研究者發(fā)起的臨床研究受試者招募現(xiàn)狀及對策

周曉妮 朱兆華 阮光峰 竇智燕 梅鳳嬌 劉雪蓮 黃 程 丁長海

1 南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院臨床研究中心（廣東廣州 510282）2 廣州市第一人民醫(yī)院/華南理工大學附屬第二醫(yī)院臨床研究中心（廣東廣州 510180）

研究者發(fā)起的臨床研究（investigator-initiated trail，IIT）是指基于臨床問題，醫(yī)療機構開展的，以個體或群體為研究對象，以推動認識疾病過程及新的危險因素、發(fā)展“老藥新用”或新治療策略為目的的臨床研究［1-2］。據(jù)統(tǒng)計，2018—2022年共有51 119項IIT在中國臨床試驗注冊中心（http：//www.chictr.org.cn/）網(wǎng)站登記，且開展數(shù)量呈現(xiàn)逐年遞增的趨勢，多項優(yōu)質(zhì)研究成果獲得國內(nèi)外學術界的認可，在醫(yī)學科研中占有越來越重要的地位。隨著IIT數(shù)量的增加，其工作細化程度和質(zhì)量要求也越來越高。IIT受試者招募工作包含招募受試者、知情同意和成功入組受試者三大環(huán)節(jié)［3］，成本高昂且費時、費力，如何推動受試者招募工作越來越受到研究團隊的重視［4-5］。本文對影響IIT受試者招募工作進度的常見因素進行歸納，并為提高受試者招募效率總結(jié)對策，以期為IIT研究者及科研管理部門提供參考。

1 IIT 受試者招募困難的主要原因

1.1 潛在受試者對臨床研究的認知度及信任度不足

1.1.1 潛在受試者對臨床研究的認識、理解及接受程度不足 潛在受試者對臨床研究的認知程度直接關系到他（她）是否會參與臨床試驗。據(jù)統(tǒng)計，約50%的潛在受試者不愿意參加臨床研究的原因是他們不了解臨床研究［6］?，F(xiàn)實中，人們由于不了解甚至誤解而排斥臨床研究，認為參加臨床研究就是當小白鼠，過于關注潛在的風險而忽略研究設計的倫理性與科學性［7-8］。

1.1.2 潛在受試者對相關人員信任度不夠 一方面，同一個項目的受試者可能在職業(yè)、年齡、性別構成、文化程度、經(jīng)濟狀況、居住環(huán)境［9］等方面存在較大差異，部分潛在受試者離開熟悉的醫(yī)生，對項目及項目團隊缺乏足夠信任，以上因素都可能在不同程度上影響其是否參加臨床研究［10］。另一方面，研究醫(yī)生兼顧臨床、科研、會議、教學及科室管理等多項任務，在受試者招募上投入的時間和精力往往有限。IIT招募工作多交由科室研究生負責，而研究生崗位頻繁更換，導致其對研究方案不了解，可能會錯失某些符合條件的受試者的篩選。再者，研究生無法透徹、清晰地解答潛在受試者提出的疑問，也容易造成潛在受試者的不信任，降低潛在受試者的入組意愿。

1.2 研究設計不合理

1.2.1 研究干預措施設計不合理 俄亥俄州大學醫(yī)院臨床醫(yī)學中心血液學和腫瘤科主任尼爾·梅洛波爾博士曾在接受Medscape Medical News采訪時說到，說服人們投入時間參與研究如此困難的一個重要原因是：他們擔心隨機分組或接受安慰劑療法。因此，研究干預措施的設計會直接影響招募入組的難度。

1.2.2 納入、排除標準過于嚴苛或隨訪周期過長 在實際診療工作中，可能某種疾病的患病人群數(shù)量較多，但過于嚴苛的納排標準導致大部分人群無法入組［11］，或是符合納排標準，但由于過長的隨訪周期，潛在受試者無法配合隨訪而選擇不參加IIT。

1.2.3 知情同意書設計欠佳 缺乏良好設計的知情同意書和不夠充分的知情同意過程，會使?jié)撛谑茉囌邿o法充分獲知與研究相關的內(nèi)容。IIT常因經(jīng)費不足或?qū)κ茉囌邫嘁娴年P注不夠而缺乏合理的受試者激勵補償措施。即使簽署了知情同意書，但如果不熟悉試驗過程和要求，受試者也可能在篩選時選擇退出［12］。招募和知情同意階段需要做到充分知情，這可以在一定程度上改善研究人員與受試者的關系，提高受試者依從性，從而降低失訪率。

1.3 招募渠道不夠完善

1.3.1 部分醫(yī)療機構對IIT招募支持力度不足 常見的招募渠道有：醫(yī)院海報、醫(yī)生推薦、周圍人推薦、微信公眾號招募、社區(qū)貼招募廣告、臨床試驗相關網(wǎng)站發(fā)布招募廣告［13］。有研究結(jié)果顯示，患者更傾向接受醫(yī)院海報招募［14］，但部分醫(yī)院不同意張貼海報或在公眾號推送招募廣告。

1.3.2 研究醫(yī)生臨床診療工作繁忙 研究醫(yī)生是招募工作的主力軍，他們可以在臨床診療工作中直接招募，通過向潛在受試者充分介紹相關IIT，往往可以促進他們產(chǎn)生參與IIT的想法。有研究結(jié)果顯示，超過60%的受試者是因為專家推薦而選擇參加IIT，他們對研究醫(yī)生極其信任并期望能得到更多的關注。然而繁忙的臨床工作往往會限制臨床醫(yī)生的受試者招募工作［15］。

1.3.3 缺乏規(guī)范統(tǒng)一的受試者招募信息管理系統(tǒng) 德國明斯特大學于2007年開發(fā)了基于常規(guī)醫(yī)院信息系統(tǒng)（hospital information system，HIS）數(shù)據(jù)的患者招募通知系統(tǒng)［16］，以通知研究醫(yī)生潛在的試驗受試者。該系統(tǒng)定期進行基于每項IIT的納入和排除標準的自動HIS數(shù)據(jù)庫查詢，并通過通信服務器生成電子郵件通知。研究醫(yī)生可通過特定的HIS研究模塊驗證受試者的合格性。結(jié)果顯示，部分研究的招募率增加，每例受試者招募的時間縮短。目前我國此類型的受試者招募信息管理系統(tǒng)也越來越多，但缺乏規(guī)范統(tǒng)一的受試者招募信息管理系統(tǒng)。

1.4 受試者就診流程繁瑣

目前大部分醫(yī)院尚未開通IIT專用的受試者檢驗、檢查費記賬系統(tǒng)以及檢查預約系統(tǒng)。受試者簽署知情同意書后，完成篩選期檢查往往需墊付檢查費，且報銷流程緩慢。招募的受試者本身缺乏信任基礎，墊付意愿不高，易造成受試者不愿完成篩選期檢查，導致招募失敗。部分醫(yī)院開通了IIT免費診療模式，目前以HIS系統(tǒng)+墊付或借款支付模式常見。盡管可實現(xiàn)記賬功能，免去受試者墊付環(huán)節(jié)，但向醫(yī)院借款記賬存在流程復雜、相關發(fā)票憑證易遺失、借款報銷審批流程耗時等問題，加重研究者的工作負擔，使這種模式的依從性和認可度較低［17］。另外，大多數(shù)醫(yī)院未開通受試者專用預約檢查通道，使得受試者等待檢查時間過長，來院次數(shù)增多，給受試者帶來額外負擔，也容易造成受試者不愿完成篩選，導致招募失?。?］。在部分IIT中，受試者屬于健康人群，此部分人群在篩選期及后續(xù)隨訪中僅需要普通檢查或數(shù)據(jù)采集，因此常規(guī)的預約掛號就診程序可能會給受試者帶來困擾。但是對于IIT團隊及醫(yī)院而言，沒有在醫(yī)院系統(tǒng)產(chǎn)生記錄的檢查或就診行為是難以被承認有效的，也不利于數(shù)據(jù)溯源。IIT流程便與常規(guī)就診流程產(chǎn)生了沖突。

1.5 同目標人群臨床試驗項目間的競爭

同目標人群臨床試驗項目間的競爭這包含了不同IIT項目之間的競爭，也包含了注冊類新藥臨床試驗項目與IIT項目之間的競爭。出于項目績效或提高影響力等目的，部分研究者會熱衷于開展IIT，但忽視IIT啟動后的管理，類似現(xiàn)象隨著主要研究者（primary investigator，PI）的職級增長而愈加顯現(xiàn)。同一時段如有多個目標人群相似的臨床試驗在同一醫(yī)院或科室進行，便會出現(xiàn)競爭受試者的情況。大量同質(zhì)性、小樣本量、低質(zhì)量的臨床試驗項目不僅本身難以取得對特定治療方案安全性與有效性的準確評估，而且直接導致患者資源過于分散，對需要大樣本量完成的高質(zhì)量臨床試驗項目造成阻礙［18］。

1.6 多中心IIT分中心招募能力參差不齊

美國臨床試驗注冊網(wǎng)站（www.clinicaltrials.gov）顯示，截至2020年6月，全球已注冊的343 073項IIT中有39 473項為多中心臨床試驗，其中我國已注冊的17 618項IIT中有4 038項為多中心IIT，占22.9%［19］。多中心IIT因具備加快受試者入組速度、研究結(jié)論有更好的外推性等優(yōu)點，目前已成為IIT的重要趨勢。PI團隊注重合作交流，也越來越多地開展多中心研究［20］。從受試者招募角度而言，多中心IIT中普遍存在的問題包括：（1）不同分中心潛在受試者的數(shù)量不一；（2）不同分中心對IIT的接受程度及依從性存在差異；（3）不同分中心對IIT的重視程度和責任意識不同；（4）分中心間信息溝通不及時［21］；（5）各分中心倫理委員會單獨審查，常常將知情同意書修改得復雜化，加大受試者的理解難度［22］。

2 主要應對措施

2.1 提高公眾對IIT的認知度和信任度

建立一套合理的IIT公共教育科普方案，如開展科普講座、制作宣傳材料等，讓更多人了解IIT的重要性和意義，鼓勵更多的公眾積極參與臨床研究。同時，政府、醫(yī)療機構、社會媒體等需發(fā)揮更積極的引導作用［7］。筆者在工作中發(fā)現(xiàn)，主任醫(yī)師在出診當天親自與受試者溝通知情同意能更好地獲得受試者的信任。

2.2 合理設計方案、知情同意書及做到充分知情

2.2.1 設計合理的干預措施及適當?shù)募{排標準 從受試者的角度設計研究方案是研究設計階段的重要原則［23］，例如在治療性隨機對照試驗中，盡量不將安慰劑作為唯一的治療手段。對于納排標準的設計需充分考慮可行性，例如部分IIT對于年齡的限制過于嚴格，會使一部分符合其他入選條件的受試者無法參加。

2.2.2 關注受試者公平、設置合理的受試者補償措施、加強人文關懷 受試者公平是指利益的公平分配，必須避免文化、種族、社會或其他偏見。此外，研究人員必須堅持現(xiàn)行法律規(guī)范，同時對參與IIT的所有個體保持公平［24］。知情同意書的內(nèi)容不僅要包含研究目的、研究內(nèi)容和研究方法的介紹，還必須包含受試者獲益和風險提示以及受試者權益保障的說明。在知情同意書設計時充分考慮受試者權益保護，設置合理的補償措施，可以提高招募的成功率［14］。在充分評估IIT的研究過程后，根據(jù)其復雜性、占用受試者個人時間及精力的多少，以及其帶給受試者的不適或不便等各方面情況，制定補償措施。同時，IIT項目可積極申請基金支持，購買多樣化的保險計劃，保障受試者權益，緩解患者擔憂。

2.2.3 做好充分的知情同意 研究醫(yī)生詳細向受試者或者其監(jiān)護人如實說明和解釋臨床試驗的目的、過程、潛在獲益與風險以及發(fā)生不良事件后獲得賠償?shù)臋嗬仍敿毲闆r，取得潛在受試者及其監(jiān)護人的信任，是受試者決定參與的重要因素［25］。Cochrane一篇綜述表明，告知潛在受試者其將在試驗中接受什么治療比不告知更能提高招募成功率［26］。

2.3 拓寬招募渠道，開發(fā)受試者招募篩選信息管理系統(tǒng)

2.3.1 開展多渠道和個性化招募方法 充分運用社交媒體（微信、微博等）、新式傳播工具（交通工具及電梯間視頻等）、社群式宣傳（社區(qū)微信群、病友QQ群）等渠道進行招募宣傳。在IIT開展初期，可以根據(jù)情況選擇多種方式進行招募，根據(jù)各渠道宣傳效果，專注某一渠道進行推廣。例如以社區(qū)為抓手，利用好醫(yī)聯(lián)體等連幫帶合作機制，促進受試者招募。

2.3.2 開發(fā)受試者招募篩選信息管理系統(tǒng) 目前一些發(fā)達國家已經(jīng)開始使用“受試者招募篩選信息管理系統(tǒng)”以輔助識別潛在受試者，提高入組率［5］。國家IIT監(jiān)管部門可建立類似“臨床研究受試者數(shù)據(jù)庫聯(lián)盟”公約形式的法律法規(guī)，鼓勵開發(fā)基于每項IIT的納排標準的自動HIS數(shù)據(jù)庫查詢的受試者招募篩選信息管理系統(tǒng)，推廣至全國，并拓展不同環(huán)境下多種類型終端使用。

2.4 完善臨床研究免費診療模式，協(xié)調(diào)院內(nèi)臨床研究檢查流程，配備專人跟進

探索出適合本中心的臨床研究受試者的“綠色通道”及信息化就診流程將進一步提高受試者參加臨床研究的意愿［27-28］。研究中心可通過設置臨床研究掛號記賬專窗、檢驗檢查優(yōu)先取號、發(fā)藥專窗等方式，縮短臨床研究相關的診療活動所需時間，盡快獲得檢驗檢查結(jié)果。使受試者參與研究的便利性最大化，體驗感最優(yōu)化，進而提高其依從性［29］。配備臨床研究護士（clinical research nurse，CRN）或臨床研究協(xié)調(diào)員（clinical research coordinator，CRC），協(xié)助PI留意篩選潛在受試者，全程負責受試者及其家屬的教育、聯(lián)絡與咨詢，增加受試者對研究者的信任與提高其入組意愿［30-31］。

2.5 建立或完善多中心協(xié)作審查機制，制定科學的分中心管理計劃

推進倫理互認［22］，比如采用協(xié)作倫理審查方式，由組長單位審查科學性和倫理性，分中心利用地緣優(yōu)勢、本地化優(yōu)勢，審查項目可操作性［32-33］。研究者提前調(diào)研分中心現(xiàn)狀，包括項目數(shù)、符合條件的病源量。在多中心IIT中，對于長期招募不到受試者的中心，可進行多階段的激勵性訪視或電話，以期對研究者有推動作用。如通過一系列的措施，分中心還是未能招募到受試者，那么申辦者（或PI）需要考慮關閉該中心。

3 小 結(jié)

綜上所述，IIT面臨著招募難的普遍困境，嚴重影響其在我國的發(fā)展。受試者招募工作影響因素眾多，應采取多種手段、多方力量共同參與的應對策略，例如加強宣傳和教育、加強與患者的溝通和信任度建設、優(yōu)化研究設計、擴大招募渠道、利用互聯(lián)網(wǎng)技術、加強協(xié)作合作、采用激勵措施等，這些方法可以有效提高受試者的參與意愿，加快IIT的招募進程。只有研究人員在受試者招募過程中不斷完善和優(yōu)化招募方案，并積極探索各種途徑，才能有效地提高受試者招募的成功率，從而推動IIT事業(yè)的不斷發(fā)展和進步。