剖宮產(chǎn)瘢痕妊娠發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

謝秋群

桂林市人民醫(yī)院婦科，廣西桂林 541002

剖宮產(chǎn)瘢痕妊娠（cesarean scar pregnancy, CSP）指受精卵著床于前次剖宮產(chǎn)子宮切口瘢痕處的一種異位妊娠，繼續(xù)妊娠至中孕期可導(dǎo)致胎盤植入，如并發(fā)有胎盤前置，中晚孕期則可形成所謂的兇險(xiǎn)性前置胎盤[1]。CSP 臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，早期易誤診，人工流產(chǎn)手術(shù)時(shí)可能出現(xiàn)大出血、子宮瘢痕穿孔、膀胱損傷等并發(fā)癥，嚴(yán)重的情況下甚至要切除子宮，嚴(yán)重?fù)p害女性的生殖健康。隨著剖宮產(chǎn)數(shù)量的增加，診斷方法的進(jìn)步，CSP 患病率逐漸上升。本文就有關(guān)CSP 的臨床發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展做一綜述，旨在加強(qiáng)和提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，有助于合理選擇剖宮產(chǎn)時(shí)機(jī)及規(guī)范手術(shù)操作，減少CSP 及其引發(fā)的并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，保護(hù)患者的生育健康。

1 CSP 的發(fā)生機(jī)制

1.1 剖宮產(chǎn)切口愈合不良

剖宮產(chǎn)手術(shù)導(dǎo)致子宮下段肌層及子宮內(nèi)膜連續(xù)性中斷，經(jīng)縫合后子宮下段通常愈合良好。但在有些剖宮產(chǎn)手術(shù)后，由于子宮切口縫合技術(shù)差異、切口感染、術(shù)后貧血等因素[2-4]，使剖宮產(chǎn)切口處的血液灌注和氧合減少，可能導(dǎo)致切口肌層邊緣血管斷流，部分肌層組織發(fā)生缺血性壞死而致創(chuàng)面愈合不良，形成子宮下段前壁剖宮產(chǎn)瘢痕缺損。與陰道分娩的婦女相比[5]，剖宮產(chǎn)術(shù)后子宮血管阻力增加，從而減少流向子宮內(nèi)膜的血流量。瘢痕組織周圍的血液循環(huán)受損，阻礙了瘢痕內(nèi)的血管生成，進(jìn)而導(dǎo)致永久性局灶性肌層變性，以及瘢痕區(qū)上皮細(xì)胞化生減少或缺失。這些缺損通常在子宮下段形成通向?qū)m腔的裂隙或竇道，這種竇道可以是內(nèi)膜及淺表肌層的小缺損，也可以是深達(dá)深肌層甚至漿膜層的缺損。再次妊娠時(shí)，受精卵下移到子宮瘢痕處，可能通過(guò)瘢痕裂隙或竇道侵入子宮內(nèi)膜完成著床。剖宮產(chǎn)瘢痕中的這種缺陷甚至在剖宮產(chǎn)后數(shù)年仍可被發(fā)現(xiàn)[6]。有研究顯示，在既往有剖宮產(chǎn)史的女性中，經(jīng)陰道超聲檢查發(fā)現(xiàn)產(chǎn)后子宮肌層有不同程度瘢痕缺損的占20%~65%[7]。瘢痕周圍的肌層纖維常表現(xiàn)為玻璃化或退行性改變，伴有局部纖維組織增加和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。由于瘢痕區(qū)黏膜層上皮化不良，滋養(yǎng)層細(xì)胞廣泛地侵入蛻膜，進(jìn)入肌層，達(dá)到其下的血管和深部的肌層組織。當(dāng)然，滋養(yǎng)層細(xì)胞的這種肌層侵入變化也可能與子宮切口愈合不良所致的子宮肌層內(nèi)環(huán)境變化有關(guān)。

1.2 瘢痕區(qū)蛻膜化缺陷

剖宮產(chǎn)后的人工流產(chǎn)史是CSP 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。剖宮產(chǎn)損傷子宮內(nèi)膜基底層，子宮內(nèi)膜基底層腺上皮細(xì)胞缺失，無(wú)法修復(fù)內(nèi)膜功能層，引起瘢痕區(qū)再上皮化的缺失。反復(fù)妊娠后流產(chǎn)會(huì)損傷子宮內(nèi)膜或肌層，尤其是剖宮產(chǎn)后反復(fù)流產(chǎn)，會(huì)增加對(duì)子宮前壁完整性的損傷[8]。Jauniaux E 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在瘢痕區(qū)子宮內(nèi)膜再生缺陷時(shí)，滋養(yǎng)細(xì)胞和絨毛組織可以深入侵入子宮肌層，包括其循環(huán)，甚至可能到達(dá)周圍的盆腔器官。瘢痕妊娠時(shí)蛻膜的完全或部分缺失是胎盤植入的組織學(xué)特征，在這些情況下，蛻膜往往被疏松結(jié)締組織取代，分隔胎盤絨毛與子宮肌纖維的尼塔布赫帶層經(jīng)常變薄和不規(guī)則，有時(shí)可以完全消失。子宮肌層局部可變薄，肌纖維呈退行性改變伴纖維化和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，但浸潤(rùn)性絨毛在形態(tài)上通常是正常的。子宮瘢痕后的蛻膜缺損也可能對(duì)早期植入的絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞（extra-villous trophoblast, EVT）組織遷移深度以及囊胚優(yōu)先附著于瘢痕組織產(chǎn)生不利影響。這種損傷主要影響瘢痕區(qū)域組織的生物學(xué)特性，為囊胚優(yōu)先附著于瘢痕組織創(chuàng)造條件，并對(duì)瘢痕周圍子宮內(nèi)膜的蛻膜化產(chǎn)生繼發(fā)性影響[10]。在妊娠早期，胎盤的發(fā)育尚缺乏母體動(dòng)脈供應(yīng)，因此，胎盤的生長(zhǎng)和侵襲可能受到子宮內(nèi)膜腺體釋放的蛋白的調(diào)控，如表皮生長(zhǎng)因素（epidermal growth factor, EGF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor, vEGF)或白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor, LIF)，這些蛋白通常被認(rèn)為是植入的關(guān)鍵調(diào)控因子。蛻膜細(xì)胞能產(chǎn)生多種抑制蛋白，如TGFβ 家族成員、干擾素-γ、內(nèi)皮抑素、神經(jīng)激肽B-10 或腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α, TNFα）來(lái)微調(diào)和限制滋養(yǎng)層的侵襲程度。與間質(zhì)滋養(yǎng)細(xì)胞密切接觸的不同蛻膜細(xì)胞類型，即蛻膜基質(zhì)細(xì)胞、子宮自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，亦可以旁分泌的方式調(diào)節(jié)這些過(guò)程。Kudo Y 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在正常蛻膜中吲哚胺2,3-雙加氧酶的表達(dá)可以正常控制滋養(yǎng)層細(xì)胞的侵襲，在瘢痕妊娠時(shí)，由于著床處子宮內(nèi)膜損傷致底蛻膜發(fā)育不良或缺如，吲哚胺2,3-雙加氧酶的表達(dá)缺失，妊娠期的滋養(yǎng)細(xì)胞將直接侵犯子宮肌層，絨毛直接植入子宮肌層。在未被蛻膜覆蓋的肌層找到滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)，而在離蛻膜較深的肌層內(nèi)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)。這些結(jié)果提示吲哚胺2,3-雙加氧酶在蛻膜中的表達(dá)可以正?？刂谱甜B(yǎng)層的侵襲，而蛻膜缺失的情況下吲哚胺2,3-雙加氧酶的表達(dá)缺失可能參與了滋養(yǎng)細(xì)胞過(guò)侵的發(fā)病機(jī)制。總之，這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了蛻膜在調(diào)節(jié)胎盤形成中的作用，其被瘢痕組織替代導(dǎo)致繼發(fā)性蛻膜層功能障礙和滋養(yǎng)層過(guò)度侵襲。

1.3 滋養(yǎng)細(xì)胞高度侵入的生物學(xué)調(diào)控失常

人類胎盤在生理上具有高度侵入性，而且胎盤完全嵌入母體子宮蛻膜和淺表肌層。正常妊娠時(shí)，絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞侵入子宮壁局限于蛻膜及底層子宮肌層的前1/3，滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲性的程度是由滋養(yǎng)細(xì)胞衍生物和母體因子精準(zhǔn)調(diào)控的。在整個(gè)妊娠期，包括滋養(yǎng)細(xì)胞在內(nèi)的母胎界面的各種類型細(xì)胞分泌大量生長(zhǎng)因子，如EGF、vEGF、胎盤生長(zhǎng)因子（placental growth factor, PLGF)等，許多生長(zhǎng)因子已被證明在母胎界面控制滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖和侵襲能力。間質(zhì)滋養(yǎng)細(xì)胞具有不同的蛋白酶系統(tǒng)，如基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix Metalloproteinases, MMPs)、尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑（uridylyl phosphate adenosine, uPA)的不同家族成員，幫助其降解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞增殖、粘附和侵襲[12]。在正常遷移過(guò)程中，這些酶分解蛻膜細(xì)胞之間的細(xì)胞外基質(zhì)，但如果植入覆蓋在受損的肌層上，這些酶同樣可以很好地消化瘢痕組織。Duzyj CM 等[13]對(duì)胎盤植入部位組織切片進(jìn)行免疫染色發(fā)現(xiàn)，與正常胎盤床相比，滋養(yǎng)細(xì)胞裂解蛋白MMP-14 表達(dá)增加。剖宮產(chǎn)術(shù)后瘢痕區(qū)局部血管形成和組織氧合異常，再次妊娠時(shí)，胎盤植入部繼發(fā)性局部缺氧導(dǎo)致蛻膜化缺陷和正常螺旋動(dòng)脈重塑的血管比例減少，為滿足胎兒的代謝和氧需求，通過(guò)激活滋養(yǎng)細(xì)胞過(guò)度浸潤(rùn)和影響胎盤血管重構(gòu)而進(jìn)行的代償機(jī)制，可能導(dǎo)致了肌層不受抑制的滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲。有學(xué)者首次發(fā)現(xiàn)絨毛膜絨毛侵入子宮肌層血管間隙，這也是胎盤植入的特異性表現(xiàn)。因此考慮在缺乏蛻膜的情況下，胎盤植入一定程度是由于低阻力肌層血管的轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致絨毛隨后突出到其管腔[14]。病理研究發(fā)現(xiàn)，母胎界面的EVT 與正常胎盤床合胞巨細(xì)胞不同，多為單核或雙核、肥大，數(shù)量增加，在植入部位出現(xiàn)增厚帶，滋養(yǎng)細(xì)胞中EGFR 的標(biāo)記更強(qiáng)，表皮生長(zhǎng)因子cerbb 基因、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR-2）和內(nèi)皮細(xì)胞酪氨酸激酶受體tie-2 的染色更低。這些發(fā)現(xiàn)表明血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和內(nèi)皮細(xì)胞酪氨酸激酶在血管異常生長(zhǎng)中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，以增加胎盤植入的運(yùn)動(dòng)性和侵襲性。李聰?shù)萚15]研究發(fā)現(xiàn)，生理性低氧在胎盤發(fā)育及滋養(yǎng)細(xì)胞分化中具有重要作用。低氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxia inducible factor1alpha, HIF1α）是響應(yīng)低氧誘導(dǎo)的關(guān)鍵因子之一，生理性低氧可以誘導(dǎo)HIF1α 上調(diào)，并進(jìn)一步介導(dǎo)其下游靶基因賴氨酸羥化酶基因PLOD2 等的選擇性表達(dá),促進(jìn)EVT 分化。

2 展望

近年來(lái)，描述早期剖宮產(chǎn)瘢痕妊娠的報(bào)道數(shù)量迅速增加，其發(fā)生率也越來(lái)越高。雖然目前尚不明確其發(fā)生機(jī)制，但眾多研究發(fā)現(xiàn)，剖宮產(chǎn)瘢痕妊娠發(fā)生是基于剖宮產(chǎn)術(shù)后子宮瘢痕區(qū)血管形成和組織氧合減少,導(dǎo)致子宮切口愈合不良；瘢痕區(qū)上皮基底層破壞使局部再上皮化缺失，再次妊娠時(shí)，由于正常蛻膜化失敗導(dǎo)致的繼發(fā)性基底膜缺陷，以及滋養(yǎng)細(xì)胞高度侵入功能的調(diào)控失常所致。剖宮產(chǎn)瘢痕所致的其他遠(yuǎn)期并發(fā)癥亦嚴(yán)重危害女性生殖健康，如這些瘢痕缺損很大，可能形成瘢痕憩室，或者相關(guān)的血管重塑異?？赡軐?dǎo)致某些婦科并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為月經(jīng)期或月經(jīng)間期不規(guī)則的陰道出血，嚴(yán)重影響日常生活和工作。子宮瘢痕手術(shù)修復(fù)可預(yù)防CSP 復(fù)發(fā)，理論上也可預(yù)防后續(xù)妊娠胎盤植入。為改善其生殖健康，有時(shí)甚至需要額外的手術(shù)干預(yù)來(lái)修復(fù)缺損。報(bào)道顯示在初次剖宮產(chǎn)時(shí)，最佳的子宮縫合技術(shù)旨在正確對(duì)合切緣，即蛻膜到蛻膜，肌層到肌層，已被證明可改善瘢痕愈合[16]。因此，提高手術(shù)技術(shù)可能減少子宮瘢痕愈合過(guò)程的不良影響，從而減少CSP 及其并發(fā)癥的發(fā)生。

綜上所述，CSP 是剖宮產(chǎn)的產(chǎn)物，與多種因素有關(guān)，更好地了解CSP 的發(fā)病機(jī)制對(duì)改進(jìn)預(yù)防措施、提高篩查診斷篩查方法和CSP 新治療方法的研究也至關(guān)重要。無(wú)明確指征的剖宮產(chǎn)將增加剖宮產(chǎn)瘢痕妊娠的發(fā)生率，作為醫(yī)務(wù)人員，應(yīng)該對(duì)產(chǎn)婦及家屬進(jìn)行分娩方式的利弊等相關(guān)知識(shí)宣教，正確引導(dǎo)和鼓勵(lì)產(chǎn)婦經(jīng)陰道分娩，嚴(yán)格掌握剖宮產(chǎn)指征，以期降低剖宮產(chǎn)率、減少剖宮產(chǎn)導(dǎo)致子宮瘢痕的患者。同時(shí)，提高對(duì)瘢痕妊娠危害性的認(rèn)識(shí)和宣教，指導(dǎo)育齡婦女計(jì)劃性懷孕，避免多次墮胎，特別是在剖宮產(chǎn)后多次行人工流產(chǎn)的，應(yīng)延長(zhǎng)妊娠之間的時(shí)間間隔，避免無(wú)計(jì)劃妊娠。對(duì)于無(wú)生育要求的瘢痕子宮患者，應(yīng)充分告知其避孕的必要性及避孕方法，幫助其減少和避免意外妊娠，從而減少CSP 的發(fā)生。一旦妊娠要及早明確是否瘢痕妊娠，若確診CSP，早期終止妊娠對(duì)于避免發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥是極其重要的。臨床醫(yī)師應(yīng)在臨床實(shí)踐中總結(jié)出更有利于診斷和治療該疾病的方法，早期識(shí)別有CSP風(fēng)險(xiǎn)的婦女，能有效減少CSP 的發(fā)生，保護(hù)產(chǎn)婦生育能力。