基于藥動(dòng)學(xué)理論膿毒癥患者替考拉寧個(gè)體化給藥分析

孫浩，韓萌，高琳琳，肇麗梅

(1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院藥學(xué)部，沈陽 110004；2.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，沈陽 110122；3.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，沈陽 110004)

膿毒癥是由感染引起的危及生命的器官功能障礙，嚴(yán)重者可出現(xiàn)膿毒癥休克并發(fā)多臟器功能衰竭，是重癥患者的常見死亡病因之一[1]。急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是膿毒癥常見的合并癥，發(fā)生率15%～20%[2]。由于擔(dān)心藥物蓄積而產(chǎn)生毒性作用，對(duì)于合并AKI的膿毒癥治療，醫(yī)生常常限制抗菌藥物給藥劑量，亞治療濃度可能導(dǎo)致治療失敗或誘導(dǎo)病原體耐藥。目前認(rèn)為，恰當(dāng)?shù)目咕幬镏委煵呗允歉纳颇摱景Y患者整體預(yù)后的重要手段，除藥物選擇外，如何迅速達(dá)到并維持感染部位的最佳抗菌藥物暴露劑量亦是關(guān)注的熱點(diǎn)問題之一[3]。筆者介紹臨床藥師參與的1例膿毒癥抗感染治療案例，探討利用藥動(dòng)學(xué)理論指導(dǎo)抗菌藥物個(gè)體化給藥方法。

1 病例概況

患者，女，88歲，體質(zhì)量40 kg。因“摔傷后四肢麻木18 h”于2021年4月5日入院。患者傷后出現(xiàn)平劍突水平以下感覺麻木，痛溫覺消失，肢體感覺、運(yùn)動(dòng)障礙。入院診斷：頸椎外傷，脊髓損傷。患者體溫36.6 ℃，血常規(guī)：白細(xì)胞(WBC) 5.45×109·L-1，中性粒細(xì)胞比例71.1%，肝功能：清蛋白 23.4 g·L-1，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT) 15 U·L-1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST) 19 U·L-1，總膽紅素(T-BiL) 13.4 μmol·L-1，間接膽紅素 8.7 μmol·L-1，腎功能：肌酐(creatinine， Cr)66.3 μmol·L-1，降鈣素原(procalcitonin，PCT)0.341 ng·mL-1。

2 治療經(jīng)過

2.1主要治療措施 入院次日，患者行頸椎后路脊髓減壓術(shù)，術(shù)后給予氨曲南注射劑預(yù)防感染治療(青霉素皮試陽性)，脫水利尿減輕神經(jīng)水腫對(duì)癥治療。術(shù)后第2天，患者體溫37.2～38.1 ℃，因呼吸、咳痰無力，需要持續(xù)呼吸機(jī)有創(chuàng)通氣和被動(dòng)吸痰。加強(qiáng)化痰治療及痰液引流，抗感染治療方案先后調(diào)整哌拉西林/他唑巴坦(4.5 g，q8h)和亞胺培南/西司他丁鈉(0.5 g，q6h)，效果仍不佳。血常規(guī)：WBC 19.1×109·L-1，中性粒細(xì)胞比例94.4%，PCT 12.55 ng·mL-1?；颊唧w溫39.1 ℃，血壓85/40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)， 血氧飽和度88%。經(jīng)積極補(bǔ)液、擴(kuò)容治療，加用去甲腎上腺素5 mg·h-1，可維持血壓104/51 mmHg，血氧飽和度100%?；颊呷漳蛄恐饾u減少至100 mL以下，Cr升至168.9 μmol·L-1，行連續(xù)腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)。結(jié)合痰、血細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)陽性，對(duì)替考拉寧、萬古霉素等敏感)，肺CT檢查顯示多發(fā)性粗糙的薄壁空洞改變，醫(yī)生停用先前抗感染用藥，加用替考拉寧(負(fù)荷劑量200 mg，q12 h，3劑，維持劑量200 mg，qd，靜脈滴注)抗感染治療。用藥72 h后，患者仍有間斷發(fā)熱，復(fù)查痰、血細(xì)菌培養(yǎng)，回報(bào)結(jié)果仍為MRSA(藥敏同前)。替考拉寧血藥谷濃度(plasma trough concentration，Cmin)采取高效液相色譜法檢測(cè)，結(jié)果為2.3 mg·L-1。

2.2藥學(xué)監(jiān)護(hù) 藥師會(huì)診(第1次)：①監(jiān)測(cè)結(jié)果分析。經(jīng)過負(fù)荷劑量給藥，替考拉寧已經(jīng)達(dá)到穩(wěn)態(tài)Cmin水平，但監(jiān)測(cè)結(jié)果明顯低于《替考拉寧臨床應(yīng)用劑量專家共識(shí)》(簡(jiǎn)稱《共識(shí)》)[4]推薦對(duì)于重癥患者有效血藥濃度范圍(>15～20 mg·L-1)。 ②本案例藥動(dòng)學(xué)分析?；颊咛攸c(diǎn)是高齡，體質(zhì)量低，重癥感染，嚴(yán)重低蛋白血癥，AKI(CRRT治療)，以上多種因素均可改變替考拉寧的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)過程，主要影響其藥物分布(volume of distribution，Vd)和清除過程。藥物分布：目前患者感染嚴(yán)重，全身炎癥反應(yīng)明顯，持續(xù)低蛋白血癥狀態(tài)(ALB 20～25 g·L-1)，連續(xù)多日液體平衡>1.0 L，體檢見患者周身水腫明顯，將使替考拉寧等水溶性抗菌藥物的Vd明顯增加。藥物清除(clearance，CL)：膿毒癥AKI的患者腎功能損傷常為一過性。近幾日，患者日平均尿量可達(dá)400～600 mL，有增多趨勢(shì)，說明患者腎功能處于恢復(fù)階段。 ③處置對(duì)策。建議重新給予較高的負(fù)荷劑量(8～12 mg·kg-1，q12 h)，以快速達(dá)到有效血藥濃度范圍。維持劑量需結(jié)合患者藥物清除能力進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整。理論上CRRT對(duì)于替考拉寧高蛋白結(jié)合率藥物的清除作用有限，但目前尚不能忽略腎臟對(duì)替考拉寧的排泄作用。依據(jù)《共識(shí)》對(duì)于腎功能不全(CLcr 10～50 mL·min-1)患者的替考拉寧劑量推薦意見，給予300 mg(8 mg·kg-1)，qd，靜脈滴注的維持劑量。 ④監(jiān)護(hù)建議。需要給藥3～5 d后再次評(píng)估Cmin水平，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)患者腎功能變化。醫(yī)生采納藥師意見。

用藥調(diào)整期間，患者仍接受持續(xù)CRRT治療，體溫為36.2～37.8 ℃，WBC(7.7～10.1)×109·L-1，中性粒細(xì)胞比例85.4%～92.8%，PCT降至1.2 ng·mL-1，患者咳嗽咯痰等癥狀均有好轉(zhuǎn)。醫(yī)生綜合分析患者感染情況，認(rèn)定替考拉寧抗感染已經(jīng)顯效，但仍未達(dá)抗感染預(yù)期，再次請(qǐng)藥師協(xié)助會(huì)診。用藥7 d后復(fù)測(cè)替考拉寧Cmin為10.58 mg·L-1。

藥師會(huì)診(第2次)：①監(jiān)測(cè)結(jié)果分析?；颊呙鞔_診斷為MRSA肺炎合并菌血癥，目前Cmin仍未達(dá)標(biāo)。②本案例藥動(dòng)學(xué)分析。藥物分布上，患者經(jīng)過CRRT治療后，患者全身水腫情況逐漸減輕，清蛋白水平較前有升高(24～27 g·L-1)，替考拉寧藥物Vd明顯減少。藥物清除上，目前依賴CRRT+腎臟清除，日尿量可達(dá)1.0～1.5 L，接近正常水平，腎臟對(duì)于替考拉寧排泄功能基本恢復(fù)，后續(xù)將逐步暫停CRRT治療。③處置對(duì)策。目前Cmin10.58 mg·L-1，為避免濃度過高引發(fā)不必要的毒副作用，不建議給予負(fù)荷劑量，可經(jīng)驗(yàn)性調(diào)整維持劑量增加至400 mg，qd，靜脈滴注。④監(jiān)護(hù)建議。用藥3～5 d后需再次評(píng)估Cmin水平，目標(biāo)濃度范圍建議維持在15～25 mg·L-1。醫(yī)師采納藥師意見，修改用藥方案。

3 d后監(jiān)測(cè)替考拉寧Cmin為18.65 mg·L-1。治療期間，患者再無發(fā)熱、寒戰(zhàn)，感染指標(biāo)均呈下降趨勢(shì)。胸部X線檢查顯示片狀陰影明顯減少。患者出院時(shí)，WBC 5×109·L-1，中性粒細(xì)胞比例72.6%，PCT 0.176 ng·mL-1，Cr 24.2 μmol·L-1，停用CRRT治療。

3 討論

3.1關(guān)注膿毒癥替考拉寧劑量不足 替考拉寧是糖肽類抗菌藥物，臨床中被廣泛用于治療耐藥革蘭陽性菌感染，包括肺炎、膿毒血癥、心內(nèi)膜炎、皮膚和軟組織感染以及導(dǎo)管相關(guān)感染[4]。臨床上比較普遍采用藥物說明書或經(jīng)驗(yàn)用藥劑量，常常使部分患者難以達(dá)到理想的治療效果。研究發(fā)現(xiàn)，按照替考拉寧標(biāo)準(zhǔn)劑量(400 mg)方案，僅30.9%患者可達(dá)到目標(biāo)濃度(10～60 mg·L-1)[5]。對(duì)國(guó)內(nèi)24家醫(yī)院542個(gè)臨床樣本進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高達(dá)42%未能達(dá)標(biāo)(≤10 mg·L-1)[6]。蒙特卡洛模擬研究發(fā)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)方案只有在最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration，MIC)<0.125 mg·L-1時(shí)，才能成功地達(dá)到體內(nèi)殺菌目標(biāo)[7]。

本案例初始抗感染遲遲未達(dá)預(yù)期效果也反映出抗菌藥物劑量不足的用藥問題?！豆沧R(shí)》指出對(duì)于肺部MRSA感染，需確保替考拉寧給藥4～6 d后達(dá)到有效治療濃度，總治療療程建議7～14 d。在本案例的實(shí)際治療中，替考拉寧先后經(jīng)過2次劑量調(diào)整，用時(shí)16 d才達(dá)到有效濃度(>15 mg·L-1)，抗感染得到充分控制。該患者替考拉寧血藥濃度延遲達(dá)標(biāo)可能是導(dǎo)致患者用藥療程延長(zhǎng)的主要原因，與替考拉寧用藥劑量選擇不適宜有關(guān)。

及時(shí)獲得和維持感染部位的抗菌藥物最佳暴露是抗菌藥物管理的一項(xiàng)重要內(nèi)容。足夠的藥物暴露劑量是抗菌藥物實(shí)現(xiàn)抗感染效果的前提，而抗菌藥物個(gè)體化劑量主要基于抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)和患者的病理生理狀態(tài)[8]。膿毒癥患者藥動(dòng)學(xué)的改變主要包括：①藥物Vd增加。在膿毒癥早期，毛細(xì)血管內(nèi)皮異常、通透性增加，間質(zhì)液體堆積，補(bǔ)液擴(kuò)容，這些因素均可導(dǎo)致藥物Vd增加[1]。這一改變對(duì)于替考拉寧這類水溶性抗菌藥物的影響尤其顯著。隨著膿毒癥病程延長(zhǎng)，機(jī)體炎癥反應(yīng)逐漸減輕，CRRT等脫水治療手段介入，體內(nèi)液體潴留逐漸減輕，Vd逐漸恢復(fù)正常。②藥物清除改變。替考拉寧分子量1 893.70，Vd 0.7～1.4 L· kg-1，主要(>90%)以原型通過腎臟清除。AKI對(duì)于藥物體外清除產(chǎn)生明顯影響，CRRT成為藥物有效清除的另外一種有效方式[9]。③低蛋白血癥。當(dāng)清蛋白水平下降(ALB<25 g·L-1)時(shí)，藥物與蛋白結(jié)合位點(diǎn)減少，結(jié)合率下降，游離型藥物增加，尤其對(duì)于替考拉寧這類高蛋白結(jié)合率藥物(>90%～95%)影響更加明顯。一方面，游離型藥物分布到組織中，增加抗菌藥物Vd；另一方面，游離型藥物可通過腎臟和(或)CRRT清除，進(jìn)而增加了抗菌藥物的總體清除。通過對(duì)65例患者132個(gè)樣品的分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)清蛋白水平低于30 g·L-1時(shí)，替考拉寧的游離濃度變異在0.63～1.38[10]，低清蛋白血癥(ALB≤22.0 g·L-1)可使?jié)舛炔贿_(dá)標(biāo)的風(fēng)險(xiǎn)增加3倍以上[11]。以上多種因素的總效應(yīng)常是造成膿毒癥患者抗菌藥物在感染部位的藥物濃度延遲達(dá)標(biāo)或不達(dá)標(biāo)的主要原因。

3.2替考拉寧個(gè)體化給藥策略 增加負(fù)荷給藥劑量：替考拉寧具有較長(zhǎng)的消除半衰期(>50 h)，需要預(yù)先給予足量負(fù)荷劑量，以便在體內(nèi)迅速達(dá)到足夠的暴露劑量[12]。臨床中，醫(yī)生常常因擔(dān)心患者腎功能損傷而忽略負(fù)荷劑量給予[13]。一項(xiàng)關(guān)于替考拉寧治療藥物監(jiān)測(cè)的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，無負(fù)荷劑量組10 d內(nèi)Cmin>20 mg·L-1達(dá)標(biāo)率僅為25.0%[14]。實(shí)際上，負(fù)荷劑量受主要Vd影響，可通過體質(zhì)量推算，不應(yīng)受到患者腎功能損傷等因素的干擾。LI等[15]考察800 mg負(fù)荷劑量組在第2天和第4天靶濃度達(dá)標(biāo)率分別為83.7%和82.4%，臨床療效好轉(zhuǎn)率明顯高于400 mg常規(guī)負(fù)荷劑量組(83.8%比55.6%，P=0.025)，不良反應(yīng)的發(fā)生在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前替考拉寧說明書及《共識(shí)》推薦的負(fù)荷劑量為6～12 mg·kg-1，q12 h，3～5劑，但臨床負(fù)荷劑量選擇往往過于保守?！豆沧R(shí)》對(duì)于重癥感染患者替考拉寧負(fù)荷劑量推薦為8～12 mg·kg-1，q12 h，3次。楊麗莎等[16]研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用10和12 mg·kg-1的負(fù)荷劑量可使患者在治療第 2 天和第 3天靶濃度達(dá)標(biāo)率提高至90%和100%。UEDA等[17]同樣發(fā)現(xiàn)，高負(fù)荷劑量組(10～12 mg·kg-1，q12 h，4劑)明顯優(yōu)于低負(fù)荷劑量組(6 mg·kg-1，q12 h，4劑)，第4天血藥濃度分別為(20.0±6.6)和(13.7±5.3) mg·L-1(P<0.001)，Cmin達(dá)標(biāo)率(15～30 mg·L-1)分別為25.6%和68.3%(P<0.001)，兩組在臨床反應(yīng)率和肝腎毒性方面均未見明顯區(qū)別。尤其是對(duì)于CLcr<50 mL·min-1的亞組患者，高負(fù)荷劑量(12 mg·kg-1，q12 h，4 劑)可以在給藥48 h即達(dá)到目標(biāo)靶濃度(≥15 mg·L-1)[18]。此外，亦有研究將負(fù)荷劑量400 mg，q12 h的用藥時(shí)間由3 d增加至4 d，Cmin達(dá)標(biāo)率可見到明顯提升(50.0%比83.3%，P<0.05)，且安全性良好[19]。

靈活調(diào)整維持劑量：替考拉寧的維持劑量主要用于補(bǔ)充藥物的體外清除劑量。因此，必須從替考拉寧用藥3～4 d起，加強(qiáng)對(duì)于影響藥物清除的兩個(gè)主要因素的評(píng)估，即血清蛋白水平和藥物清除程度，以調(diào)整替考拉寧的維持劑量。 ①對(duì)于非低蛋白血癥患者，藥物清除主要受患者腎功能及腎臟替代治療的影響。非CRRT患者可以通過Cockcroft-Gault公式估算CLcr，按照《共識(shí)》推薦進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性劑量調(diào)整。對(duì)于CRRT患者，根據(jù)CRRT模式及運(yùn)行參數(shù)，估算CLCRRT清除率，是目前較為常用的一種給藥劑量估算方法[20]。結(jié)合目前CRRT常用運(yùn)行模式：(前置換)血液流量(Qb)120 mL·min-1，置換液流量(Qrep)2 000 mL·h-1，超濾量(Qf)200 mL·h-1。按照CLCVVH(pre)=Qf×Sc×Qb/(Qb+Qrep)公式，計(jì)算CLCVVH(pre)約3.3 mL·min-1，理論上經(jīng)CRRT清除量有限。一項(xiàng)單中心、小樣本量研究[21]做出的劑量調(diào)整推薦也有著嚴(yán)格的應(yīng)用條件限制。另有研究針對(duì)CRRT不同模式，如持續(xù)靜脈-靜脈血液濾過[22]、連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析濾過[23]對(duì)替考拉寧的清除作用進(jìn)行考察，發(fā)現(xiàn)CRRT對(duì)于替考拉寧確有一定的清除作用，但存在較大個(gè)體間變異，因此單憑經(jīng)驗(yàn)難以準(zhǔn)確估計(jì)用藥劑量。 ②對(duì)于低蛋白血癥患者，一項(xiàng)關(guān)于低蛋白血癥合并腎功能不全患者的體外模擬研究結(jié)果可以為經(jīng)驗(yàn)性劑量調(diào)整提供一定的參考。例如，對(duì)于清蛋白水平為25～30 g·L-1的低蛋白血癥患者，如CLcr為40～70 mL·min-1，建議維持劑量為4～8 mg·kg-1[24]。

3.3合理利用治療藥物監(jiān)測(cè)手段 監(jiān)測(cè)的重要性：雖然采用有效的給藥策略可以一定程度上改善膿毒癥患者抗菌藥物的體內(nèi)暴露，但高變異性意味著仍然有一部分患者在接受不足的抗菌藥物暴露。治療藥物監(jiān)測(cè)(therapeutic drug monitoring，TDM)是抗菌藥物個(gè)體化治療中的一項(xiàng)重要藥學(xué)監(jiān)護(hù)手段，它通過測(cè)定患者體內(nèi)藥物暴露，以藥物治療靶濃度為基準(zhǔn)，制定適合患者的個(gè)體化給藥方案[25]。TDM指導(dǎo)下的劑量調(diào)整是確保所有危重患者獲得有效治療濃度的抗菌藥物暴露的唯一安全有效的方法，常規(guī)推薦應(yīng)用于使用替考拉寧的危重患者[26]。

監(jiān)測(cè)手段合理利用的2個(gè)改進(jìn)點(diǎn)， ①監(jiān)測(cè)靶標(biāo)：本案例全程采用總血藥濃度，是替考拉寧臨床最常應(yīng)用的監(jiān)測(cè)靶標(biāo)(>15～20 mg·L-1)，但對(duì)于低蛋白血癥患者，監(jiān)測(cè)游離血藥濃度(>1～2 mg·L-1) 的意義更大，可預(yù)測(cè)和提高治療的準(zhǔn)確性，改進(jìn)臨床治療效果[27]。②劑量調(diào)整方法：本案例2次維持劑量調(diào)整均采用經(jīng)驗(yàn)性劑量調(diào)整，該方法簡(jiǎn)便，但缺乏循證證據(jù)。隨著替考拉寧群體藥動(dòng)學(xué)模型和軟件逐步完善，可望結(jié)合個(gè)體化協(xié)變量和實(shí)測(cè)濃度，實(shí)施更精確的劑量預(yù)測(cè)[28]。

膿毒癥患者常發(fā)生明顯的藥動(dòng)學(xué)改變，可顯著影響替考拉寧體內(nèi)過程，造成血藥濃度不足，影響感染治療效果，誘發(fā)細(xì)菌耐藥的發(fā)生。依據(jù)患者膿毒癥治療不同階段藥動(dòng)學(xué)的變化特點(diǎn)，針對(duì)性制訂個(gè)體化用藥策略，配合TDM監(jiān)測(cè)手段，能夠確保替考拉寧血藥濃度盡早達(dá)標(biāo)，并處于有效濃度區(qū)間范圍。臨床藥師應(yīng)在全面評(píng)估膿毒癥患者藥動(dòng)學(xué)改變的基礎(chǔ)上，制訂替考拉寧用藥劑量和監(jiān)護(hù)計(jì)劃，配合TDM監(jiān)測(cè)手段，輔助臨床醫(yī)生做好個(gè)體化用藥工作[29]。