丹芪偏癱膠囊治療腦卒中的研究進展*

柴士偉

（1.天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，天津 300381；2.國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學研究中心，天津 300381）

腦卒中作為最常見的腦血管疾病之一，有高發(fā)病率、高復發(fā)率、高致殘率等特點[1-2]，是中國首位疾病死亡原因。該病發(fā)生由于多種原因導致的腦血管突然破裂或堵塞，表現為腦組織損害和腦功能障礙的急性腦血管疾病，包括缺血性腦卒中和出血性腦卒中。目前認為其損傷機制與壞死、凋亡、自噬、焦亡等神經細胞死亡形式密切相關[3]。腦卒中伴有各種并發(fā)癥，不僅危害患者的身心健康，也增加家庭和社會經濟負擔[4]。藥物是治療腦卒中的主要方法，包括溶栓藥、抗血小板藥、抗凝藥等，西藥治療作用機制單一，且不能有效改善疾病預后恢復。中醫(yī)藥在治療腦卒中時有豐富的經驗和較好的臨床效果，包括中醫(yī)療法、中藥湯劑、中成藥等方式，滿足患者在疾病不同階段的需要。

丹芪偏癱膠囊，以經典方劑“補陽還五湯”為基礎，加減化裁而成。方中黃芪補氣通絡，川芎活血化瘀，人工牛黃、全蝎等平肝息風、通絡止痛，石菖蒲化濁祛濕。全方具有活血化瘀通絡，息風豁痰開竅之功效。主要用于治療氣虛血瘀型缺血性中風病中經絡恢復期，癥見半身不遂、偏身麻木、口舌歪斜、語言謇澀等。該藥曾在國內、國外多個國家上市銷售，均取得良好的療效。為進一步對丹芪偏癱膠囊進行再開發(fā)利用，現就其有效成分、基礎研究、臨床應用進行綜述。

1 丹芪偏癱膠囊中的有效成分

丹芪偏癱膠囊由黃芪、丹參、赤芍、川芎、當歸、桃仁、紅花、遠志、石菖蒲、水蛭、土鱉蟲、人工牛黃、羚羊角、全蝎14 味藥組成[5]。目前檢測其主要有效成分為黃芪甲苷、丹酚酸B、芍藥苷等。也有學者采用氣相色譜-質譜聯用法測定其中的揮發(fā)性成分，這些已鑒定的成分中，有報道其對腦卒中的作用在下文介紹。

1.1 指標成分的分析研究 黃芪為丹芪偏癱膠囊組方中的君藥，該藥目前的質量控制方法為檢測黃芪甲苷的含量。有研究[6-7]，采用薄層掃描法，高效液相色譜-蒸發(fā)光散射法測定黃芪甲苷的含量。黃芪甲苷可通過改善能量代謝，清除氧自由基，抑制炎癥反應，抗氧化作用，降低細胞內鈣超載，減輕線粒體損傷，抗細胞凋亡和保護血腦屏障等途徑，干預缺血性腦卒中所致的腦功能障礙[8]。

丹芪偏癱膠囊中含有芍藥苷[9]，其可以通過降低興奮性氨基酸毒性、清除氧自由基、抑制炎癥級聯反應、拮抗細胞內Ca2+超載、抑制細胞凋亡、調節(jié)活性氮含量、改善腦部血液供應等來發(fā)揮抗缺血性腦卒中的作用，且具有長效的特點[10-11]。

丹酚酸B 為丹芪偏癱膠囊中已鑒定的成分，有抗氧化、清除自由基、抗炎、抗氧化應激的作用，能調節(jié)內源性物質的釋放、改善神經功能缺失癥狀，對缺血性腦卒中有神經保護作用[12-13]。

有學者建立高效液相色譜（HPLC）法測定丹芪偏癱膠囊中膽紅素的含量[14]。膽紅素早期被認為是一種對人體有害的代謝廢物，近年來被認為是機體高效的神經保護劑[15]，能通過抗氧化、抗炎、抗血小板聚集、調節(jié)脂質代謝等途徑，干預缺血性腦卒中的發(fā)生和發(fā)展[16]。

1.2 揮發(fā)性成分的分析研究 丹芪偏癱膠囊中含有Z-藁本內酯、龍腦、α-細辛腦、β-細辛腦等多種揮發(fā)性成分，發(fā)揮開竅醒腦，活血通絡的作用，其中絕大部分來于當歸、川芎、石菖蒲3 味藥材[17-18]。其中藁本內酯能顯著改善腦卒中患者的神經功能缺損，促進卒中后神經發(fā)生，其機制為減輕腦水腫、抗炎、保護血腦屏障、抗血小板聚集、改善認知障礙等[19]。龍腦對缺血性腦卒中有確切的神經保護及修復作用，通過抗炎、抗氧化應激、抗程序性凋亡、改善腦血流量、減輕神經毒性等機制，在缺血性腦卒中的不同病理生理環(huán)節(jié)中發(fā)揮治療作用[20]。

2 丹芪偏癱膠囊的藥理作用

2.1 抗炎反應 炎癥發(fā)生被認為是缺血性腦卒中后腦損傷的主要原因，炎癥過程存在于卒中級聯的整個環(huán)節(jié)中，并參與卒中引起的腦損傷和腦修復[21]。丹芪偏癱膠囊能抑制星形膠質細胞、小膠質細胞、巨噬細胞的活化，減少促炎介質（細胞因子、趨化因子、基質金屬蛋白酶）的生成。說明丹芪偏癱膠囊可能影響缺血性腦卒中引起的神經炎癥級聯反應，發(fā)揮對疾病的治療作用[22]。

2.2 抗細胞凋亡 腦卒中會導致神經細胞壞死或凋亡，凋亡的細胞主要是神經元，部分為神經膠質和血管內皮細胞[23]。缺血性腦卒中發(fā)生時，會出現谷氨酸興奮性毒性、乳酸酸中毒、氧化應激等反應，能促進鈣離子進入細胞，介導線粒體上調凋亡蛋白和促凋亡蛋白，促進凋亡小體形成，導致核脫氧核糖核酸（DNA）降解，推動細胞凋亡[24]。

丹芪偏癱膠囊在多項研究中表明具有抗細胞凋亡作用[25]。越來越多的證據表明AKT 激活是防止細胞凋亡的主要因素之一，AKT 存活通路在腦缺血后神經元存活中起著至關重要的作用。丹芪偏癱治療后能激活AKT 通路，減少海馬CA1 區(qū)缺血后延遲性神經元細胞死亡[26]。

2.3 神經保護和神經再生 缺血性腦卒中會引起神經功能損傷，出現相應的神經功能缺損癥狀[27]。研究顯示，丹芪偏癱膠囊有神經保護和神經再生作用，通過激活三磷酸腺苷（ATP）敏感鉀通道發(fā)揮神經保護作用[28]?？筛纳苿游锕δ苌窠浕謴停瑴p少神經退行性病變，保護大腦免受缺血性損傷。能促進細胞增殖和軸突生長，還能刺激致密的軸突和樹突網絡的發(fā)展[29]。還能通過刺激腦源性神經營養(yǎng)因子的產生、神經發(fā)生、突觸發(fā)生和血管生成來改善神經修復[29-30]。內皮素（ET）在缺血性腦卒中發(fā)生后合成、釋放增加，可能參與腦血管功能的紊亂及缺血性神經組織損傷[31]。丹芪偏癱膠囊能抑制腦缺血再灌注大鼠ET 水平的增加，表明丹芪偏癱膠囊的神經保護作用可能與抑制ET 合成有關[32]。

2.4 抗氧化應激 缺血性腦卒中發(fā)生時，會引起氧化應激反應，導致神經細胞死亡，進而發(fā)生炎癥反應，破壞血腦屏障，出現腦水腫，自噬等系列病理生理事件，加重腦損傷程度[33]。氧化應激反應主要涉及的是抗氧化劑和抗氧化酶，抗氧化劑如谷胱甘肽；抗氧化酶如谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶等[34]。

研究丹芪偏癱膠囊對大鼠腦缺血再灌注損傷的保護作用時，發(fā)現丹芪偏癱膠囊能顯著降低大鼠的腦梗死指數和腦指數，可提高大鼠血清超氧化物歧化酶的活性。表明丹芪偏癱膠囊對大鼠腦缺血再灌注損傷具有一定的保護作用，其作用機制可能與抗氧化有關[35]。也有報道，發(fā)現丹芪偏癱膠囊可以減少海馬區(qū)因缺血性腦卒中誘導的丙二醛生成，發(fā)揮神經保護作用[36]。

2.5 增加腦血流量 丹芪偏癱膠囊主要用于腦卒中后恢復期，受損腦血流的增加可能是恢復過程的一個重要參數。已有研究[32]，丹芪偏癱膠囊治療可增加腦卒中患者的腦血流量，可能是通過刺激微循環(huán)的作用介導的，這種對腦血流的影響可能與改善神經功能恢復有關。

2.6 改善認知功能 腦卒中能造成腦組織不同程度的損傷，早期的主要表現為認知功能障礙。認知功能包括學習、記憶、定向能力和思維能力等。劉建萍等[37]研究了丹芪偏癱膠囊對慢性缺血性腦卒中大鼠認知功能的影響，結果證實其能改善慢性缺血性腦卒中大鼠的學習、記憶等認知功能。

3 丹芪偏癱膠囊在腦卒中及并發(fā)癥治療中的應用

多項臨床研究表明，丹芪偏癱膠囊可用于治療缺血性腦卒中，增加患者的腦血流量[32]，緩解神經功能障礙[38]，改善腦卒中恢復期患者下肢功能障礙，有利于疾病的治療及康復[39-40]。此外，丹芪偏癱膠囊對出血性腦卒中、卒中后并發(fā)癥也有一定的治療效果，以下分別展開介紹。

3.1 參與缺血性腦卒中治療 缺血性腦卒中，指在短時間內腦動脈管腔出現狹窄或閉塞，使血流受阻，引起血流供應障礙，導致腦組織缺氧、缺血，甚至變性、壞死。主要包括血栓性腦梗死（腦血栓），栓塞性腦梗死，腔隙性腦梗死，短暫性腦缺血發(fā)作等[41-42]。丹芪偏癱膠囊對于缺血性腦卒中患者有很好的治療效果，其安全性也得到證實[43]。

腦血栓，作為缺血性腦卒中的一種情況，治療以活血化瘀、益氣通絡為主[44-45]。對于腦血栓形成引起的缺血性腦卒中具有病情危重的特點，需迅速開展針對性的治療，減少后遺癥的發(fā)生[46-47]。應用丹芪偏癱膠囊治療腦血栓形成時，治療作用顯著，不良反應小，還可改善患者半身不遂，舌強語謇，偏身麻木等情況。

3.2 參與急性腦出血治療 急性腦出血是在高血壓等誘因下發(fā)生腦血管破裂，出現腦實質內出血。該病可繼發(fā)腦水腫、腦代謝紊亂等，使患者出現意識模糊、失語及偏癱等[48]。李智[49]采用“石氏中風單元療法”治療急性腦出血，對照組是在西醫(yī)治療基礎上配合“醒腦開竅針刺法”，治療組是在對照組基礎上給予丹芪偏癱膠囊。結果顯示，治療組近期、遠期療效均明顯優(yōu)于對照組，說明配合丹芪偏癱膠囊治療急性腦出血時，療效得到顯著提高。

3.3 參與2 型糖尿病合并缺血性腦卒中治療 研究表明，糖尿病患者腦卒中的發(fā)病率遠高于非糖尿病人群。趙菁等[50]研究，采用瑞舒伐他汀片聯合丹芪偏癱膠囊治療2 型糖尿病缺血性卒中頸動脈粥樣硬化時，發(fā)現其可以顯著降低總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白水平，升高高密度脂蛋白水平。另外，加用丹芪偏癱膠囊聯合運動療法能顯著改善2 型糖尿病患者因缺血性腦卒中所導致失能的肌肉力量、軀體平衡狀態(tài)和空腹血糖水平[51]。

3.4 改善腦卒中恢復期 患者的下肢功能障礙腦卒中恢復期常伴有后遺癥，其中下肢功能障礙是最常見的后遺癥之一。在恢復期應盡快改善肢體功能，降低致殘率[52]。中醫(yī)認為下肢功能障礙多由下肢被痰濕阻滯經絡，或氣血虧虛致風邪侵襲，筋脈失于濡養(yǎng)所致[53]。因此通經絡、補氣血是治療的主要原則。丹芪偏癱膠囊結合臭氧自血療法能有效改善腦卒中恢復期下肢功能障礙，提高患者的生活質量[52]。

3.5 改善缺血性腦卒中患者的同向性偏盲 腦卒中患者經過治療后，很多癥狀恢復得并不完全，尤其是枕葉梗死導致的視覺損害，造成同向性偏盲，嚴重影響患者的日常生活。同向性偏盲可由一側視交叉后病變，如視束、外側膝狀體、視放射及枕葉病變引起，其中以枕葉病變最多見。研究報道[54]，用丹芪偏癱膠囊治療缺血性腦卒中后同向性偏盲，以吡拉西坦作對照藥，經過3 個月的治療，顯示丹芪偏癱膠囊組在減少同向性偏盲患者視野缺陷方面優(yōu)于吡拉西坦組。

3.6 改善缺血性腦卒中患者的吞咽障礙 吞咽障礙為缺血性腦卒中后常見的并發(fā)癥之一[55]，其發(fā)生概率高達60%左右[56]。中醫(yī)學認為，缺血性腦卒中后吞咽障礙屬于“喉痹”和“喑扉”范疇，其病灶在咽喉和腦部有緊密聯系?；颊邥霈F攝食困難、吞咽不暢、誤吸及語言障礙等情況[57]。

王芳[58]對98 例缺血性腦卒中后吞咽障礙患者展開研究，其中對照組49 例采用常規(guī)治療，觀察組49 例在常規(guī)治療基礎上聯合丹芪偏癱膠囊和丁苯酞膠囊。結果表明，觀察組能顯著改善患者吞咽功能，促進神經功能、活動能力的恢復，還可提高生命質量。說明丹芪偏癱膠囊參與治療缺血性腦卒中后吞咽障礙，益于疾病的恢復。

4 結語

腦卒中患者的預后普遍較差，因此尋找積極有效的治療藥物對改善預后具有重要的臨床意義。丹芪偏癱膠囊，主要用于氣虛血瘀型缺血性中風病中經絡恢復期，效果頗佳，患者十分受益。在辨證治療的基礎上，不管是單獨使用，還是和其他治療方式聯合使用，都取得良好的治療效果。筆者總結了丹芪偏癱膠囊治療優(yōu)勢及作用機制，為今后對其再開發(fā)利用，為挖掘其臨床價值提供思路。