重癥哮喘發(fā)病機(jī)制及靶向治療的研究現(xiàn)狀與進(jìn)展

趙寧生

（廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，廣西 南寧 530023）

支氣管哮喘（簡(jiǎn)稱哮喘）的發(fā)病特征主要有氣道慢性炎癥、氣道高反應(yīng)性及氣道重塑，具有發(fā)病隱匿、臨床表現(xiàn)多樣的特點(diǎn)，是臨床常見危害公眾健康的慢性氣道性疾病，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)[1]。哮喘被世界衛(wèi)生組織列為四大頑癥之一，是世界上公認(rèn)的醫(yī)學(xué)難題，目前臨床尚未有根治哮喘的方案，多通過藥物緩解并抑制病情發(fā)展，以避免影響患者的正常生活，但臨床調(diào)查顯示，在國(guó)內(nèi)至少有2000萬哮喘患者，卻只有不足5%的患者接受規(guī)范化治療，防治情況并不樂觀[2]。目前，重癥哮喘在所有哮喘患者中占比不高，約為5%～10%，但其病情難以控制，且易反復(fù)發(fā)作，在嚴(yán)重影響患者身心健康的同時(shí)，對(duì)社會(huì)也造成了沉重的醫(yī)療與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。近年來，隨著科技水平的發(fā)展、醫(yī)學(xué)水平的進(jìn)步，提高了人們對(duì)哮喘的基因、氣道生物學(xué)及免疫細(xì)胞信號(hào)通路的認(rèn)識(shí)，生物靶向藥物已成為重癥哮喘臨床治療的研究熱點(diǎn)。本文對(duì)重癥哮喘發(fā)病機(jī)制及靶向治療的研究現(xiàn)狀與進(jìn)展方面進(jìn)行綜述，以期為重癥哮喘的治療提供參考。

1 重癥哮喘的定義與發(fā)病機(jī)制

1.1 重癥哮喘的定義目前，國(guó)內(nèi)外就重癥哮喘的定義尚未達(dá)成統(tǒng)一，世界衛(wèi)生組織（WHO）于2010年確定重癥哮喘指的是哮喘癥狀嚴(yán)重，伴有一些慢性疾病癥狀，病情波動(dòng)，常發(fā)生急性加重，且用藥物未能控制的狀態(tài)。歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ERS）、美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（ATS）認(rèn)為，哮喘患者經(jīng)吸入糖皮質(zhì)激素治療1年后，仍未能使哮喘癥狀得到良好控制，或經(jīng)治療后有所好轉(zhuǎn)，但在藥物減量后病情再度惡化者，視為重癥哮喘[4]。全球哮喘倡議（GINA）將重癥哮喘定義為使用了大劑量吸入皮質(zhì)激素+長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑，哮喘控制仍不理想，或需要大劑量吸入皮質(zhì)激素+長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑才能維持控制的哮喘[5]。國(guó)內(nèi)專家共識(shí)中將重癥哮喘定義為：在過去1年中，需要使用GINA建議的第4級(jí)或第5級(jí)哮喘藥物治療，才能夠維持控制或即使在上述治療下仍表現(xiàn)為“未控制”哮喘，分為2種情況：第4級(jí)治療能夠維持控制，但降級(jí)治療會(huì)失去控制，或第4級(jí)治療不能維持控制，而需要采用第5級(jí)治療[6]。

1.2 重癥哮喘的發(fā)病機(jī)制哮喘作為呼吸道慢性炎癥反應(yīng)性疾病，由多種細(xì)胞（嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、呼吸道上皮細(xì)胞）和細(xì)胞因子共同參與，但由于其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今尚未有觀點(diǎn)能夠完全闡明[7]。

1.2.1 遺傳基因 哮喘的發(fā)病與遺傳有關(guān)，在哮喘的發(fā)病過程中有些基因起到了重要作用。有研究顯示，機(jī)體通過泛素化、去泛素化途徑，對(duì)目標(biāo)蛋白質(zhì)進(jìn)行翻譯后水平的調(diào)控，在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，在重癥哮喘患者和正常對(duì)照間發(fā)現(xiàn)247個(gè)差異基因（127個(gè)上調(diào)基因，120個(gè)下調(diào)基因），對(duì)這些差異基因進(jìn)行GO富集分析，發(fā)現(xiàn)這些差異基因主要參與“細(xì)胞遷移的調(diào)節(jié)”“神經(jīng)元的延伸”“蛋白質(zhì)泛素化降解”“負(fù)趨化性”及“巨噬細(xì)胞自噬調(diào)節(jié)”等過程，如E3Arkadia通過介導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β信號(hào)通路負(fù)向調(diào)節(jié)因子Smad-7、SnoN、Ski的泛素化降解，增強(qiáng)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)氣道重塑；RHOA-GTP酶以GDP（無活性）結(jié)合與以GTP（有活性）結(jié)合的形式存在，GTP結(jié)合蛋白R(shí)HOA及其下游分子RHO激酶參與鈣離子致敏機(jī)制，而平滑肌收縮主要受細(xì)胞質(zhì)內(nèi)鈣離子濃度的調(diào)節(jié)，當(dāng)RHOA/RHO激酶系統(tǒng)被激動(dòng)劑激活后，肌球蛋白輕鏈磷酸酶水平降低，磷酸化水平增加，導(dǎo)致平滑肌收縮增加[8]。 RHOA已被證明通過控制輔助性T細(xì)胞（Th）2或Th17細(xì)胞分化調(diào)節(jié)過敏性氣道炎癥，并通過調(diào)節(jié)間充質(zhì)干細(xì)胞分化調(diào)節(jié)氣道重塑，激活的RHOA/RHO-激酶信號(hào)可能代表了一種有希望治療哮喘的新方法。

1.2.2 淋巴細(xì)胞 Th2通過分泌細(xì)胞因子白細(xì)胞介素（IL）- 4、IL-5、IL-13誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞的募集和激活，加劇肺部炎癥；急性發(fā)作的嚴(yán)重哮喘患者的支氣管活檢可發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞的浸潤(rùn)，Th17及其細(xì)胞因子是嗜中性、嗜酸性及激素抵抗型氣道炎癥的主要誘導(dǎo)者；B細(xì)胞在抗原刺激和Th2細(xì)胞輔助下分泌免疫球蛋白E（IgE），隨后交聯(lián)于肥大細(xì)胞，促進(jìn)炎癥介質(zhì)的釋放[9]。

1.2.3 嗜酸性粒細(xì)胞 既往研究中，臨床認(rèn)為嗜酸性粒細(xì)胞與哮喘臨床癥狀的加重密切相關(guān)，哮喘的氣道炎癥以嗜酸性粒細(xì)胞持續(xù)聚集為特征，嗜酸性粒細(xì)胞的激活可導(dǎo)致氣道上皮的損傷，其凋亡則可避免組織損傷，Th2淋巴細(xì)胞與嗜酸性粒細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子能夠延長(zhǎng)嗜酸性粒細(xì)胞存活時(shí)間，阻止其凋亡，導(dǎo)致致炎作用增強(qiáng)，因此臨床對(duì)哮喘的認(rèn)識(shí)，大多建立在Th2表型反應(yīng)基礎(chǔ)上[10]。

1.2.4 中性粒細(xì)胞 近年來，隨著研究深入，發(fā)現(xiàn)哮喘中有40%以上患者的氣道炎癥并非由嗜酸性粒細(xì)胞所導(dǎo)致，而與中性粒細(xì)胞有關(guān)，且多為重癥哮喘患者，重癥哮喘炎癥特征與輕度哮喘有所區(qū)別，導(dǎo)致傳統(tǒng)的Th2型免疫反應(yīng)無法解釋重癥哮喘的炎癥特征[11]。在重癥哮喘患者的呼吸道組織、支氣管肺泡灌洗液和痰液中存在中性粒細(xì)胞增多現(xiàn)象，中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)引起的呼吸道炎癥反應(yīng)在哮喘的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。激活的中性粒細(xì)胞通過呼吸爆發(fā)產(chǎn)生大量氧自由基，可介導(dǎo)生物膜脂質(zhì)的過氧化作用，導(dǎo)致呼吸道上皮損傷，氧自由基是導(dǎo)致呼吸道高反應(yīng)性的原因之一。中性粒細(xì)胞釋放細(xì)胞因子IL-8、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎癥介質(zhì)可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，使呼吸道中性粒性炎癥反應(yīng)持續(xù)存在[12]。

2 重癥哮喘的臨床治療

2.1 重癥哮喘的常規(guī)治療

2.1.1 β2受體激動(dòng)劑 β2受體廣泛分布在氣道多種效應(yīng)細(xì)胞上，當(dāng)β2受體激動(dòng)劑與受體結(jié)合后可引起受體結(jié)構(gòu)改變，能夠舒張支氣管平滑肌、減少肥大細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞顆粒與介質(zhì)釋放、降低微血管通透性、增加氣道上皮纖毛擺動(dòng)，從而緩解哮喘癥狀，具有起效快、不良反應(yīng)少的特點(diǎn)，是控制哮喘急性發(fā)作的首選藥物[13]。臨床治療中多主張霧化吸入，可使藥物直接、迅速作用于病變部位，如克倫特羅、沙美特羅、福莫特羅等，但長(zhǎng)期使用會(huì)導(dǎo)致支氣管收縮性增強(qiáng)、哮喘癥狀加重。

2.1.2 茶堿類藥物 茶堿作為甲基環(huán)嘌呤類的衍生物，是腺苷受體阻斷劑，能對(duì)抗內(nèi)源性腺苷誘發(fā)的支氣管收縮，也可干擾氣道平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子的轉(zhuǎn)運(yùn)，其在舒張支氣管平滑肌的同時(shí)，還具有興奮機(jī)體呼吸中樞和呼吸肌及抗炎和免疫調(diào)節(jié)等作用[14]。臨床上較為常用的有氨茶堿、二羥丙茶堿、膽茶堿等，靜脈給藥具有強(qiáng)擴(kuò)張支氣管作用，口服給藥血藥濃度穩(wěn)定，作用持久，多用于治療夜間哮喘發(fā)作，但需要注意的是，茶堿“治療窗”窄，代謝存在較大的個(gè)體差異，故臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的血藥濃度。

2.1.3 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素通過與細(xì)胞內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合而發(fā)揮生物效應(yīng)，其可干擾花生四烯酸代謝，減少白三烯與前列腺素的合成，抑制嗜酸性粒細(xì)胞的趨化、活化，抑制細(xì)胞因子的合成，減少微血管滲漏，增加細(xì)胞膜上β2受體合成[15]。吸入型糖皮質(zhì)激素通過吸氣過程給藥，藥物可直接作用于呼吸道，局部抗炎作用強(qiáng)，且所需劑量小，在一定程度上，糖皮質(zhì)激素可抑制氣道平滑肌的增殖和膠原纖維的產(chǎn)生，減輕氣道高反應(yīng)性，延緩患者肺功能的下降，提高患者生活質(zhì)量，臨床常用藥物有丙酸倍氯米松、氫化可的松、地塞米松等。

2.1.4 白三烯受體阻斷劑 白三烯是花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，是參與氣道慢性炎癥最重要的細(xì)胞因子之一，不僅能收縮氣道平滑肌，還能促進(jìn)炎癥細(xì)胞在氣道募集，參與氣道炎癥與重塑的發(fā)生過程，白三烯受體阻斷劑如孟魯司特、扎魯司特，可有效改善患者哮喘癥狀、擴(kuò)張氣道、預(yù)防和減輕黏膜炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)[16]。

2.1.5 氧療 低氧血癥是重癥哮喘致死的主要原因，氧療可提高患者動(dòng)脈血氧分壓。臨床治療中常使患者血氧飽和度＞90%，以糾正低氧血癥，改善組織供氧，能夠有效緩解低氧導(dǎo)致的肺動(dòng)脈高壓，提高支氣管舒張劑的作用[17]。

2.2 重癥哮喘的靶向治療

2.2.1 抗IgE單克隆抗體 奧馬珠單抗以IgE為靶標(biāo)，是首個(gè)獲批用于治療中、重度過敏性哮喘的生物靶向藥物。該抗體可與B淋巴細(xì)胞活化后分泌的IgE上的Cε3結(jié)構(gòu)域結(jié)合，降低游離IgE水平，阻止其與肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞上的受體相互作用，從而減輕Th2型炎癥反應(yīng)，改善中、重度哮喘患者急性發(fā)作癥狀與肺功能，并減少機(jī)體對(duì)糖皮質(zhì)激素類藥物的依賴，降低患者急性加重與住院風(fēng)險(xiǎn)，提高患者的生活質(zhì)量[18-19]。利格珠單抗作為新一代高親和力人源化IgE單克隆抗體，臨床試驗(yàn)表明其降低IgE及抑制免疫球蛋白EFc段受體I（FcεRI）依賴性過敏反應(yīng)均明顯優(yōu)于奧馬珠單抗，但受臨床數(shù)據(jù)及各方面牽制作用，其距離國(guó)內(nèi)市場(chǎng)化仍具有很長(zhǎng)一段距離[20]。

2.2.2 抗IL-13單克隆抗體 來瑞組單抗是一種人源化、高親和力的IL-13單克隆抗體，通過與IL-13配體結(jié)合，抑制配體與IL-13Rα1和IL-13Rα2亞基結(jié)合，起到抗炎和抗纖維化作用，但研究發(fā)現(xiàn)來瑞組單抗對(duì)于哮喘患者的肺功能雖有所改善，但哮喘加重現(xiàn)象并未得到明顯緩解，因此其用于哮喘的臨床治療開發(fā)現(xiàn)已停止，轉(zhuǎn)向皮膚領(lǐng)域，除此之外，同為抗IL-13單克隆抗體的曲羅蘆單抗在臨床試驗(yàn)中也未見能夠有效減少哮喘急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)或?qū)Ψ喂δ芩接兴纳?，因此同樣停止了其在哮喘中的研究開發(fā)，轉(zhuǎn)向皮膚領(lǐng)域[21]。

2.2.3 抗IL-5及抗IL-5Rα 單克隆抗體 瑞利珠單抗作為人源化IL-5單抗克隆體具有高度親和力，能夠靶向結(jié)合IL-5，阻斷IL-5與嗜酸性粒細(xì)胞表面受體復(fù)合物α結(jié)合，抑制IL-5的生物活性，降低血液中嗜酸性粒細(xì)胞濃度，減少重癥哮喘急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，多用于重癥哮喘患者的附加療法，已于國(guó)內(nèi)上市[22]。美泊利單抗通過降低血液中嗜酸性粒細(xì)胞的水平而治療重度嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘，是全球首個(gè)用于治療嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘的IL-5單抗，能夠有效降低哮喘患者血液與痰液中的嗜酸性粒細(xì)胞水平，降低哮喘急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，改善患者肺功能水平，提高患者生活質(zhì)量，且美泊利單抗能夠在一定程度上減少哮喘患者糖皮質(zhì)激素的用量[23-24]。貝那利珠單抗可通過抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用觸發(fā)嗜酸性粒細(xì)胞凋亡，使哮喘患者血液中的嗜酸性粒細(xì)胞水平迅速下降，并消除其氣道內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞，緩解哮喘癥狀，且貝那利珠單抗能夠降低哮喘患者的皮質(zhì)類固醇用量，減少惡化風(fēng)險(xiǎn)，但此作用機(jī)制臨床尚未明確，還需進(jìn)一步研究[25]。

2.2.4 抗胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP）單克隆抗體 TSLP能夠影響T淋巴細(xì)胞增殖與B淋巴細(xì)胞分化，是導(dǎo)致過敏性炎癥的細(xì)胞因子之一。特澤魯單抗是一種基于阻斷TSLP活性機(jī)制的新型哮喘靶向治療藥物，也是目前唯一批準(zhǔn)用于不受嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘、過敏性哮喘、生物標(biāo)志物限制的重度哮喘的生物制劑，其可通過阻斷上游炎癥反應(yīng)介質(zhì)控制氣道炎癥反應(yīng)，臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，中、重度哮喘患者以特澤魯單抗進(jìn)行治療能夠有效減少哮喘的急性發(fā)作次數(shù)，對(duì)多種哮喘炎癥介質(zhì)均可產(chǎn)生抑制作用[26-27]。

2.2.5 抗IL-17單克隆抗體 布羅達(dá)單抗作為新型的完全人源化單克隆抗體，通過高親和力結(jié)合IL-17RA，阻斷IL-17家族多種促炎因子，具有強(qiáng)大的抗炎作用，臨床試驗(yàn)中，中、重度哮喘患者采用布羅達(dá)單抗治療后發(fā)現(xiàn)未能有效控制病情發(fā)展，治療效果與安慰劑組間相比也未見有意義的臨床差異，但對(duì)于支氣管擴(kuò)張高可逆性的亞組哮喘患者而言，經(jīng)布羅達(dá)單抗治療后，哮喘癥狀得到改善，因此其用于治療哮喘的療效并不明確，還需臨床進(jìn)一步研究證實(shí)[28]。

2.3 重癥哮喘的其他治療

2.3.1 免疫抑制劑 從免疫學(xué)角度來看，哮喘是一種免疫功能紊亂的全身變態(tài)反應(yīng)性疾病，對(duì)糖皮質(zhì)激素不敏感或抵抗的哮喘患者可采用免疫抑制劑糾正免疫功能紊亂進(jìn)行抗炎治療，其在哮喘治療中已應(yīng)用多年。研究顯示，甲氨蝶呤能夠降低難治性哮喘的糖皮質(zhì)激素類藥物用量，但對(duì)患者的肺功能與嗜酸性粒細(xì)胞水平并無有效改善，反而會(huì)增加不良事件風(fēng)險(xiǎn)，ERS與ATS所發(fā)布的相關(guān)指南中同樣不推薦重癥哮喘患者使用甲氨蝶呤，如必須使用相關(guān)藥物，最好在專業(yè)中心內(nèi)進(jìn)行相關(guān)治療，以降低治療風(fēng)險(xiǎn)[29]。因此，采用免疫抑制劑治療重癥哮喘患者仍舊需要大量試驗(yàn)證明其療效及安全性。

2.3.2 支氣管熱成形術(shù) 除藥物治療外，手術(shù)治療同樣能夠在一定程度上改善哮喘癥狀。支氣管熱成形術(shù)是一項(xiàng)新發(fā)展的具有較高安全性的介入性支氣管鏡下治療，通過支氣管鏡導(dǎo)入射頻探頭，將射頻發(fā)生器產(chǎn)生的射頻能量傳導(dǎo)氣管壁，以受控方式加熱組織，使增生肥厚的支氣管平滑肌發(fā)生溶解、凝固壞死，從而減輕氣道收縮能力，避免患者在受到外界刺激下產(chǎn)生過度的支氣管收縮反應(yīng)，達(dá)到減少哮喘發(fā)作，控制病情發(fā)展的目的[30-31]。研究顯示，哮喘患者經(jīng)支氣管熱成形術(shù)治療后急性發(fā)作次數(shù)與急診就醫(yī)次數(shù)明顯減少，患者生活質(zhì)量得到有效改善，且皮質(zhì)類固醇藥物用量明顯減少，肺功能得到有效改善；同時(shí)，患者術(shù)后不良反應(yīng)多為氣道刺激癥狀，如咳嗽、咳痰、咯血絲等，無氣管插管、死亡等嚴(yán)重不良事件發(fā)生，表明該手術(shù)安全性良好，但對(duì)于病情較為復(fù)雜患者，最好術(shù)前經(jīng)多學(xué)科探討，明確手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)與獲益后再做決定[32]。支氣管熱成形術(shù)作為治療哮喘的一種新型技術(shù)，屬于創(chuàng)傷較小的侵入性治療，但在我國(guó)仍處于初級(jí)應(yīng)用階段，對(duì)于其有無長(zhǎng)期并發(fā)癥、適用人群的選擇、極重度哮喘患者的有效性和安全性方面仍需要大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行探討驗(yàn)證。

3 小結(jié)與展望

目前，手術(shù)治療重癥哮喘僅有支氣管熱成形術(shù)，且其在國(guó)內(nèi)尚未得到廣泛推廣與臨床應(yīng)用，臨床仍以藥物治療為重癥哮喘的主要治療方案與研究方向，部分靶向藥物已完成相關(guān)臨床試驗(yàn)，且療效也得到確切證實(shí)，也有部分靶向藥物經(jīng)臨床試驗(yàn)后無法證明其臨床療效，進(jìn)而轉(zhuǎn)向其他免疫疾病領(lǐng)域。盡管靶向藥物的研究與應(yīng)用困難重重，但總體而言，靶向治療的發(fā)展給重癥哮喘的臨床治療帶來了全新的方向，在臨床實(shí)際應(yīng)用中，還需長(zhǎng)期、全面、完善的臨床試驗(yàn)對(duì)藥物的安全性進(jìn)行更為客觀的評(píng)估。