發(fā)展。

腸道微生物群紊亂導(dǎo)致SCFA 生成減少，從而腸道抗炎反應(yīng)能力降低，最后導(dǎo)致腸道炎癥的發(fā)生。其具體機(jī)制如下［25］：（1）腸道中較低水平的SCFA 會(huì)導(dǎo)致組蛋白去乙?；福℉DAC）的抑制作用減弱，核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB 的活性增加以及中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放炎癥因子如IL-8 和TNF-α的增加，增強(qiáng)中性粒細(xì)胞對(duì)炎癥部位的化學(xué)引誘作用，從而導(dǎo)致腸道局部炎癥反應(yīng)減弱；（2）腸道中SCFA 豐度降低導(dǎo)致其誘導(dǎo)T 細(xì)胞分化為T(mén)reg的作用降低，其降低可消除抑制因子IL-10 的釋放，從而導(dǎo)致炎癥；（3）SCFA 豐度降低導(dǎo)致其對(duì)γ干擾素/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子1（IFN-γ/STAT1）信號(hào)通路的抑制減弱，導(dǎo)致酪氨酸和絲氨酸的磷酸化增加，以及核易位和DNA 增加結(jié)合活性和腸道炎癥。

最近的宏基因組研究表明，與特定分類(lèi)群的變化相比，腸道微生物群功能的變化與血清轉(zhuǎn)化和/或T1DM 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性和一致性更高。青少年糖尿病的環(huán)境決定因素（TEDDY）研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)血清轉(zhuǎn)化或發(fā)展為T(mén)1DM 的兒童的腸道微生物群存在重要的分類(lèi)學(xué)差異。在一項(xiàng)橫斷面研究中，血清轉(zhuǎn)化兒童的微生物群以類(lèi)桿菌豐度增加為特征。同樣，一項(xiàng)對(duì)76 例芬蘭兒童進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)［26］，血清轉(zhuǎn)化型T1DM 患者中的類(lèi)桿菌種類(lèi)增加。有趣的是，在胰島素自身抗體陽(yáng)性T1DM 兒童中，類(lèi)桿菌的增加在7 個(gè)月時(shí)達(dá)到峰值，并先于第1 個(gè)抗胰島素自身抗體的出現(xiàn)，這表明在遺傳易感性患者中，早期的菌群失調(diào)可能預(yù)測(cè)T1DM 的發(fā)生發(fā)展。與俄羅斯兒童相比，芬蘭和愛(ài)沙尼亞兒童中類(lèi)桿菌物種的數(shù)量增加，這甚至被認(rèn)為是其T1DM 發(fā)病率較高的可能原因［27］。另外飲食因素可能會(huì)引起腸道微生物群組成的變化，從而導(dǎo)致丁酸鹽產(chǎn)生減少和與T1DM 發(fā)展相關(guān)的自身抗體的風(fēng)險(xiǎn)增加。最近的一項(xiàng)宏蛋白質(zhì)組學(xué)分析還表明，與參與維持粘液屏障功能和微絨毛粘附功能的宿主蛋白相關(guān)的微生物類(lèi)群在新發(fā)T1DM 患者中被耗盡［28］。此外，患T1DM 高風(fēng)險(xiǎn)兒童的腸道通透性增加，并且與微生物群改變相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)支持了這樣一種觀點(diǎn)，即增加腸道通透性對(duì)于將腸道微生物群與兒童T1DM 聯(lián)系起來(lái)很重要。

4 腸道微生物群防治T1DM 展望

胰島素作為兒童T1DM 患者調(diào)節(jié)血糖的主要藥物，長(zhǎng)期使用容易導(dǎo)致患者產(chǎn)生耐藥性。此外，隨著疾病的進(jìn)展，胰島素的劑量往往會(huì)增加，這也會(huì)導(dǎo)致患者體重增加和心血管風(fēng)險(xiǎn)增加。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人們已經(jīng)能夠更深入地探索腸道微生物群對(duì)T1DM 的治療。

最新的小鼠細(xì)胞代謝研究發(fā)現(xiàn)［29］，腸道菌群產(chǎn)生的特定代謝物可以作用于胰腺的天然淋巴細(xì)胞，促進(jìn)胰腺內(nèi)分泌細(xì)胞中β-防御素14 的表達(dá)，從而預(yù)防T1DM。俄勒岡大學(xué)研究人員于2016年新發(fā)現(xiàn)的一種腸道細(xì)菌蛋白β 細(xì)胞擴(kuò)增因子A（BefA）可以在斑馬魚(yú)幼蟲(chóng)的早期發(fā)育過(guò)程中誘導(dǎo)胰腺中產(chǎn)生胰島素的β 細(xì)胞增殖。QIN 等［30］探討B(tài)efA 蛋白對(duì)T1DM 的治療作用以及腸道菌群的潛在作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)BefA 蛋白不僅顯著降低血糖，維持體重，提高小鼠的糖耐量。同時(shí)，BefA 蛋白顯著降低促炎細(xì)胞因子IL-1β、IL-6 和TNF-α 的表達(dá)。此外，采用高通量測(cè)序方法監(jiān)測(cè)宿主腸道微生物的變化發(fā)現(xiàn)，BefA 蛋白通過(guò)改善腸道通透性、抑制腸道炎癥、增加腸道有益細(xì)菌（乳酸桿菌、雙歧桿菌、顫螺菌）和減少條件致病菌不動(dòng)桿菌的相對(duì)豐度，逆轉(zhuǎn)了T1DM 小鼠的血糖，改善了糖耐量，并保持了體質(zhì)量。

益生菌是通常被認(rèn)為是安全的微生物（細(xì)菌、真菌），可通過(guò)多種途徑維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)，其中一種途徑是改變腸道微生物群，從而抑制炎癥過(guò)程。除了眾所周知的乳酸桿菌外，最有前景的益生菌是SCFA 生產(chǎn)者（尤其是丁酸鹽），例如Roseburia gutis、Eubacterium halli和Faecalibacterium spp［31］。例如，目前正在對(duì)乳雙歧桿菌Bb12L 和鼠李糖乳桿菌GG 等益生菌進(jìn)行研究，以確定其在新診斷T1DM兒童的臨床研究中的保護(hù)作用。值得注意的是，生命早期給予益生菌（乳酸桿菌和雙歧桿菌）與HLA-DR3/4 基因型受試者自身免疫風(fēng)險(xiǎn)降低顯著相關(guān)。KUMAR 等［32］對(duì)90 例新發(fā)T1DM 的兒童（2 ～12 歲）中進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。在為期12 周的研究期間，每天口服一粒高效、多菌株益生菌制劑（每粒膠囊含有1 125 億個(gè)活的、凍干的乳酸菌和雙歧桿菌）或安慰劑。發(fā)現(xiàn)益生菌組的參與者在補(bǔ)充12 周后表現(xiàn)出糖化血紅蛋白水平顯著下降，且總胰島素量和注射胰島素需求也顯著降低，另外兩組的C 肽水平都有所改善。因此使用益生菌可改善菌群失調(diào)，可有效控制T1DM 的發(fā)生發(fā)展。但是目前腸道微生物群應(yīng)用于臨床有一定的局限性。研究發(fā)現(xiàn)［33］，益生菌不會(huì)重新定植于腸道，而是短暫地調(diào)節(jié)腸道微生物種群，約4 ～6 周后就會(huì)被清除，這極大限制了益生菌在臨床的應(yīng)用。

糞菌移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）是一種新型的治療方法，可以將紊亂的腸道微生物群恢復(fù)到病前狀態(tài)。周迎等人［34］將C57BL/6 小鼠的糞菌移植給8 ～9 周齡的NOD 小鼠，以明確FMT 對(duì)T1DM 發(fā)病的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)26 周齡時(shí)FMT 組的T1DM 發(fā)病率低于對(duì)照組。FMT 促進(jìn)了腸道中有益菌，如Lactobacillus、Clostridium_sp_ND2、Candidatus_Arthromitus和Clostridiaceae_1的定植。因此FMT 可減輕NOD 小鼠的胰島炎并減緩T1DM的發(fā)生。但目前尚缺乏與T1DM 相關(guān)研究，無(wú)法證實(shí)FMT 在T1DM 治療中的有效性和安全性。

5 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，T1DM 是一種慢性疾病，會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生胰島素的胰腺β 細(xì)胞發(fā)生自身免疫性破壞。最近的研究結(jié)果將腸道通透性改變和腸道微生物群組成的變化與T1DM 發(fā)病率的增加聯(lián)系起來(lái)。T1DM 發(fā)病時(shí)的一個(gè)顯著特征是腸道微生物群紊亂，表現(xiàn)為腸道微生物群組成的變化，以及腸道免疫系統(tǒng)的過(guò)度激活和腸道上皮細(xì)胞通透性的改變，管腔抗原轉(zhuǎn)移到其他器官，包括胰腺和胰腺淋巴結(jié)。但腸道菌群參與T1DM 的具體作用機(jī)制仍不清楚。且T1DM 期間腸道微生物群與胰腺的相互作用是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，涉及多種途徑。然而調(diào)節(jié)腸道微生物群是緩解T1DM 的一種新方法。相信在未來(lái)繼續(xù)深入對(duì)T1DM 患兒腸道菌群的相關(guān)研究，將為T(mén)1DM 患兒診治提供新的思路及方法，促進(jìn)糖尿病兒童的健康。

【Author contribution】XU Qingbo wrote this article. YANG Yu and YANG Li critically reviewed the article for its intellectual content. XIE Liling，ZHANG Dongguang and HUANG Hui reviewed the article. All authors read and approved the submitted final manuscript.