中藥通過(guò)促進(jìn)血管新生抗心力衰竭的研究進(jìn)展

程順昇，徐超凡，康蕊，常宏

據(jù)統(tǒng)計(jì)，心力衰竭患病率約為1.8%，已影響到全球6 400多萬(wàn)人，并逐步成為一種全球性流行病，其早期診斷及治療可以提高患者的生存率［1］。近二十年來(lái)，隨著年齡增長(zhǎng)心力衰竭患病率逐漸上升，我國(guó)每年新增心力衰竭患者超百萬(wàn)［2］。研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭很少單獨(dú)存在，超過(guò)80%的心力衰竭患者合并2種及以上慢性病，其中合并冠心病者占比高達(dá)54.6%［2］。冠心病繼發(fā)的心力衰竭分為急性心力衰竭和慢性心力衰竭，其中急性心力衰竭大部分由急性心肌梗死或急性冠狀動(dòng)脈缺血導(dǎo)致，慢性心力衰竭由于心肌梗死后心肌結(jié)構(gòu)發(fā)生改變、心肌血供長(zhǎng)期減少、心肌組織營(yíng)養(yǎng)不足等引起［3］。目前，心力衰竭的治療已由傳統(tǒng)“金三角”〔血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin Ⅱ receptor blockers，ARB）+β-受體阻斷劑+鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（mineralo corticoid receptor antagonists，MRA）〕逐步過(guò)渡到“新四聯(lián)”〔血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI）/ACEI/ARB+鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT2）抑制劑+β-受體阻滯劑+MRA〕的標(biāo)準(zhǔn)化模式［4］。研究證明，經(jīng)規(guī)范化治療后心力衰竭患者的預(yù)后有了很大程度的改善，但依然存在由于藥物服用過(guò)多而導(dǎo)致依從性差的情況，同時(shí)藥物會(huì)產(chǎn)生不同程度的不良反應(yīng)，如心動(dòng)過(guò)緩、頭暈、低血壓、高鉀血癥、咳嗽、腎功能損傷等，嚴(yán)重影響了患者的生存質(zhì)量［5］。

血管新生指原本的微血管上有新的血管生成。心力衰竭患者心臟能量匱乏、氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)輸送均不足，需要刺激新的血管生成，以滿(mǎn)足心臟的能量需求。研究證實(shí)，在一定壓力負(fù)荷下機(jī)體會(huì)出現(xiàn)代償性心肌肥厚，而抑制血管新生會(huì)減少代償性心肌肥厚，導(dǎo)致左心室擴(kuò)張與收縮功能降低，進(jìn)而促使心力衰竭的發(fā)生［6］。與之相反，靶向刺激血管新生能改善心力衰竭大鼠的心功能，并且延緩心力衰竭的發(fā)生［7］。由此表明，靶向調(diào)節(jié)并促進(jìn)血管新生在心力衰竭的治療中起關(guān)鍵作用。

目前，西醫(yī)促進(jìn)血管新生的方法日益增多，主要包括表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor，EGF）、跨心肌激光血管重建術(shù)（transmyocardial laser revascularization，TMLR）、細(xì)胞移植、藥物刺激等［8］。研究顯示，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可以改善心肌能量代謝和促進(jìn)脂肪酸攝取，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞存活和代償性肥大［9］。但上述研究多停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，沒(méi)有確切的證據(jù)驗(yàn)證其臨床效果，且安全性和可靠性仍需要驗(yàn)證。

血管屬于中醫(yī)的脈或血絡(luò)，心力衰竭的發(fā)病機(jī)制主要為“瘀血阻絡(luò)”，脈絡(luò)不通導(dǎo)致瘀血并阻滯心脈而發(fā)胸痹、心痛等癥。以“去瘀生新”為治療方向，按照“瘀而不去，新而不生”的原則開(kāi)展治療是現(xiàn)在治療的主流方向。臨床常以血瘀證為心力衰竭的基礎(chǔ)病證，治療多采用活血化瘀兼益氣、行氣、化痰等藥物，以祛瘀通絡(luò)，加快血液運(yùn)行，加速血管新生，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)形成，進(jìn)而緩解胸悶、胸痛等癥狀［10］。目前中藥在促進(jìn)血管新生方面取得了一定研究成果，但其在心力衰竭血管新生中的作用機(jī)制尚未完全闡明。本文就中藥通過(guò)促進(jìn)血管新生抗心力衰竭的研究進(jìn)展予以總結(jié)，以期為心力衰竭譴方用藥提供參考。

1 血管形成的機(jī)制

血管形成包括血管發(fā)生和血管新生［11］。胚胎發(fā)育時(shí)期，初級(jí)血管叢由血管發(fā)生形成，這一過(guò)程與血管母細(xì)胞（內(nèi)皮細(xì)胞的前體）有關(guān)，而血管新生則是由之前預(yù)留的血管形成新的血管的過(guò)程，包括將血管重塑為包括大血管和小血管（動(dòng)脈、靜脈和毛細(xì)血管）在內(nèi)的典型網(wǎng)絡(luò)。缺血時(shí)人體會(huì)主動(dòng)新生血管［12］，但在病理?xiàng)l件下血管新生能力有限，新生血管管壁不完整，容易退化，不能滿(mǎn)足組織細(xì)胞的供血需求，其結(jié)構(gòu)和功能與正常血管有很大差異［13］。因此，保證新生血管的形態(tài)及功能正常，并形成健全的血管網(wǎng)絡(luò)，可有效改善血供。

2 中藥通過(guò)促進(jìn)血管新生抗心力衰竭的信號(hào)通路和靶點(diǎn)

2.1 沉默調(diào)節(jié)蛋白（recombinant sirtuin，SIRT）3/過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferatoractivated receptor，PPAR）γ/果糖-2，6-二磷酸酶（fructose-2，6-biphosphatase，PFKFB）3/缺氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxiainduced factor，HIF-1α）信號(hào)通路 SIRT3可以通過(guò)改善線粒體功能（包括線粒體質(zhì)量控制、線粒體生物合成、氧化磷酸化和脂肪酸氧化）來(lái)延緩心力衰竭的進(jìn)展［14］。SIRT3能調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝，如線粒體代謝、線粒體動(dòng)力學(xué)、三羧酸循環(huán)，故內(nèi)皮細(xì)胞特異性SIRT3缺失會(huì)影響血管生成［15］。研究顯示，內(nèi)皮細(xì)胞特異性敲除SIRT3基因的KO小鼠表現(xiàn)為心肌毛細(xì)血管稀疏，冠狀動(dòng)脈流量?jī)?chǔ)備降低和心臟舒張功能障礙［16］。趙靜等［17］研究發(fā)現(xiàn)，大蒜素可通過(guò)提高SIRT3和PPARγ的轉(zhuǎn)錄和翻譯水平而激活PPARγ相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)，從而發(fā)揮抗炎和抗氧化作用，提高血管新生相關(guān)基因的表達(dá)水平，促進(jìn)血管新生，進(jìn)而改善心力衰竭癥狀。

正常情況下，內(nèi)皮細(xì)胞主要通過(guò)糖酵解途徑獲取能量，進(jìn)而進(jìn)行遷移和增殖［18］。而PFKFB3可被SIRT3磷酸化，從而影響糖酵解的過(guò)程，進(jìn)而促進(jìn)血管新生。陸文江等［19］研究結(jié)果顯示，利心沖劑可上調(diào)心肌梗死后心力衰竭小鼠心肌組織中SIRT3、PFKFB3、VEGF、HIF-1α的表達(dá)，促進(jìn)血管新生，延緩心力衰竭進(jìn)展。

2.2 單磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMP-activated kinase，AMPK）信號(hào)通路 在心肌缺血、缺氧和劇烈運(yùn)動(dòng)的情況下，三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的產(chǎn)生減少、消耗增加，導(dǎo)致AMPK信號(hào)通路被激活，進(jìn)而促使多種參與心肌代謝、纖維化和氧化應(yīng)激的蛋白被磷酸化［20］。磷酸化蛋白不僅可以在心肌缺血、缺氧和劇烈運(yùn)動(dòng)時(shí)增加ATP的生成、抑制能量?jī)?chǔ)存，還能調(diào)節(jié)相關(guān)代謝酶和基因的轉(zhuǎn)錄，影響能量代謝［21］。AMPK磷酸化增加可減輕大鼠心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，促進(jìn)血管新生［22］。研究顯示，黃芪多糖可以上調(diào)AMPK信號(hào)通路，促進(jìn)游離脂肪酸的攝入，延緩心力衰竭進(jìn)展［23-24］。中重度代謝壓力、活性氧（reactive oxygen species，ROS）過(guò)多［25］和某些藥物（如二甲雙胍［26］）均具有激活A(yù)MPK信號(hào)通路的作用。研究表明，激活A(yù)MPK信號(hào)通路不但可以保護(hù)缺血心肌細(xì)胞，還能有效減輕心肌細(xì)胞損傷。但當(dāng)細(xì)胞內(nèi)ROS持續(xù)增多時(shí)，ROS又可通過(guò)調(diào)節(jié)鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶（calcineurin，CaN）而抑制AMPK的活性［23］。有研究顯示，線粒體生物合成與過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α（peroxisome proliferators-activated receptor γ coactivator-1 alpha，PGC-1α）之間存在關(guān)聯(lián)，正常心肌中PGC-1α可支持心臟的高能量需求，而當(dāng)發(fā)生心力衰竭時(shí)，心肌能量代謝減少，引起心肌細(xì)胞內(nèi)底物有氧氧化減弱，這種變化與心肌細(xì)胞內(nèi)PGC-lα表達(dá)降低有關(guān)，表明AMPK與PGC-1α的表達(dá)密切相關(guān)［27］。周凡等［28］研究發(fā)現(xiàn)，參附強(qiáng)心劑能提高磷酸化AMPK、PGC-1α的表達(dá)水平，同時(shí)調(diào)控相關(guān)產(chǎn)物代謝及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而增強(qiáng)心力衰竭大鼠心肌能量代謝，改善心力衰竭癥狀。

2.3 磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）/Akt/mTOR信號(hào)通路 PI3K/Akt信號(hào)通路與細(xì)胞增殖、存活、代謝及內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)節(jié)等有關(guān)［29］。調(diào)節(jié)Akt信號(hào)通路不僅可以促進(jìn)細(xì)胞擴(kuò)散、遷移和血管新生，還能抑制促細(xì)胞凋亡的Bcl2家族成員（如Bad、Bax和Caspase-3）生成，并最終減輕血管功能障礙［30］。此外，活化Akt有利于內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）的磷酸化，刺激內(nèi)皮細(xì)胞分泌大量一氧化氮，從而維持和改善局部血流量和抑制血栓形成［31］。

激活PI3K/Akt信號(hào)通路可提高VEGF表達(dá)水平，促進(jìn)血管新生［32］。CHENG等［33］研究表明，黃芪甲苷能促進(jìn)磷酸化PI3K、Akt的表達(dá)，增加血管新生的數(shù)量，同時(shí)降低PTEN基因表達(dá)水平。一些中藥成分對(duì)心臟的保護(hù)作用也是通過(guò)調(diào)節(jié)PI3K/Akt信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的，如花青素、人參皂苷等可通過(guò)調(diào)節(jié)PI3K/Akt信號(hào)通路來(lái)抑制心肌梗死誘導(dǎo)心肌缺血再灌注損傷或心力衰竭［34］。

體外實(shí)驗(yàn)顯示，黃芪甲苷的促血管新生作用與降低PTEN基因表達(dá)水平有關(guān)，此外，黃芪甲苷還通過(guò)影響PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路而調(diào)節(jié)血管新生，進(jìn)而使損傷心肌得到改善［35］。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸補(bǔ)血湯可通過(guò)PI3K/Akt信號(hào)通路改善心肌缺血，提高VEGF的表達(dá)水平，促進(jìn)血管新生［36］。

2.4 Janus激酶（Janus kinase，JAK）2/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）3信號(hào)通路 JAK2/STAT3信號(hào)通路是誘導(dǎo)VEGF生成的關(guān)鍵途徑。研究顯示，當(dāng)STAT3表達(dá)缺失時(shí)，心肌梗死后慢性心力衰竭大鼠心肌梗死面積增大、心肌微血管密度降低、心功能降低、生存率下降；當(dāng)STAT3表達(dá)過(guò)高時(shí)，心肌梗死后慢性心力衰竭大鼠心臟毛細(xì)血管密度增加，VEGF表達(dá)升高［37］。STAT3水平升高可預(yù)防心肌缺血，并促進(jìn)血管新生［38］。SUI等［39］采用黃芪注射液治療心力衰竭大鼠，結(jié)果顯示，心力衰竭大鼠心臟微血管密度增加，同時(shí)JAK和STAT3磷酸化水平升高。李亮等［37］研究證明，黃芪總皂苷可激活JAK2/STAT3信號(hào)通路。同時(shí)，黃芪甲苷可促進(jìn)JAK和STAT3的磷酸化，增強(qiáng)VEGF啟動(dòng)子的活性，促進(jìn)血管新生并改善心力衰竭癥狀［40］。研究顯示，保元湯可以調(diào)節(jié)JAK/STAT3信號(hào)通路，促進(jìn)VEGF活化，誘導(dǎo)血管新生，從而延緩心力衰竭進(jìn)展［41］。

2.5 VEGF信號(hào)通路 研究發(fā)現(xiàn)，VEGF是一種由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，可通過(guò)改善微血管及促進(jìn)心臟淋巴管生成、血管新生而緩解心肌缺氧［42］。ZHANG等［43］研究發(fā)現(xiàn)，心肌梗死大鼠應(yīng)用芪參益氣滴丸干預(yù)7 d后，心肌VEGF、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）表達(dá)水平上調(diào)，毛細(xì)血管密度增加，心肌梗死面積減小，提示該藥可促進(jìn)功能性冠狀動(dòng)脈微血管的形成。馮玄超［44］研究發(fā)現(xiàn)，益心解毒方通過(guò)調(diào)控VEGF而促進(jìn)血管新生。LU等［45］研究發(fā)現(xiàn)，芪參顆粒可以通過(guò)促進(jìn)M2巨噬細(xì)胞的分化、上調(diào)VEGF的表達(dá)來(lái)促進(jìn)血管新生，從而抑制心室重構(gòu)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，敲除VEGF受體3基因小鼠心臟淋巴管生成減少，導(dǎo)致心臟水腫、心肌肥厚和心功能障礙，而VEGF-C156S（VEGF受體3的一種特殊激動(dòng)劑）可改善其心功能［42］。

2.6 HIF-1α信號(hào)通路 HIF-1α信號(hào)通路的重要下游基因是VEGF，后者是一種低氧敏感基因，被HIF-1α誘導(dǎo)后其表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而發(fā)揮促進(jìn)血管新生的作用［46］。HIF-1α影響VEGF的表達(dá)主要有兩個(gè)階段，第一階段是血管新生，HIF-1α表達(dá)增高可促進(jìn)VEGF及其配體的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移和新生；第二階段是血管生成，VEGF、血管生成素1等表達(dá)增高可加快血管管腔生成，與此同時(shí)相鄰血管芽彼此作用，最終形成血管叢［47］。李軍昌等［48］研究發(fā)現(xiàn)，腹腔內(nèi)注射黃芪甲苷后，小鼠心肌梗死和缺血面積明顯縮小，梗死周?chē)律苊芏让黠@增加，HIF-1α和VEGF表達(dá)上調(diào)，提示黃芪甲苷可能通過(guò)上調(diào)HIF-1α的表達(dá)來(lái)促進(jìn)血管新生。楊萍等［49］研究表明，大株紅景天注射液可促進(jìn)急性心肌缺血大鼠缺血心肌表達(dá)VEGF，促進(jìn)血管新生，減輕細(xì)胞損傷。芪藶強(qiáng)心膠囊能提高慢性心力衰竭患者血清VEGF、HIF-1α水平，其作用機(jī)制可能與HIF-1α-VEGF血管新生通路的激活有關(guān)［50］。張敬敬［51］研究發(fā)現(xiàn)，芪藶強(qiáng)心膠囊通過(guò)提高microRNA-21的表達(dá)，激活HIF-1α-VEGF信號(hào)通路，增強(qiáng)缺氧條件下心臟相關(guān)細(xì)胞的活動(dòng)，促進(jìn)血管新生。研究顯示，芪丹通脈片可改善心肌梗死大鼠的癥狀，增加心肌梗死邊緣區(qū)新生血管數(shù)量及微血管密度，提高HIF-1α和VEGF的表達(dá)水平，促進(jìn)新生血管成熟［52］。

2.7 eNOS eNOS可氧化L-精氨酸的末端胍基氮原子，從而釋放一氧化氮。而內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮受機(jī)械力刺激，如剪切力和受體依賴(lài)性激動(dòng)劑（如乙酰膽堿、二磷酸腺苷、緩激肽、凝血酶和血清素）［53］。一氧化氮可在血管壁局部擴(kuò)散，其觸發(fā)血管平滑肌細(xì)胞中可溶性鳥(niǎo)苷環(huán)化酶時(shí)可導(dǎo)致血管舒張［53-54］。此外，一氧化氮還可通過(guò)非環(huán)鳥(niǎo)苷磷酸鹽依賴(lài)性機(jī)制促進(jìn)血管舒張，包括激活血管平滑肌細(xì)胞中的鈣依賴(lài)性鉀通道［55-56］。研究顯示，麝香保心丸通過(guò)誘導(dǎo)eNOS表達(dá)和產(chǎn)生一氧化氮，來(lái)增強(qiáng)內(nèi)皮祖細(xì)胞血管生成能力。此外，肉桂醛（麝香保心丸的生物活性成分）被證明能通過(guò)增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、動(dòng)員和管路形成而促進(jìn)血管新生［57］。

3 小結(jié)與展望

中藥防治心力衰竭的療效確切，其中益氣、活血、化瘀等中藥可通過(guò)促進(jìn)血管新生來(lái)發(fā)揮抗心力衰竭作用，具有潛在優(yōu)勢(shì)。因而臨床治療心力衰竭及缺血性疾病時(shí)可以適當(dāng)加減益氣、活血、化瘀類(lèi)中藥以促進(jìn)血管新生。目前，血管新生及其改善藥物的具體機(jī)制還有待明確。今后從血管新生角度防治冠心病導(dǎo)致的心力衰竭值得進(jìn)一步研究，同時(shí)需要對(duì)細(xì)胞學(xué)、分子學(xué)及其他層面進(jìn)行更有深度的研究，以期為心力衰竭的預(yù)防和治療提供更多證據(jù)。

作者貢獻(xiàn)：程順昇、常宏進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、論文的修訂；程順昇、徐超凡、康蕊進(jìn)行資料收集、整理；程順昇負(fù)責(zé)論文撰寫(xiě)；常宏負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。