中藥院內(nèi)制劑開發(fā)的問題與策略＊

劉小雅，邵明義，符 宇，趙瑞霞，高 豪，王藝嬌

（1. 河南中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院 鄭州 450000；2. 河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院 鄭州 450000）

中藥院內(nèi)制劑屬于醫(yī)療機構(gòu)制劑的一大類別，衍生于古代經(jīng)典名方或名老中醫(yī)方，廣泛應用于臨床，特別是在專病專科治療中，具有極大的開發(fā)價值[1]。大家耳熟能詳?shù)娜盼柑?、復方丹參滴丸等很多“明星”藥品，皆是由院?nèi)制劑轉(zhuǎn)化而來。然而院內(nèi)制劑在實際的管理和使用中，卻存在著一些問題，制約了其成果轉(zhuǎn)化。近年來，院內(nèi)制劑向中藥新藥轉(zhuǎn)化的數(shù)量較少，轉(zhuǎn)化率較低，除個別轉(zhuǎn)化成中藥新藥外，大部分仍停留于院內(nèi)制劑的階段，限制了其應用范圍和發(fā)展[2]。陳旭等[3]對北京市2317 個醫(yī)療制劑品種進行調(diào)查，研究顯示，轉(zhuǎn)化成中藥新藥的品種僅有9 個，占制劑總數(shù)的0.38%。國家高度重視中醫(yī)藥行業(yè)的改革發(fā)展，先后出臺系列文件來指引規(guī)范院內(nèi)制劑的發(fā)展。2019 年中共中央國務院印發(fā)的《關于促進中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》中提出“改革完善中藥注冊管理，加快構(gòu)建中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗和臨床試驗相結(jié)合的中藥注冊審評證據(jù)體系”[4]。國家藥品監(jiān)督管理局2020年印發(fā)的《關于促進中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實施意見》中指出“發(fā)揮醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑傳承創(chuàng)新發(fā)展‘孵化器’作用，鼓勵醫(yī)療機構(gòu)制劑向中藥新藥轉(zhuǎn)化”[5]?！叭Y(jié)合”審評體系強調(diào)了人用經(jīng)驗對中藥開發(fā)的重要作用，人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)需經(jīng)過嚴謹?shù)氖占治龊驼撟C過程，方能形成循證證據(jù)，為中藥新藥上市賦能。本文旨在分析制約院內(nèi)制劑向中藥新藥轉(zhuǎn)化的關鍵環(huán)節(jié)并提出相應的解決策略，以期解決瓶頸問題并構(gòu)建人用經(jīng)驗的循證證據(jù)，改變院內(nèi)制劑發(fā)展受限的現(xiàn)狀，促進院內(nèi)制劑向中藥新藥的轉(zhuǎn)化。

1 中藥院內(nèi)制劑的現(xiàn)狀

中藥院內(nèi)制劑是醫(yī)院為了滿足臨床用藥的需求，將古代經(jīng)典名方或名老中醫(yī)經(jīng)驗方進行挖掘整理和處理加工，形成了僅限于本單位或一定范圍內(nèi)使用的中藥制劑[6]。一方面，中藥院內(nèi)制劑有大量的人用經(jīng)驗歷史數(shù)據(jù)，經(jīng)過了較長時間地考量與驗證，具有安全性好、療效確切、價格親民等優(yōu)點，深得廣大患者信賴。另一方面，中藥院內(nèi)制劑可彌補市場的用藥空缺，對于臨床需要而市場上沒有供應的藥品，醫(yī)院可自行研制，滿足患者的用藥需求，同時體現(xiàn)醫(yī)院特色與?？铺厣?。

然而，近年來中藥院內(nèi)制劑的發(fā)展處于一種既擁有較大的臨床需求，但又沒有擴大其應用范圍的矛盾境地，生存境況堪憂。首先，很多深受歡迎的中藥院內(nèi)制劑，只有在所屬的醫(yī)院排隊掛號才能買到，購買很不方便，增加了用藥難度，進而催生了高價倒賣制劑的現(xiàn)象。其次，越來越多的制劑品種停產(chǎn)，生產(chǎn)規(guī)模日漸萎縮，中藥院內(nèi)制劑面臨失傳危機，致使經(jīng)典名方和名老中醫(yī)經(jīng)驗方的傳承難以延續(xù)。為了擺脫生存困境，保證中藥院內(nèi)制劑的傳承和發(fā)展，其根本解決之道就是將這些臨床療效好、安全可靠的院內(nèi)制劑轉(zhuǎn)化成中藥新藥，進入市場，實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化發(fā)展。然而，院內(nèi)制劑向中藥新藥轉(zhuǎn)化的過程中，需把握關鍵環(huán)節(jié)與解決現(xiàn)存問題，方能助力院內(nèi)制劑的成果轉(zhuǎn)化。

2 制約院內(nèi)制劑轉(zhuǎn)化為中藥新藥的關鍵環(huán)節(jié)

2.1 院內(nèi)制劑流通范圍局限

中藥院內(nèi)制劑目前處于院外流通難、共享壁壘之困境。臨床數(shù)據(jù)是中藥新藥藥效研究的關鍵，而院內(nèi)制劑流通受限，不利于擴充臨床數(shù)據(jù)和明晰臨床應用定位等，影響了中藥院內(nèi)制劑臨床評價體系的完善，進而阻礙了其向中藥新藥轉(zhuǎn)化。不易流通的主要原因包括：①法律的規(guī)定，我國《藥品管理法》第七十六條規(guī)定，醫(yī)療機構(gòu)制劑不得在市場上銷售。與上市的藥品相比，院內(nèi)制劑沒有那么嚴格的臨床試驗要求，研究基礎相對薄弱，因此，該政策亦是保護廣大消費者的用藥安全，但在某種程度上限制了院內(nèi)制劑的流通性。②調(diào)劑程序復雜，為促進中藥院內(nèi)制劑的健康發(fā)展，國家相關部門分別于2005 年和2010 年發(fā)布的《醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法（試行）》和《關于加強醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑管理的意見》規(guī)定，發(fā)生災情、疫情、突發(fā)事件或者臨床急需而市場沒有供應時，醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑，可在指定的醫(yī)療機構(gòu)之間調(diào)劑使用。但復雜的調(diào)劑流程卻阻礙了其順暢流通，省內(nèi)的調(diào)劑必須向當?shù)氐乃幈O(jiān)局提出申請，省外調(diào)劑需要向國家藥監(jiān)局提出申請，并且需要提供加蓋公章的一系列證明材料。沈偉等[7]對陜西省中藥院內(nèi)制劑進行調(diào)研，雖然當?shù)卣咴试S在醫(yī)聯(lián)體單位內(nèi)調(diào)劑使用，但因調(diào)劑手續(xù)復雜，致使多數(shù)醫(yī)院放棄調(diào)劑，研究顯示，沒有調(diào)劑的品種占63.0%，沒有調(diào)劑但有需求的占24.7%，可以調(diào)劑的僅占12.7%。王洪等[8]研究表明，北京中醫(yī)醫(yī)院有很多深受患者喜愛的“明星”院內(nèi)制劑通常供不應求，但由于調(diào)劑手續(xù)復雜，限制了制劑在醫(yī)聯(lián)體內(nèi)的共享。

2.2 院內(nèi)制劑的知識產(chǎn)權(quán)保護問題

目前，我國尚未出臺專門保護中藥院內(nèi)制劑知識產(chǎn)權(quán)的相關法律，現(xiàn)存專利法雖廣泛用于中藥領域，但并不適用于中藥制劑的保護。因?qū)＠暾垬藴瘦^為嚴格，需滿足新穎性、創(chuàng)造性和實用性3 個條件，缺一不可，而中藥院內(nèi)制劑多來源于經(jīng)典名方，其新穎性和創(chuàng)造性較難滿足，不符合中醫(yī)藥的自身特點與規(guī)律[9]。2021年，齊琪等[10]對北京市中藥院內(nèi)制劑專利情況調(diào)查顯示，帶有批準文號的中藥院內(nèi)制劑有1425個，申請專利的中藥復方制劑在1986-2021年僅有425個，且在獲得授權(quán)的159 件專利中，有25 件專利終止，其中23 件還未超過20 年的專利保護期就提前終止。另外，一些醫(yī)療機構(gòu)對中醫(yī)藥知識產(chǎn)權(quán)不重視，缺乏保護意識，未將專利保護工作升級至醫(yī)院可持續(xù)發(fā)展的戰(zhàn)略層面上，名醫(yī)驗方泄露，被他人利用研發(fā)新制劑，打擊了醫(yī)院開發(fā)新藥的信心；另一些醫(yī)院由于過度保護處方秘密，拒絕與藥企合作研發(fā)新藥。這些問題均阻礙了院內(nèi)制劑向中藥新藥的轉(zhuǎn)化。

2.3 缺乏專業(yè)的高水平制劑人才

制劑人才的隊伍建設，是中藥院內(nèi)制劑發(fā)展的原動力，保證了制劑的質(zhì)量和經(jīng)典名方的傳承。由于重醫(yī)輕藥的觀念存在，醫(yī)院制劑室人員業(yè)務水平普遍不高，很多二級醫(yī)院的制劑室缺乏專業(yè)的制劑人員且高學歷人員不足，許多藥劑師業(yè)務知識僅局限于現(xiàn)有的中藥制劑，科研創(chuàng)新思維被禁錮，不利于中藥制劑的二次開發(fā)[11]。2020 年，高敏潔等[12]對上海醫(yī)療機構(gòu)進行調(diào)研，結(jié)果顯示：83.3%的醫(yī)療機構(gòu)認為，制約中藥院內(nèi)制劑向新藥研發(fā)的主要原因是醫(yī)院自身的科研力量不足。

2.4 院內(nèi)制劑的成本倒掛

目前，院內(nèi)制劑的定價依舊按照“保本微利”的原則，其利潤空間僅5%左右[13]。然而，30 年前的定價機制不適應逐年增長的物價水平，長此以往地延續(xù)著舊價售賣，造成成本倒掛，入不敷出，很多價格低、療效佳的中藥制劑停產(chǎn)，隱退于醫(yī)生處方之中[14]。一些位于醫(yī)保目錄的熱門院內(nèi)制劑，售價依舊按照最初納入醫(yī)保的價格，醫(yī)院只能賠錢售賣。而院內(nèi)制劑是中藥新藥的源頭活水，這種萎縮態(tài)勢必將影響具有研發(fā)潛力的院內(nèi)制劑向中藥新藥轉(zhuǎn)化。隨著2003 年國家藥監(jiān)局頒布的GPP 的實施，監(jiān)管部門對院內(nèi)制劑的生產(chǎn)管理提出了更高的要求，制劑室需硬件改造與定期設備維護，制劑工藝質(zhì)量控制檢驗費、水電費等生產(chǎn)成本隨之增加，成本與定價的矛盾使院內(nèi)制劑迎來了巨大的挑戰(zhàn)，打擊了醫(yī)療機構(gòu)對中藥制劑成果轉(zhuǎn)化的積極性[15]。

2.5 院內(nèi)制劑的循證證據(jù)匱乏

由于院內(nèi)制劑普遍缺乏循證證據(jù)的支持，從根本上阻礙了其本身向中藥新藥的轉(zhuǎn)化。人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)的規(guī)范收集是產(chǎn)生中藥院內(nèi)制劑循證證據(jù)的開端。2020 年國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《中藥注冊分類及申報資料要求》規(guī)定，申請注冊的中藥具有人用經(jīng)驗的，可根據(jù)人用經(jīng)驗對藥物安全性、有效性的支持程度，合理減免相應的申報資料，申請人應規(guī)范收集整理人用經(jīng)驗[16]。人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)包括真實世界臨床研究數(shù)據(jù)；處方訪談記錄和用藥經(jīng)驗；典型病案、醫(yī)論；由隨機對照試驗和觀察性研究獲得的數(shù)據(jù)等[17]。然而，由于數(shù)據(jù)來源廣泛，導致其內(nèi)部差異性較大、結(jié)構(gòu)不統(tǒng)一等問題。因此，如何制定標準，收集和分析人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)，以提高數(shù)據(jù)質(zhì)量，是需要思考的問題。根據(jù)人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)特點，選擇適宜的中醫(yī)藥臨床研究方法，是高質(zhì)量證據(jù)形成的前提。然而，各類研究方法均存在一定的局限性，如何消除或減少混雜偏倚的影響是得出科學有效研究結(jié)論的關鍵。

3 解決困擾院內(nèi)制劑轉(zhuǎn)化的關鍵問題的策略

3.1 積極推進中藥院內(nèi)制劑的流通

一些熱門的“明星”中藥院內(nèi)制劑通常供不應求，如何解決院內(nèi)制劑共享流通之難題，筆者從以下3 個方面提出建議：①政策方面：制定中藥院內(nèi)制劑調(diào)劑使用目錄，該目錄內(nèi)的中藥制劑可在全省、直轄市、自治區(qū)的醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)使用。如此一來，可促進制劑的共享流通，患者不用到處奔波就能在當?shù)蒯t(yī)院購買此藥。2021 年8 月四川省中醫(yī)藥管理局發(fā)布了第一批《四川省醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑調(diào)劑品種目錄》，確定了紫草油、海棠合劑等198 種醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑可在全省調(diào)劑使用。2021 年8 月湖南省藥品監(jiān)督管理局，首批公布了乳痛軟堅片、益氣扶正合劑等44個院內(nèi)制劑可在全省調(diào)劑使用[18-19]。納入目錄的制劑品種，需滿足以下條件：在本醫(yī)療機構(gòu)臨床使用至少2年以上、療效確切、安全穩(wěn)定、無嚴重不良反應、有臨床需求但市場供應不足等。②醫(yī)療機構(gòu)方面：首先，醫(yī)院可增加人力、物力資源的資金投入，壯大制劑隊伍，升級制劑設備，并聯(lián)合多家醫(yī)院合作研發(fā)，從根本上提高生產(chǎn)能力。其次，以上級中醫(yī)醫(yī)院為核心，與下級各個醫(yī)院緊密聯(lián)系，按照當?shù)卣撸霞夅t(yī)院負責制劑的調(diào)劑分配工作，調(diào)出與調(diào)入方做好對接，保證制劑的質(zhì)量和合理安全用藥，醫(yī)保部門需保障調(diào)劑品種在不同醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)均能使用醫(yī)保付費，為不同區(qū)域的患者提供用藥便利。③調(diào)劑流程方面：由于院內(nèi)制劑的生產(chǎn)按照GCP 標準嚴格執(zhí)行，是在某些疾病治療上有顯著療效、安全穩(wěn)定的藥物，故建議簡化調(diào)劑審批手續(xù)，重點加強事中、事后監(jiān)管。醫(yī)聯(lián)體內(nèi)部單位應實現(xiàn)制劑綠色通道，縮短調(diào)劑時間，積極推進醫(yī)療機構(gòu)制劑備案系統(tǒng)的構(gòu)建，實現(xiàn)制劑調(diào)劑使用等事項全程網(wǎng)絡辦理、無紙化，采用人工智能的技術(shù)，構(gòu)建中藥院內(nèi)制劑信息數(shù)據(jù)庫，人機結(jié)合，提升審評的效率。

3.2 加強知識產(chǎn)權(quán)保護力度

①知識產(chǎn)權(quán)保護的方式：目前沒有專門針對中藥院內(nèi)制劑專利保護的法律，應充分利用現(xiàn)行專利法，可采用專利保護與商業(yè)秘密保護相結(jié)合的方式。對于有新藥研發(fā)潛力的制劑，應首選專利保護，保護力度大且具有很強的排他性。對于專利申請困難或研發(fā)潛力不足的制劑，可考慮商業(yè)秘密保護，它具有不公開、保護無期限、保護范圍廣的特點，在中醫(yī)藥領域廣泛應用[20]。②為了滿足專利申請的3 個必須條件，對于復方制劑的藥物組成，可以根據(jù)臨床需求作為導向，在原有核心藥物配伍的基礎上對處方藥味進行加減，劑量上進行改進，劑型上進行優(yōu)化，以實現(xiàn)經(jīng)典名方的創(chuàng)新；現(xiàn)代科技的發(fā)展突飛猛進，可通過利用高科技改進制備工藝，使經(jīng)典名方與現(xiàn)代科技相結(jié)合，以滿足新穎性。③醫(yī)療機構(gòu)有關部門應提高知識產(chǎn)權(quán)保護意識，可通過醫(yī)院的宣傳部門，定期向制劑生產(chǎn)中涉及的權(quán)利主體，比如醫(yī)生、藥劑科普及權(quán)利保護相關知識。對于有潛力轉(zhuǎn)化的院內(nèi)制劑，醫(yī)院應加強與藥企的合作，使其通過產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)走向市場，可使用商業(yè)秘密保護的方式，消除對知識產(chǎn)權(quán)方面的顧慮。

3.3 加快培養(yǎng)高水平制劑人才

①藥學人員必須充分掌握中藥學的專業(yè)基礎知識，熟練制劑的工藝制備流程，并且提高自身的創(chuàng)新能力，嘗試探索研發(fā)新的中藥制劑與劑型。②醫(yī)療機構(gòu)間加強合作，定期開展學術(shù)交流研討會、培訓班，可以邀請高水平制劑團隊或?qū)＜曳窒碜钚碌闹苿┘夹g(shù)、藥理學藥動學知識等，對制劑人員定期進行業(yè)務培訓、不斷開拓思維，啟發(fā)新思路，提高科研能力。③醫(yī)療機構(gòu)應鼓勵制劑人員積極參加省內(nèi)外高水平的學術(shù)會議，以了解行業(yè)最新的研究方向與動態(tài)，更好的接觸新知識。④醫(yī)療機構(gòu)應健全制劑人才評價激勵機制，調(diào)動制劑人員的工作積極性，為中藥制劑的二次開發(fā)與中藥新藥上市注入新鮮活力。

3.4 適當調(diào)整定價原則并保證利潤空間

①建議各省市地區(qū)相關政府部門可適當改革定價機制，形成以政策為導向的、可持續(xù)的、健康的院內(nèi)制劑定價模式。充分調(diào)研后制定新的定價方案，根據(jù)醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑的實際配置成本（原材料和輔助材料、包裝費、藥品檢驗費等）適當提高利潤率，最終定價可參考同類已上市的國藥準字號藥品的定價，根據(jù)市場變化動態(tài)調(diào)整價格。②針對價格倒掛的熱門院內(nèi)制劑，醫(yī)療保障局可根據(jù)生產(chǎn)成本與市場供求狀況，適時調(diào)整制劑的醫(yī)保支付價，為醫(yī)院減輕倒貼負擔，保證制劑的再生產(chǎn)。

3.5 構(gòu)建院內(nèi)制劑循證證據(jù)庫

3.5.1 人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)的收集與分析

人用經(jīng)驗的收集：①人用經(jīng)驗收集的內(nèi)容，可從4 個方面考慮，即該制劑的處方信息、臨床使用情況、藥學研究資料、真實世界的病歷數(shù)據(jù)。制劑的處方信息，包括處方的來源、發(fā)展變化史、藥物組成及配伍原則、劑型、功能主治等；制劑的臨床使用情況，包括患者的性別、年齡、主要癥狀及體征、中醫(yī)證候、用藥劑量、用法、療程、是否有效、不良反應情況等；制劑的藥學研究資料，包括藥材基源、藥用部位、炮制方法、制備工藝等；真實世界的病歷數(shù)據(jù)，包括門診與住院系統(tǒng)病歷、臨床研究數(shù)據(jù)等。②人用經(jīng)驗收集的方法，對于醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)的人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)，可以嘗試建立基于該院內(nèi)制劑的處方數(shù)據(jù)庫，納入本院使用該制劑的所有病歷，由于病歷數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)或語言不統(tǒng)一，可通過自然語言處理技術(shù)對關鍵信息可進行結(jié)構(gòu)化處理，實現(xiàn)病例信息的術(shù)語規(guī)范，可參考相關的醫(yī)學課本，比如癥狀規(guī)范可參考《中醫(yī)癥狀鑒別診斷學》。結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)的形成可為后期的數(shù)據(jù)提取和數(shù)據(jù)挖掘做準備。

人用經(jīng)驗的分析：隨著科技的進步，人工智能的數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)在中醫(yī)藥領域廣泛應用。數(shù)據(jù)挖掘，例如頻數(shù)分析、關聯(lián)分析、聚類分析等方法可對人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)進行規(guī)律總結(jié)。比如，院內(nèi)制劑在醫(yī)院內(nèi)部廣泛使用，那么患者出現(xiàn)什么癥狀才適合用呢，可通過數(shù)據(jù)挖掘的方法，對使用該制劑的所有病例的主要癥狀進行分析，從而得出核心癥狀是什么、使用該制劑的高頻癥狀關鍵詞有哪些。這樣既能明晰院內(nèi)制劑的臨床定位，又能為該制劑適用的人群及適應癥提供了可靠依據(jù)，為臨床上精準用藥作出指導。

3.5.2 真實世界的研究方法形成人用經(jīng)驗證據(jù)

2020 年，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導原則（試行）》，文件指出真實世界證據(jù)可用于人用經(jīng)驗的中藥新藥的開發(fā)。真實世界研究的類型分為觀察性和干預性：觀察性研究包括橫斷面研究、隊列研究、病例-對照研究及其衍生設計等；干預性研究，又稱為實效性或?qū)嵱眯噪S機對照試驗pRCT[21]。pRCT 是驗證藥物安全性和有效性的一種辦法，是指在真實世界的診療實踐下，用隨機、對照的設計比較不同干預措施的治療結(jié)果，對照組通常不是安慰劑，而是臨床上公認的療效確切的其他治療措施，其研究結(jié)果可為干預措施的效果或比較效果評價提供最佳真實世界證據(jù)[22]?；谌擞媒?jīng)驗數(shù)據(jù)來源廣、數(shù)量多的特點，可先經(jīng)過觀察性研究，充分利用現(xiàn)有的電子病歷數(shù)據(jù)庫中的信息，對已有病例進行回顧性分析，在申請上市前，充分利用既往的基于人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)的臨床研究，提供該院內(nèi)制劑的安全性與有效性性的證據(jù)。若經(jīng)過評價，證據(jù)充分且級別高，則可直接用來支持中藥新藥的上市；若回顧性研究結(jié)果不能為制劑的安全性有效性提供可靠的證據(jù)，則可開展pRCT 研究，獲得中藥院內(nèi)制劑的安全性與療效性循證證據(jù)。

注意控制混雜因素。為了使pRCT 的研究對象盡可能貼近真實世界的醫(yī)療環(huán)境，故病例納入標準較寬泛、允許不同的研究對象存在異質(zhì)性，不像傳統(tǒng)的RCT 那樣有嚴格的納排標準。因此，在真實世界研究中，控制混雜因素至關重要，它決定了研究的質(zhì)量。真實世界的混雜因素主要來源于選擇偏倚、數(shù)據(jù)截尾產(chǎn)生的偏倚及測量誤差偏倚?？刂苹祀s因素的方法有：對于可觀測的混雜因素可采用傾向值分析法、多元回歸模型、Heckman 選擇模型等消除混雜偏倚；對于不可觀測的混雜因素，比如基因、認知、家庭環(huán)境等，可采用工具變量、面板數(shù)據(jù)模型和斷點回歸的方法[23-24]。

3.5.3 重視隨訪數(shù)據(jù)

中藥新藥開發(fā)時，有高質(zhì)量的安全性和療效性證據(jù)是其獲批的關鍵。安全性證據(jù)來源于RCT、其他研究類型中所報道的不良結(jié)局、單個個案不良事件報告、安全性監(jiān)測為目的的大樣本的注冊登記研究[25]。雖然RCT 證據(jù)級別最高，但不能提供較為全面的安全性證據(jù)，真實世界的數(shù)據(jù)是主要來源。僅通過醫(yī)院電子病歷中診療記錄無法對患者的不良反應事件進行全面長期的掌握和監(jiān)測，因此隨訪數(shù)據(jù)的收集具有重要意義[26]。隨訪數(shù)據(jù)是安全性證據(jù)補充的來源，可以完善中藥院內(nèi)制劑的使用說明書，明確可能產(chǎn)生的不良反應，為中藥新藥開發(fā)打下基礎。

4 積極開發(fā)新的中藥院內(nèi)制劑

名老中醫(yī)經(jīng)驗方體現(xiàn)了名老中醫(yī)精湛的學術(shù)水平與豐富的臨床經(jīng)驗。通過挖掘這些具有科研價值的經(jīng)驗方，將其開發(fā)為新的中藥院內(nèi)制劑，既能增強中藥院內(nèi)制劑的生命力，又能為中藥新藥的研發(fā)增添動力。筆者基于名老中醫(yī)經(jīng)驗方的院內(nèi)制劑的開發(fā)提出以下建議：①處方遴選方面：需以患者為中心，優(yōu)先選擇毒副作用小、明顯緩解患者癥狀、具有廣泛臨床治療意義但市場上卻缺乏同類藥品供應的處方。②制劑團隊方面：應加強醫(yī)院與高等院校和制藥企業(yè)的緊密合作，聯(lián)合挖掘有潛力的名老中醫(yī)經(jīng)驗方，以確保擁有良好的制劑環(huán)境、精密的儀器設備、專業(yè)的技術(shù)人才，為名方挖掘的順利實施提供保障。③制劑申報方面：申報前，應對處方制劑的制備工藝、作用機制、藥理毒理學等進行系列研究，為院內(nèi)制劑的注冊提供實驗依據(jù)。同時，全面收集臨床資料，科學制定臨床研究方案，為日后探索處方的有效性、安全性、臨床獲益性提供支持。

5 小結(jié)

中藥院內(nèi)制劑是中醫(yī)藥傳承的載體和中藥新藥研發(fā)的寶庫。但目前中藥院內(nèi)制劑的發(fā)展舉步維艱，中藥新藥轉(zhuǎn)化率低，阻礙了中醫(yī)藥的傳承創(chuàng)新發(fā)展。本文通過分析中藥院內(nèi)制劑的優(yōu)勢與問題，認為解決問題的根本之道就是轉(zhuǎn)化成中藥新藥，筆者從轉(zhuǎn)化成中藥新藥的關鍵環(huán)節(jié)出發(fā)，認為應當打破共享之壁壘，積極推進制劑的流通；加強知識產(chǎn)權(quán)保護；培養(yǎng)高水平制劑人才；改革定價機制，保證利潤空間；構(gòu)建人用經(jīng)驗的循證證據(jù)是解決關鍵問題的策略。同時，充分挖掘名老中醫(yī)經(jīng)驗方，積極開發(fā)新的中藥院內(nèi)制劑，為中藥新藥的研發(fā)注入新鮮活力。

國家高度重視中醫(yī)藥領域，先后出臺了很多文件以支持中醫(yī)藥的傳承創(chuàng)新發(fā)展。“三結(jié)合”審評體系中，人用經(jīng)驗證據(jù)作為新藥研發(fā)的重要組成部分，且符合標準的人用經(jīng)驗證據(jù)可豁免I 期和II 期臨床試驗，減免相關的申報資料，縮短研發(fā)周期，促進中藥新藥上市，現(xiàn)實意義重大。在政策支持下，只有把握好院內(nèi)制劑向中藥新藥轉(zhuǎn)化的關鍵環(huán)節(jié)，利用好人用經(jīng)驗這個優(yōu)勢，院內(nèi)制劑才能在新藥轉(zhuǎn)化中蓬勃發(fā)展。