維生素D支持對老年2型糖尿病合并輕度行為損害患者的臨床觀察

謝崢 吳永華 楊云龍 莫麗亞 薛剛 崔妍

第七次全國人口普查結(jié)果于2021年5月11日公布，該數(shù)據(jù)顯示我國 60歲及以上老年人口有 26 402萬人，占總?cè)丝诘?8.70%[1]。而隨著人口日益老齡化以及生活習(xí)慣的改變，我國成年人的2型糖尿?。╠iabetes mellitus type 2，T2DM）患病率（WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)）已經(jīng)高達11.2%[2]，而其中超過90%為T2DM[3]?，F(xiàn)有研究多已證實了如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）[4]與同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）[5]等血清相關(guān)因子水平在該疾病發(fā)生、進展及轉(zhuǎn)歸中起著非常重要的作用。輕度行為障礙（mild behavioral impairment，MBI）是正常老化與癡呆的一個過渡階段，可以代表癡呆的前驅(qū)期。2016年國際阿爾茨海默病研究和治療協(xié)會NPS專家研究 組（International Society to Advance Alzheimer's Research and Treatment NPS Professional Interest Areas）提出了MBI操作性診斷標(biāo)準(zhǔn)，更加細化了MBI的具體表現(xiàn)形式，同年用于定量評估MBI程度的量表——MBI-C量表首次被提出[6]。如果臨床醫(yī)生在癡呆前驅(qū)期可以明確診斷MBI癥狀，那么他們就可以盡早地給予MBI人群適當(dāng)?shù)闹委煟瑖L試推遲癡呆的發(fā)生，因此MBI的早診斷、早干預(yù)臨床意義重大。維生素D（vitamin D，VD）是一種脂溶性維生素，通過血液循環(huán)可跨過血腦屏障，其一個活性代謝物——1，25-羥-維生素D[1，25（OH）2D3]可以促進BDNF的合成，保護損傷后的腦神經(jīng)元免于凋亡。一般認為血清VD水平與同型半胱氨酸呈負相關(guān)[7]，補充VD可以有效降低患者Hcy水平，從而控制Tau蛋白磷酸化，避免影響乙酰膽堿合成以及能量代謝。此外有研究顯示VD與T2DM患者的抑郁癥狀具有顯著負相關(guān)性[8]；同時也有研究證明，VD不足與糖尿病患者微血管病變的發(fā)生有密切的關(guān)系[9]。但是也有一些研究證實，即使是長期大劑量的補充VD也不能降低患者發(fā)生T2DM的風(fēng)險[10]，因此目前對給T2DM患者補充VD的必要程度并無肯定的結(jié)論。綜上所述，本項目擬通過隨訪患者，持續(xù)觀察患者MBI-C量表評分，以及血清BDNF、Hcy的改變，探討T2DM對MBI進展作用機制，并研究VD支持對老年T2DM患者MBI進程，以及血液因子（BDNF、Hcy）的影響，為老年T2DM患者認知功能障礙的早期識別、有效治療提供新的實驗室依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從蘇州市立醫(yī)院本部相關(guān)科室2019年1月—2020年12月收治的年齡＞60歲的老年T2DM患者中使用國家老年醫(yī)學(xué)中心2018年提出的5組癥狀法[11]篩出合并MBI的患者48例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞60歲；（2）符合世界衛(wèi)生組織（WHO）1999年公布的關(guān)于T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）符合國家老年醫(yī)學(xué)中心2018年提出的用于臨床篩查MBI的5組癥狀；（4）研究方案經(jīng)過蘇州市立醫(yī)院本部倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者了解參與治療的事件內(nèi)容并同意治療，且生命體征處于平穩(wěn)狀態(tài)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床卒中或卒中病史，Hachinski缺血評分＞4；（2）糖耐量減低，T2DM急性代謝并發(fā)癥或有嚴重低血糖發(fā)作史；（3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和精神疾病，腦外傷；（4）癡呆或有癡呆家族史，酒精和（或）藥物依賴史，服用改善認知及抗抑郁和抗精神病藥物，有明顯影響認知測試的視力、聽力障礙；（5）正在或近期服用VD制劑。

詳細告知患者本研究的研究方法、目的、所具有的意義以及可能產(chǎn)生的結(jié)果，并囑患者以及家屬在實驗過程中應(yīng)做出的配合。提前告知患者參加本研究可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)、風(fēng)險和收益，詳細記錄入選患者一般情況、飲食和生活習(xí)慣、既往病史、家族史和藥物服用史等。在患者簽署知情同意書后，采用隨機數(shù)字表法將患者分為干預(yù)組（26例）和對照組（22例）。兩組性別、年齡、診斷、T2DM發(fā)病天數(shù)、MBI-C量表評分、簡易神經(jīng)狀態(tài)檢查（mini-mental state examination，MMSE）和日常生活活動能力（activities of daily living，ADL）量表評分、BDNF、Hcy等基線指標(biāo)進行均衡性檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 （續(xù)）

表1 各組基線基本指標(biāo)比較

1.2 方法

兩組患者除干預(yù)組分別每日給予口服VD滴劑（青島雙鯨藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字 H20113033，規(guī)格：400 IU/粒）2粒外，均基于中國T2DM防治指南（2020年版）[12]連續(xù)進行至少18個月的常規(guī)治療。

1.3 觀察指標(biāo)

分別在基線，治療后6、12、18個月時進行MBI-C量表和血清相關(guān)因子（BDNF、Hcy）的檢測評估。

MBI-C量表采用www.MBItest.org網(wǎng)站官方提供的北大六院記憶中心熊凌川等校譯的簡體中文版本[13]，嚴格按照使用說明并由長期使用MoCA、MMSE等量表的醫(yī)生負責(zé)評測。所有患者均于清晨抽取空腹靜脈血5 mL，靜置30 min，3 000 r/min離心10 min分離血清后于超低溫冰箱保存，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗法測定樣品腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 （BDNF）和血清Hcy水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析，計數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組MCI-C評分比較

干預(yù)后所有時間節(jié)點，對照組的MBI-C評分都顯著高于基線，而干預(yù)組患者的MBI-C評分均未顯示出相比基線差異有統(tǒng)計學(xué)意義；組間比較中，在12 、18個月兩個時間節(jié)點，干預(yù)組的MBI-C評分低于對照組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組MCI-C評分比較（分， ±s）

表2 兩組MCI-C評分比較（分， ±s）

注：干預(yù)節(jié)點MCI-C評分與基線比較，*P＜0.05。

組別 基線 6個月 12個月 18個月干預(yù)組（n=26） 19.92±7.01 20.62±7.27 20.96±7.06 20.77±6.94對照組（n=22） 18.32±5.82 19.91±5.69* 21.59±5.56* 24.00±5.23*t值 0.845 1.544 3.319 6.51 P值 0.314 0.127 0.021 ＜0.001

2.2 兩組BDNF比較

干預(yù)后所有時間節(jié)點，對照組的BDNF水平都顯著低于基線，而干預(yù)組患者的BDNF水平均未顯示出相比基線差異有統(tǒng)計學(xué)意義；組間比較中，干預(yù)后的所有節(jié)點，干預(yù)組的BDNF水平都顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組BDNF比較（分， ±s）

表3 兩組BDNF比較（分， ±s）

注：干預(yù)節(jié)點BDNF與基線比較，*P＜0.05。

組別 基線 6個月 12個月 18個月干預(yù)組（n=26） 7.92±2.04 7.85±2.49 7.47±2.23 7.18±2.57對照組（n=22） 8.49±1.98 7.79±2.28* 7.35±1.86* 6.79±2.07*t值 0.567 0.845 3.154 8.050 P值 0.575 0.031 0.015 ＜0.001

2.3 兩組Hcy評分比較

干預(yù)后所有時間節(jié)點，對照組的Hcy水平都顯著高于基線，而干預(yù)組患者的Hcy水平均未顯示出相比基線差異有統(tǒng)計學(xué)意義；組間比較中，干預(yù)后的所有時機節(jié)點，干預(yù)組的Hcy水平都顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組Hcy比較（分， ±s）

表4 兩組Hcy比較（分， ±s）

注：干預(yù)節(jié)點Hcy與基線比較，*P＜0.05。

組別 基線 6個月 12個月 18個月干預(yù)組（n=26） 9.55±2.67 9.45±2.84 9.95±2.87 9.08±3.94對照組（n=22） 9.47±2.44 10.46±3.75* 11.12±3.79* 11.82±2.94*t值 0.135 3.792 6.432 9.032 P值 0.712 0.011 ＜0.001 ＜0.001

3 討論

目前我國有超過6 000萬的老年糖尿病患者，而T2DM患者發(fā)生各種認知功能障礙的風(fēng)險較普通人群高出2.8倍[14]。一篇納入27篇文獻7 920個病例的meta分析顯示，在年齡＞60歲的中國老年T2DM患者中，患有各種認知障礙的概率高達47.0%[15]。因此在老年T2DM患者中，早期識別癡呆等認知障礙的前驅(qū)癥狀[MBI、輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）等]，并對早期干預(yù)手段進行效果評估，對于患者、家屬、社會而言，都具有極其重要的意義。

本研究顯示，無論是否患有MBI，VD支持都可以有效阻止老年T2DM患者血清的BDNF水平下降，以及Hcy水平上升。而BDNF作為最重要的神經(jīng)營養(yǎng)素之一，不僅對于神經(jīng)元的活力和患者認知、記憶有重要作用，也與抑郁癥發(fā)病密切相關(guān)[16]，有研究顯示，當(dāng)血清BDNF濃度＜10.2 ng/mL時，出現(xiàn)抑郁癥狀的可能比正常情況會提高11.5倍。而Hcy不僅影響B(tài)DNF的生成和表達，同時也可能對腦血管內(nèi)皮細胞具有毒性作用，影響神經(jīng)細胞的代謝，從而造成抑郁的發(fā)生[17]。給予老年T2DM患者VD支持，降低其出現(xiàn)MBI中最為常見的抑郁、焦慮等癥狀的發(fā)生率，是很有必要的。

MBI-C量表為目前唯一一種可以對MBI病情進展程度做出定量評估的量表，但其評分用于檢測特定癥狀時尚未有公認的分界點，例如國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)以分界點6/7可以有效（靈敏度為86.96%，特異度為86.00%）檢測阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）[16]，但本研究中的患者在整個隨訪期內(nèi)無一被診斷為AD，而在所有時間節(jié)點的各組的MBI評分都顯著超過該分界點——尤其是幾乎所有患者都存在“情緒或焦慮癥狀”以及飲食改變方面的較高得分。這可能是因為在基線時，多數(shù)患者得知其患有T2DM時間均不長，一定時間和程度上的情緒改變有可能屬于外源性因素誘發(fā)，同時被診斷為糖尿病也是造成大部分患者飲食習(xí)慣改變的原因，并且可能因不適應(yīng)而進一步造成食欲改變；還可能是因為本研究采用了知情人優(yōu)先的評估原則，而前述研究采用了醫(yī)生進行評估，作為親人的知情人進行評分時對嚴重程度評估較為情緒化。但是這至少說明了在采用MBI-C量表進行疾病診斷時，對分界點的選擇需要在充分了解患者的情況下進行。

MBI-C量表的評估需要知情人對患者行為的全面充分了解，并要求評估者對嚴重程度進行理性的主觀評價，加上存在遺忘或記憶模糊的可能，因此如何提高MBI-C量表的評分質(zhì)量是一個需要繼續(xù)研究的問題。目前正在研究采用多個知情人協(xié)作對患者的異常行為進行定期記錄的方式嘗試改善，但其效果還有待進一步的觀察。

在本研究中對照組患者在所有時間節(jié)點上均出現(xiàn)了相較基線有統(tǒng)計學(xué)意義的MBI-C評分提高，而干預(yù)組均未顯示有統(tǒng)計學(xué)意義的MBI-C評分提高，提示老年T2DM患者屬于MBI的高危人群，且病程時間屬于危險性因素。組間比較，在12、18個月的時間節(jié)點上，對照組的MBI-C評分顯著高于干預(yù)組，而在6個月的時間節(jié)點上，兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這可能是由于VD干預(yù)產(chǎn)生保護作用，以及對照組老年T2DM患者的行為能力損害，都需要一定時間才能體現(xiàn)出來的原因。而MBI-C量表需要患者的與其長期行為模式不同的異常行為持續(xù)至少6個月才被列入評分考慮，也會造成干預(yù)效果體現(xiàn)的滯后性。

綜上所述，本研究顯示，對老年T2DM患者給予較長時間的VD支持干預(yù)能夠顯著降低其MBI的發(fā)生率和嚴重程度，因此給予此類患者適當(dāng)劑量的VD支持，對于患者是有益的。同時本研究也提示MBI-C量表對于MBI的早期發(fā)現(xiàn)和定量分析具有較高價值，并能為MBI的早期干預(yù)提供有效的效果評估手段，為后期老年MBI診療標(biāo)準(zhǔn)制定提供借鑒。