注射用血栓通凍干粉致嚴(yán)重腹瀉1例

魏婷，何忠芳，陳軍，雒揚，馬向海，張玉蓉

(1.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院藥劑科，蘭州 730000；2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，蘭州 730000；3.甘肅省臨夏州人民醫(yī)院藥劑科，臨夏 731100；4.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000)

1 病例介紹

患者，女，74歲，因“左側(cè)肢體無力13年，雙側(cè)眼眶脹痛1周”于2020年 12月9日至蘭州大學(xué)第一醫(yī)院治療。既往有中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病病史13年，8年前患者出現(xiàn)右眼視力下降，2年前出現(xiàn)右側(cè)肢體無力，1年前出現(xiàn)腰背部疼痛，入院前1周，患者無明顯誘因出現(xiàn)雙側(cè)眼眶脹痛伴有畏光、流淚，伴腰背部疼痛漸加重，入院時患者飲食、睡眠欠佳，偶有大小便失禁。有糖皮質(zhì)激素用藥史，卡馬西平過敏史，否認高血壓、糖尿病、冠心病史。臨床診斷為視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病。

入院后予抑制免疫、鎮(zhèn)痛、抗炎、改善血液循環(huán)等治療。入院第2天開始給予痘苗病毒致炎兔皮提取物注射液6 mL，qd，靜脈滴注；萘普生緩釋膠囊500 mg，qd，po。第3天加用地塞米松磷酸鈉注射液10 mg，qd，靜脈滴注；注射用蘭索拉唑30 mg，qd，靜脈滴注。

第5天痘苗病毒致炎兔皮提取物注射液及地塞米松磷酸鈉注射液靜脈滴注結(jié)束后，約11：30加用注射用血栓通凍干粉(廣西梧州制藥集團，批號：20040212)500 mg，qd，溶媒0.9%氯化鈉注射液250 mL，靜脈滴注。當(dāng)日約18：00(血栓通靜脈滴注結(jié)束后5 h)患者開始腹瀉，共2次；當(dāng)天22：00給予蒙脫石散3 g，po，酪酸梭菌腸球菌三聯(lián)活菌片0.2 g，po。

第6天3：00患者再次腹瀉，呈水樣便，予蒙脫石散3 g、小檗堿片0.1 g、口服補液鹽Ⅲ 5.125 g，po，清晨患者腹瀉好轉(zhuǎn)。11：00再次予蒙脫石散3 g，po，12：00血栓通凍干粉相同劑量靜脈滴注，約14：00，患者訴腹瀉癥狀明顯加重，呈黃色稀水樣便，每2～3 h 1次，共8次，持續(xù)至次日清晨，腹瀉呈里急后重感，患者精神差，腰背部疼痛較前加劇。遂于當(dāng)日19：00予蒙脫石散3 g，po；21：00補液、補鉀(0.9%氯化鈉注射液500 mL+維生素B6注射液0.2 g+維生素C注射液2.0 g+10% 氯化鉀注射液1.0 g)，靜脈滴注；23：00予小檗堿片0.2 g和蒙脫石散3 g，po。送檢糞便常規(guī)：潛血(+)。其余未見異常。

經(jīng)醫(yī)師、藥師詳細問診，使用血栓通與藥品不良反應(yīng)(ADR)的發(fā)生有合理的時間關(guān)系，故高度懷疑血栓通凍干粉引起ADR，于第7天停用該藥，其他藥物繼續(xù)治療。第7天11：00予蒙脫石散3 g，po，調(diào)節(jié)腸道菌群(復(fù)合乳酸菌腸溶膠囊0.66 g，tid，po；蠟樣芽孢桿菌活菌膠囊 0.5 g，tid，po)，腹瀉較前好轉(zhuǎn)，第7天腹瀉共4次。上述微生態(tài)制劑繼續(xù)服用，第8天腹瀉癥狀明顯好轉(zhuǎn)，第9天完全恢復(fù)。患者停用注射用血栓通后，其他合并藥物繼續(xù)治療，未再發(fā)生腹瀉，好轉(zhuǎn)出院。

2 討論

注射用血栓通最常見的ADR為皮膚及其附件損傷，消化道ADR表現(xiàn)為嘔吐、胃腸道出血、大便變色、腹痛、脹氣，41.41%的ADR發(fā)生在用藥當(dāng)日[1-3]。血栓通引起腹瀉的報道罕見，僅2007—2017年間國家藥品ADR監(jiān)測系統(tǒng)中江蘇省上報2例[4]，但對腹瀉的具體表現(xiàn)未見描述。

本例患者入院第5天應(yīng)用正常劑量血栓通后，當(dāng)日發(fā)生嚴(yán)重腹瀉并持續(xù)加重，ADR的出現(xiàn)與藥物治療在時間上有合理的先后關(guān)系。發(fā)生特點與正常藥理作用無關(guān)，屬B型ADR，及時停藥處理后腹瀉逐漸好轉(zhuǎn)。其他聯(lián)用藥物(大劑量糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥、質(zhì)子泵抑制藥等)在入院2～3 d即開始用藥并在治療階段持續(xù)使用，未再出現(xiàn)腹瀉癥狀，可排除以上藥物所致?；颊咴谠浩陂g飲食規(guī)律，無不潔食物及疾病引起腹瀉的可能性。根據(jù)Naranjo藥品ADR判定概率量表評分為8分，可判定腹瀉與注射用血栓通的使用很可能相關(guān)[5]。

血栓通引起腹瀉的直接機制尚不明確。ADR發(fā)生的個體差異較大，結(jié)合該患者病史及入院后用藥情況，ADR具有罕見性及特殊性。①聯(lián)合用藥是該不良反應(yīng)發(fā)生的重要原因。藥物導(dǎo)致的消化道黏膜損傷和胃腸道防御系統(tǒng)改變與腹瀉密切相關(guān)[6]。高齡、合并應(yīng)用非甾體抗炎藥物及大劑量糖皮質(zhì)激素，是非甾體抗炎藥物發(fā)生潰瘍并發(fā)癥及應(yīng)激性黏膜病變的危險因素，因而該患者為發(fā)生胃腸道損傷的高危人群[7]。與血栓通聯(lián)合用藥時出現(xiàn)ADR較多的為泮托拉唑、奧美拉唑、地塞米松磷酸鈉注射液、氨氯地平、甘露醇、氨甲環(huán)酸、利多卡因和氨溴索，且大部分ADR發(fā)生在1 d內(nèi)[8-9]。血栓通與質(zhì)子泵抑制藥連續(xù)輸注時藥液會變色，患者容易發(fā)生靜脈炎、皮疹、發(fā)熱等反應(yīng)，增加ADR的風(fēng)險。②該患者年齡、性別、病史及血栓通溶媒也可能影響ADR的發(fā)生。老年人肝腎功能減退、肝藥酶活性降低，對藥物的代謝和排泄能力下降，ADR發(fā)生風(fēng)險增加。全國藥品ADR監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)等平臺顯示[8]，女性ADR發(fā)生比例略高于男性，65 歲以上老年患者ADR相關(guān)報告占27.7%。同時，該視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者入院時偶有大小便失禁，表明存在膀胱直腸功能障礙，對于消化道刺激可能更加敏感。溶媒選擇方面，建議非糖尿病患者靜脈滴注血栓通時選擇葡萄糖注射液，并在6 h內(nèi)用完[10]，因研究發(fā)現(xiàn)血栓通以0.9%氯化鈉注射液溶解時，其不溶性微粒(肉眼不可見)明顯比5%葡萄糖注射液多，ADR發(fā)生率更高[11-12]。

血栓通引起腹瀉的病例報道罕見，本例應(yīng)用血栓通后發(fā)生嚴(yán)重腹瀉，影響其精神狀態(tài)與疾病治療進程。藥師對使用血栓通的患者，特別是老年人、女性或多藥聯(lián)合患者，應(yīng)做好藥學(xué)監(jiān)護：①盡量避免與質(zhì)子泵抑制藥、糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥、甘露醇、氨甲環(huán)酸、利多卡因和氨溴索聯(lián)用；②選擇適當(dāng)溶媒；③注意監(jiān)測用藥后可能出現(xiàn)過敏性休克及多個系統(tǒng)不良反應(yīng)，特殊情況下需警惕其致腹瀉，一旦出現(xiàn)應(yīng)及時考慮血栓通引起ADR并停藥對癥處理，避免或降低對患者造成嚴(yán)重損傷。