S-氯胺酮鎮(zhèn)痛作用的臨床應(yīng)用進(jìn)展

李俊杰 馮艷 孫德峰

大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科（遼寧大連 116011）

國(guó)際疼痛研究協(xié)會(huì)（International Association of the Study for Pain，IASP）將疼痛定義為一種與實(shí)際或潛在的組織損傷相關(guān)的不愉快感覺和情緒情感體驗(yàn)，或與此相似的經(jīng)歷［1］。外科手術(shù)術(shù)后疼痛是臨床常見問(wèn)題。在美國(guó)超過(guò)80%的患者遭受術(shù)后疼痛，但卻只有不到50%的患者獲得了充分的疼痛管理［2］。術(shù)后疼痛治療不當(dāng)不僅導(dǎo)致術(shù)后近期預(yù)后較差，而且增加了發(fā)展為術(shù)后持續(xù)性疼痛（persistent postsurgical pain，PPSP）的風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，普通外科手術(shù)后10% -50%的患者術(shù)后疼痛持續(xù)超過(guò)1 個(gè)月，其中2% ～10%的患者繼續(xù)經(jīng)歷嚴(yán)重的慢性疼痛［3］。氯胺酮是一種由右旋（S-）和左旋（R-）氯胺酮組成的外消旋體，自1970年以來(lái)一直在臨床應(yīng)用［4］。在急性圍手術(shù)期疼痛的多模式管理中，氯胺酮可用作輔助治療，以改善疼痛并減少阿片類藥物的術(shù)后需求。S-氯胺酮對(duì)NMDA 受體的親和力高于外消旋化合物，因此產(chǎn)生麻醉和鎮(zhèn)痛作用所需的劑量更低。S-氯胺酮作為鎮(zhèn)痛劑的效力分別是外消旋體和R-異構(gòu)體的2 倍和4倍［5］。因此，S-氯胺酮在圍術(shù)期鎮(zhèn)痛的應(yīng)用具有良好的前景。本文將對(duì)S-氯胺酮的鎮(zhèn)痛機(jī)制以及其在圍術(shù)期鎮(zhèn)痛應(yīng)用方面的研究進(jìn)展作以綜述。

1 S-氯胺酮的鎮(zhèn)痛機(jī)制

S-氯胺酮是一種具有鎮(zhèn)痛作用的手性環(huán)己酮，其鎮(zhèn)痛機(jī)制主要是對(duì)NMDA 受體的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用。S-氯胺酮對(duì)NMDA 受體的抑制作用主要從兩方面體現(xiàn)，一是作為通道阻滯劑有效縮短通道開放時(shí)間，二是作為變構(gòu)調(diào)節(jié)劑減少通道開放頻率。此外，S-氯胺酮還可與阿片受體、單胺受體、腺苷受體、膽堿能受體及其他嘌呤受體相互作用，并且由離子通道介導(dǎo)發(fā)揮局部麻醉作用。正負(fù)向調(diào)節(jié)膽堿能和胺能系統(tǒng)，從而介導(dǎo)阿片系統(tǒng)的敏化以及內(nèi)源性鎮(zhèn)痛系統(tǒng)活性的增強(qiáng)。然而，不同的系統(tǒng)并不是孤立地發(fā)揮作用，而是在各個(gè)層面相互作用［6］。使得S-氯胺酮在抑制術(shù)后急性疼痛中發(fā)揮重要作用，其中它對(duì)NMDA 受體的作用似乎對(duì)急性疼痛的調(diào)節(jié)最為重要。同時(shí)NMDA受體中的NR2B 亞基的酪氨酸磷酸化與炎癥性痛覺過(guò)敏的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，使用S-氯胺酮可以防止該亞基中酪氨酸磷酸化的增加，從而抑制中樞敏化，減少痛覺過(guò)敏的發(fā)生［7］。從急性疼痛到慢性疼痛的轉(zhuǎn)變以及隨后疼痛狀態(tài)的維持是一個(gè)復(fù)雜的生理過(guò)程，其中NMDA 受體發(fā)揮關(guān)鍵作用［8］。因此S-氯胺酮的另一個(gè)特性是它有助于預(yù)防慢性疼痛。在動(dòng)物研究中也發(fā)現(xiàn)S-氯胺酮通過(guò)抑制疼痛刺激引起的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（long-term potentiation，LTP）而預(yù)防慢性疼痛［9］，即使在遠(yuǎn)低于麻醉劑量范圍（0.25 mg/kg）的劑量下仍觀察到這種效果［10］。同時(shí)S-氯胺酮通過(guò)對(duì)與疼痛發(fā)展相關(guān)的基因表達(dá)的影響、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活以及對(duì)突觸的結(jié)構(gòu)和功能的影響來(lái)限制疼痛的慢性化［6］。因此，S-氯胺酮的急性和慢性鎮(zhèn)痛作用都被認(rèn)為是由NMDA 受體介導(dǎo)產(chǎn)生。

2 術(shù)后急性疼痛

術(shù)后疼痛管理不當(dāng)會(huì)增加術(shù)后不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，因此減少術(shù)后疼痛對(duì)提高患者的康復(fù)質(zhì)量至關(guān)重要。WANG 等［11］分析了12 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)靜脈注射亞麻醉劑量下（≤0.5 mg/kg）的S-氯胺酮作為全身麻醉的輔助手段可有效輔助鎮(zhèn)痛，在術(shù)后短時(shí)間內(nèi)降低疼痛強(qiáng)度和阿片類藥物需求。

2.1 骨科手術(shù)大型骨科手術(shù)后的疼痛持續(xù)影響患者的幸福感和滿意度。據(jù)統(tǒng)計(jì)，骨科醫(yī)生是2010年美國(guó)開具阿片類藥物處方量第三高的醫(yī)生［12］。而患有慢性疼痛和阿片類藥物依賴的患者術(shù)后發(fā)生痛覺過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)更高，并且對(duì)阿片類藥物的需求可能是未使用阿片類藥物患者的3 倍，同時(shí)發(fā)生疼痛的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加［13］。因此，NIELSEN 等［14］進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，選擇接受腰椎融合手術(shù)的阿片類藥物依賴的慢性疼痛患者，術(shù)中給予0.5 mg/kg S-氯胺酮，并以0.25 mg/（kg·h）的速率持續(xù)輸注直至手術(shù)結(jié)束，結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組相比對(duì)照組會(huì)減少最初24 h 內(nèi)阿片類藥物的消耗。同時(shí)兩組在術(shù)后不良反應(yīng)方面無(wú)明顯差異，但S-氯胺酮組中有1 例患者在術(shù)后24 h 內(nèi)經(jīng)歷了10 次幻覺。而對(duì)未接受過(guò)阿片類藥物治療的患者在腰椎融合手術(shù)中靜脈輸注S-氯胺酮，發(fā)現(xiàn)無(wú)論輸注較低［0.12 mg/（kg·h）］還是較高［0.6 mg/（kg·h）］劑量的S-氯胺酮均能降低術(shù)后48 h 內(nèi)的阿片類藥物消耗量。雖然其疼痛緩解的效果是暫時(shí)的，但良好的初始疼痛管理對(duì)于降低慢性術(shù)后疼痛的風(fēng)險(xiǎn)是顯著的。S-氯胺酮對(duì)術(shù)后惡心嘔吐和中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良事件發(fā)生率并沒有顯著影響［15］。不同于術(shù)中給藥，BRINCK 等［16］比較了腰椎融合術(shù)后24 h 內(nèi)通過(guò)患者靜脈自控鎮(zhèn)痛（patient-controlled intravenous analgesia，PCIA）給予羥考酮和三種不同劑量的S-氯胺酮或安慰劑作為佐劑對(duì)術(shù)后羥考酮消耗量的影響。發(fā)現(xiàn)在術(shù)后的PCIA 中以1∶0.75 的比例添加羥考酮與S-氯胺酮，可有效降低術(shù)后24 h 的羥考酮總消耗量。并且在停止應(yīng)用S-氯胺酮后很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)仍有顯著的阿片類藥物節(jié)約效應(yīng)，且各組間不良事件無(wú)顯著差異。S-氯胺酮不僅可以作為全身麻醉的輔助鎮(zhèn)痛劑，也可以作為局部麻醉劑在關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射。研究發(fā)現(xiàn)，在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中，與生理鹽水組相比，關(guān)節(jié)腔內(nèi)應(yīng)用0.25 mg/kg S-氯胺酮組的患者術(shù)后疼痛評(píng)分較低，并且搶救性鎮(zhèn)痛藥的使用更少，首次使用時(shí)間更長(zhǎng)，不良反應(yīng)也很少見［17］。S-氯胺酮作為椎管內(nèi)麻醉的輔助用藥也具有明顯的鎮(zhèn)痛作用。研究發(fā)現(xiàn)在膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中，應(yīng)用羅哌卡因腰段硬膜外麻醉的患者在術(shù)后24 h 和48 h 的休息和運(yùn)動(dòng)期間的VAS 評(píng)分要高于使用S-氯胺酮（0.25 mg/kg）和羅哌卡因硬膜外麻醉的患者，并且在術(shù)后48 h 內(nèi)使用羅哌卡因麻醉的患者也比使用S-氯胺酮和羅哌卡因麻醉的患者消耗更多的羅哌卡因，且各組間不良事件相似［18］。綜上，在骨科手術(shù)圍術(shù)期靜脈及局部應(yīng)用S-氯胺酮均可降低術(shù)后疼痛評(píng)分，減少阿片類藥物消耗，不良事件無(wú)差異。但仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步確定最佳的給藥劑量和時(shí)間。

2.2 腹部手術(shù)ARGIRIADOU 等［19］對(duì)硬膜外和全身麻醉下行腹部大手術(shù)的患者進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)，比較了切皮前單一靜脈注射S-氯胺酮以及在切皮前和術(shù)中重復(fù)使用S-氯胺酮的鎮(zhèn)痛效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)重復(fù)接受S-氯胺酮治療的患者在蘇醒后、術(shù)后3 h 和6 h 的疼痛評(píng)分低于接受安慰劑的患者，且額外鎮(zhèn)痛劑的需求更少。與安慰劑相比，單次和重復(fù)注射S-氯胺酮后24 h 額外非甾體抗炎藥的累積消耗量較少，并且重復(fù)接受S-氯胺酮治療的患者醒后的情緒要優(yōu)于其他組，也沒有觀察到相關(guān)副作用。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究也表明，與安慰劑相比，腹腔鏡膽囊切除術(shù)中持續(xù)輸注0.3 mg/（kg·h）S-氯胺酮能更好地控制術(shù)后疼痛，減少嗎啡需求。并且兩組間不良反應(yīng)的發(fā)生率也沒有顯著差異［20］。同時(shí)另一項(xiàng)研究表明，使用最小劑量S-氯胺酮［無(wú)起始推注加0.015 mg/（kg·h）持續(xù)輸注48 h］與常規(guī)低劑量S-氯胺酮［0.25 mg/kg 起始推注加0.125 mg/（kg·h）持續(xù)輸注48 h］一樣有效緩解疼痛，而且最小劑量方案也與較低的精神障礙和其他副作用風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。因此術(shù)中以0.015 mg/（kg·h）的速率輸注S-氯胺酮可能是一種有效的低風(fēng)險(xiǎn)的平衡圍術(shù)期鎮(zhèn)痛的補(bǔ)充方法［21］。有研究將S-氯胺酮復(fù)合舒芬太尼自控靜脈鎮(zhèn)痛用于老年患者腹腔鏡直腸癌根治手術(shù)，發(fā)現(xiàn)其鎮(zhèn)痛效果良好，可減少舒芬太尼用量，且不良反應(yīng)發(fā)生率更低，有助于患者早期康復(fù)［22］。綜上，S-氯胺酮作為腹部手術(shù)全身麻醉的輔助鎮(zhèn)痛劑時(shí)，具有良好的鎮(zhèn)痛效果，減少術(shù)后鎮(zhèn)痛藥的消耗，無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生，并且改善患者情緒，促進(jìn)患者快速康復(fù)。

2.3 心血管手術(shù)心臟手術(shù)后的疼痛可能很劇烈，需要使用大劑量的阿片類藥物，然而，阿片類藥物的應(yīng)用也與許多不良反應(yīng)有關(guān)，而S-氯胺酮可以作為阿片類藥物的輔助藥物，緩解術(shù)后疼痛。有研究表明，接受75 μg/kg S-氯胺酮靜脈推注，然后連續(xù)輸注1.25 μg/（kg·min）48 h，可減少冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)患者術(shù)后48 h 內(nèi)阿片類藥物的消耗。同時(shí)接受S-氯胺酮治療組的患者滿意度更高。但S-氯胺酮組有4 例患者在輸注過(guò)程中出現(xiàn)短暫的幻覺［23］。因此在進(jìn)行心臟手術(shù)的患者中應(yīng)謹(jǐn)慎地應(yīng)用S-氯胺酮。有必要進(jìn)一步確定最佳的輸注速率，以實(shí)現(xiàn)所需的鎮(zhèn)痛效果，同時(shí)減少擬精神病不良反應(yīng)的發(fā)生率。

2.4 胸科手術(shù)開胸手術(shù)會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生強(qiáng)烈的傷害性刺激，術(shù)后鎮(zhèn)痛需要持續(xù)數(shù)周。MENDOLA等［24］發(fā)現(xiàn)在開胸手術(shù)麻醉誘導(dǎo)期開始將S-氯胺酮作為佐劑連續(xù)輸注60 h，S-氯胺酮組顯著減少了術(shù)后搶救性鎮(zhèn)痛藥的使用，說(shuō)明其可以更好地控制術(shù)后急性疼痛。S-氯胺酮靜脈注射給藥也沒有產(chǎn)生任何重大副作用。ARGIRIADOU 等［25］在開胸手術(shù)切皮前給予0.5 mg/kg S-氯胺酮，術(shù)中0.4 mg/（kg·h）持續(xù)靜脈輸注，術(shù)畢聯(lián)合羅哌卡因椎旁神經(jīng)阻滯的鎮(zhèn)痛方法，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用S-氯胺酮的試驗(yàn)組比應(yīng)用帕瑞昔布聯(lián)合羅哌卡因或單獨(dú)應(yīng)用羅哌卡因組提供更好的術(shù)后早期疼痛緩解，并且減少術(shù)后嗎啡的需求，無(wú)嚴(yán)重不良事件的發(fā)生。同時(shí)有研究表明相比硬膜外單獨(dú)應(yīng)用羅哌卡因，硬膜外持續(xù)輸注亞麻醉劑量的S-氯胺酮可提供開胸手術(shù)術(shù)后更好的鎮(zhèn)痛效果，沒有患者出現(xiàn)擬精神病副作用［26］。在胸外科手術(shù)中，區(qū)域麻醉結(jié)合多模式的藥物治療，可優(yōu)化鎮(zhèn)痛效果并將阿片類藥物的副作用降至最低限度。S-氯胺酮可能是多模式鎮(zhèn)痛的合適選擇。但對(duì)于術(shù)后慢性疼痛發(fā)生率的方面缺乏研究數(shù)據(jù)，尚待進(jìn)一步研究。

2.5 婦產(chǎn)科手術(shù)在婦科手術(shù)中，應(yīng)用S-氯胺酮不僅可以緩解疼痛，而且還可以改善患者的抑郁癥狀。WANG 等［27］選擇行腹腔鏡改良根治性子宮切除術(shù)的417 例宮頸癌患者，術(shù)中靜脈注射不同劑量S-氯胺酮及外消旋氯胺酮，發(fā)現(xiàn)在亞麻醉劑量下，0.5 mg/kg 和0.25 mg/kg S-氯胺酮均能改善有輕度或中度抑郁癥的宮頸癌患者術(shù)后的短期抑郁和疼痛，且效果優(yōu)于同劑量外消旋氯胺酮，且并發(fā)癥發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。有研究表明在開腹子宮切除患者切皮前靜脈注射0.25mg/kg S-氯胺酮，術(shù)后15 min 的疼痛評(píng)分較低，但并不會(huì)降低術(shù)后24 h 的嗎啡消耗量。同樣，使用低劑量S-氯胺酮不會(huì)增加鎮(zhèn)靜、阿片類藥物相關(guān)和擬精神病的副作用［28］。綜上，對(duì)于有抑郁癥狀的患者行婦科手術(shù)時(shí)，使用S-氯胺酮可能會(huì)受益于其抗抑郁作用。

硬膜外分娩鎮(zhèn)痛是目前最常用的分娩鎮(zhèn)痛方式，聯(lián)合全身性應(yīng)用S-氯胺酮可增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果。有研究表明在剖宮產(chǎn)手術(shù)中，用布比卡因椎管內(nèi)麻醉后，肌內(nèi)注射0.5 mg/kg S-氯胺酮，在胎兒出生后，以2 μg/（kg·min）持續(xù)靜脈輸注12 h，與安慰劑組相比，S-氯胺酮可以減少術(shù)后嗎啡的消耗量并延長(zhǎng)嗎啡的鎮(zhèn)痛時(shí)間。分娩后1 h，在S-氯胺酮組中僅觀察到短暫的輕微副作用［29］。該研究證明S-氯胺酮在剖宮產(chǎn)手術(shù)中應(yīng)用是安全的，并且不影響母乳喂養(yǎng)。有研究結(jié)果表明，在擇期剖宮產(chǎn)中應(yīng)用羅哌卡因腰麻加單次靜脈推注0.15 mg/kg S-氯胺酮可以誘導(dǎo)睡眠，減少手術(shù)干預(yù)引起的內(nèi)臟牽引疼痛，并消除剖宮產(chǎn)患者的緊張感，而不會(huì)增加不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。并有助于減少腰麻時(shí)19.7%的羅哌卡因消耗，降低低血壓和低血壓相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率。因此在剖宮產(chǎn)手術(shù)中應(yīng)用超低劑量S-氯胺酮取得了令患者滿意的鎮(zhèn)痛效果和更快的下肢活動(dòng)恢復(fù)［30］。HAN 等［31］將S-氯胺酮［0.01 mg/（kg·h）］作為PCIA 中的佐劑應(yīng)用于剖宮產(chǎn)術(shù)后，發(fā)現(xiàn)S-氯胺酮可顯著降低剖宮產(chǎn)后14 d內(nèi)產(chǎn)后抑郁的發(fā)生率，并在48 h 內(nèi)緩解疼痛，而不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率。在一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究中也發(fā)現(xiàn)在剖宮產(chǎn)術(shù)后的PCIA 中額外添加0.2 ～0.5 mg/kg S-氯胺酮有利于控制疼痛和改善產(chǎn)后抑郁。此外，使用S-氯胺酮可以減少嗎啡的消耗并無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。低劑量和高劑量S-氯胺酮對(duì)術(shù)后疼痛和抑郁的改善相似?？紤]到S-氯胺酮誘發(fā)的潛在不良事件，低劑量S-氯胺酮可能更適合行剖宮產(chǎn)的患者［32］。綜上，分娩過(guò)程中肌內(nèi)注射亞麻醉劑量的S-氯胺酮可減少產(chǎn)婦術(shù)后嗎啡消耗量，且不影響母乳喂養(yǎng)。靜脈使用S-氯胺酮有利于疼痛緩解并改善產(chǎn)后抑郁，且無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。但尚未有研究證明剖宮產(chǎn)時(shí)靜脈注射S-氯胺酮對(duì)嬰兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)影響，因此在靜脈注射S-氯胺酮時(shí)需考慮其潛在不良反應(yīng)的發(fā)生。

3 慢性疼痛

3.1 慢性疼痛綜合征在美國(guó)，超過(guò)20%的成年人患有慢性疼痛，其中8%患有強(qiáng)烈的慢性疼痛［33］。慢性疼痛每年都會(huì)影響越來(lái)越多患者的生活質(zhì)量。復(fù)雜區(qū)域性疼痛綜合征Ⅰ型（complex regional pain syndrome，CRPSⅠ）是一種慢性疼痛綜合征，在局部創(chuàng)傷或手術(shù)治療后，出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)肢體的劇烈疼痛，常伴有殘疾、行動(dòng)不便和生活質(zhì)量下降。DAHAN 等［34］將60 例CRPSⅠ型患者隨機(jī)分配接受100 h 的S-氯胺酮或安慰劑輸注。結(jié)果表明長(zhǎng)期S-氯胺酮治療可有效緩解CRPSⅠ型患者的疼痛，其鎮(zhèn)痛時(shí)間比治療期延長(zhǎng)50 d。說(shuō)明當(dāng)氯胺酮分子不再存在時(shí)，鎮(zhèn)痛作用持續(xù)存在并緩慢減弱。這可能與長(zhǎng)期NMDA 受體脫敏有關(guān)。且在治療期間沒有出現(xiàn)重大副作用。同時(shí)有回顧性研究表明在一組患有難治性疼痛的CRPS 患者中，低劑量靜脈注射S-氯胺酮治療7 d 可有效緩解疼痛，并在2 d 內(nèi)觀察到治療效果。在輸注結(jié)束后4 周，仍有大約一半的患者受益于低劑量S-氯胺酮給藥后的疼痛緩解，但S-氯胺酮組中約一半的患者出現(xiàn)頭暈等副作用［35］。一個(gè)病例報(bào)告報(bào)道了1例非癌性慢性疼痛綜合征的患者在鞘內(nèi)注射嗎啡耐受的情況下，額外持續(xù)鞘內(nèi)應(yīng)用S-氯胺酮（41.5 mg/d）治療24 d 后疼痛減輕50%以上，并且嗎啡用量逐漸減少，無(wú)明顯戒斷現(xiàn)象。同時(shí)在鞘內(nèi)持續(xù)輸注S-氯胺酮期間沒有引起任何臨床相關(guān)的副作用［36］。纖維肌痛是一種原發(fā)性慢性多維疼痛疾病，目前尚無(wú)治愈性治療方法。中樞致敏現(xiàn)象被認(rèn)為是纖維肌痛的病因機(jī)制之一。因此S-氯胺酮對(duì)于纖維肌痛的輔助治療可能具有一定效果［37］。而且除了靜脈注射的給藥方式，有研究表明在治療慢性疼痛時(shí)，口服相對(duì)較小劑量的S-氯胺酮是重復(fù)靜脈給藥的可行替代方案［38］。綜上，長(zhǎng)時(shí)間靜脈輸注S-氯胺酮可能會(huì)減少CRPSⅠ型患者的疼痛，但頭暈等相關(guān)副作用增加。阿片類藥物耐受的慢性疼痛綜合征患者可能受益于S-氯胺酮的鎮(zhèn)痛作用，減少阿片類藥物耐受或成癮的風(fēng)險(xiǎn)。但相關(guān)研究尚少，需要進(jìn)一步研究證實(shí)S-氯胺酮對(duì)慢性疼痛綜合征的鎮(zhèn)痛效果。

3.2 癌性疼痛慢性癌癥性疼痛是難治的，當(dāng)阿片類藥物無(wú)法緩解疼痛時(shí)，有必要尋找一種輔助藥物。有研究發(fā)現(xiàn)重復(fù)皮下注射0.5 mg/kg S-氯胺酮可安全有效地緩解姑息治療癌癥患者的疼痛和抑郁癥狀，且無(wú)明顯相關(guān)副作用［39］。因此皮下注射S-氯胺酮的給藥方式似乎是安全且耐受性良好的。鼻內(nèi)應(yīng)用S-氯胺酮被FDA 批準(zhǔn)用于治療難治性抑郁癥，但其在慢性癌痛中仍未有應(yīng)用。FERNANDES 等［40］計(jì)劃對(duì)慢性阿片類藥物難治性疼痛的患者使用鼻內(nèi)S-氯胺酮進(jìn)行治療，這項(xiàng)研究可能會(huì)擴(kuò)大慢性疼痛患者的治療選擇，從而提高他們的生活質(zhì)量并減少阿片類藥物的使用。同時(shí)有研究表明對(duì)于遭受嚴(yán)重心理困擾的姑息治療患者可能會(huì)受益于S-氯胺酮的積極抗焦慮作用［41］，但樣本量小，仍需要進(jìn)一步研究證明。綜上，目前S-氯胺酮治療慢性癌癥性疼痛的治療效果尚無(wú)共識(shí)，仍需要大規(guī)模高質(zhì)量的研究來(lái)證明其有效性和安全性。

3.3 慢性手術(shù)后疼痛慢性手術(shù)后疼痛（chronic postsurgical pain，CPSP）定義為手術(shù)后手術(shù)區(qū)域疼痛發(fā)展或強(qiáng)度增加，持續(xù)超過(guò)愈合過(guò)程（即至少3 個(gè)月），并且不能由其他原因（如感染、惡性腫瘤或已存在的疼痛狀況）更好地解釋。CPSP 的患病率在所有手術(shù)后約為10%，其嚴(yán)重程度足以導(dǎo)致實(shí)質(zhì)性的功能障礙［42］。因此，減少術(shù)后慢性痛的發(fā)生至關(guān)重要。NIELSEN 等［14］進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，S-氯胺酮明顯改善接受腰椎融合手術(shù)患者術(shù)后6 個(gè)月的背痛。并且研究者在一年后的隨訪中發(fā)現(xiàn)術(shù)中使用S-氯胺酮可以減少手術(shù)后1年的疼痛和鎮(zhèn)痛藥使用，并提高患者術(shù)后的勞動(dòng)能力［43］。說(shuō)明S-氯胺酮對(duì)術(shù)后疼痛可能具有長(zhǎng)期影響。但薈萃分析表明根據(jù)目前的證據(jù)，迄今為止仍沒有一種可以預(yù)防手術(shù)后慢性疼痛的藥物被推薦臨床使用［44］。因此，需要更多的研究來(lái)確定S-氯胺酮對(duì)術(shù)后慢性疼痛的作用。

4 總結(jié)

綜上所述，S-氯胺酮在術(shù)后急性疼痛管理中具有良好的鎮(zhèn)痛效果，對(duì)抑郁癥患者能夠發(fā)揮其獨(dú)特的抗抑郁優(yōu)勢(shì)，并且能夠緩解患者的慢性疼痛，提高患者的生活質(zhì)量。使用亞麻醉劑量的S-氯胺酮，患者的擬精神副作用發(fā)生較少。此外，通過(guò)預(yù)先服用苯二氮卓類藥物可以進(jìn)一步降低這些不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。因此，S-氯胺酮在鎮(zhèn)痛方面具有廣闊的前景。但其發(fā)揮良好鎮(zhèn)痛作用的給藥劑量及方式難以統(tǒng)一，在慢性疼痛中的作用仍需研究進(jìn)一步證實(shí)。同時(shí)S-氯胺酮在國(guó)內(nèi)近幾年才開始應(yīng)用，臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)尚少，尤其是術(shù)后鎮(zhèn)痛的相關(guān)應(yīng)用仍缺乏大樣本多中心的臨床研究。這就需要麻醉醫(yī)師不斷探索S-氯胺酮的合理配伍和最佳使用方案，在安全應(yīng)用的前提下發(fā)揮其鎮(zhèn)痛優(yōu)勢(shì)。

【Author contributions】LI Junjie consulted relevant references and wrote the article. SUN Defeng and FENG Yan revised the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.