慢性疾病風(fēng)險評分與腫瘤發(fā)生風(fēng)險的隊(duì)列研究

高鷹，靳育靜，魏瑋，徐曉倩，李書，楊洪喜，張卿*

慢性非傳染性疾病包括腫瘤、心血管疾病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病、糖尿病及慢性腎臟病，且占全球死亡率的71%[1]，其中腫瘤位列死亡首因[2]。研究顯示，2020年全球腫瘤疾病負(fù)擔(dān)上升至1 930萬新發(fā)病例，1 000萬死亡病例和5 060萬的5年患病病例[2]，預(yù)計(jì)到2040年將有2 840萬新發(fā)腫瘤病例，較2020年增加47%[2]。

根據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)研究顯示，在中高社會人口指數(shù)國家或地區(qū)中，排名前6位可歸因傷殘調(diào)整壽命年（DALY）的主要危險因素為煙草、高收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、高體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、高空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、高低密度脂蛋白膽固醇及腎功能不全[3]。腫瘤與其他慢性疾病一樣均呈多維狀態(tài)，多種慢性疾病與腫瘤有共同危險因素[4-5]，尤其是代謝異常指標(biāo)，可直接或間接促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[6]。有研究表明，2型糖尿病或高血糖會增加腫瘤的發(fā)生風(fēng)險[7-8]。也有研究表明，腫瘤風(fēng)險與血壓、心率、血脂、慢性腎臟病及尿酸等心血管疾病指標(biāo)有關(guān)[4]。

單個慢性疾病指標(biāo)與腫瘤發(fā)生風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)較弱，而慢性疾病常呈現(xiàn)諸多異常指標(biāo)的聚集性。因此，本研究通過多個慢性疾病指標(biāo)構(gòu)建慢性疾病風(fēng)險綜合評分，探討慢性疾病風(fēng)險評分與腫瘤發(fā)生風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究以“天津市慢病風(fēng)險與健康管理隊(duì)列”為基礎(chǔ)，研究對象為2015年1月至2019年12月在天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院健康管理中心接受每年或兩年一次的綜合體檢者18 009名，常規(guī)收集其體檢數(shù)據(jù)。大部分體檢者為當(dāng)?shù)仄笫聵I(yè)單位組織的團(tuán)檢者，一部分為自費(fèi)體檢者?；€隊(duì)列人群納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡>18歲；（2）基線未診斷腫瘤；（3）基線所有慢性疾病指標(biāo)數(shù)據(jù)完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究期間只參與1次健康體檢；（2）隨訪1年內(nèi)確診腫瘤；（3）腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

結(jié)局事件為原發(fā)腫瘤的發(fā)生。隨訪內(nèi)容同基線健康體檢，并通過問卷收集其過去1年腫瘤發(fā)病情況及診斷時間。隨訪結(jié)束于腫瘤事件發(fā)生日期或隊(duì)列隨訪結(jié)束日期（2019-12-31），以最先發(fā)生的日期為準(zhǔn)。本研究已通過天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院倫理委員會審批（批號：IRB2021-WZ-095），研究對象均已簽署知情同意書。

1.2 數(shù)據(jù)收集 （1）問卷調(diào)查（基線）：所有體檢者完成健康風(fēng)險評估問卷，收集其人口學(xué)信息（年齡、性別、婚姻狀況、教育水平、經(jīng)濟(jì)收入）、生活方式（吸煙狀況、飲酒狀況、體育鍛煉）、既往疾病史及近1年診斷疾病等信息。吸煙指連續(xù)或累積吸煙≥6個月。飲酒指每周飲酒至少1次并持續(xù)半年以上。（2）體格檢查：包括身高、體質(zhì)量、腰圍、血壓測量及心電圖，由專業(yè)人員完成。體檢者脫鞋、著薄衣站立在Inbody身高體質(zhì)量儀（Inbody Co. Ltd，韓國）測量身高、體質(zhì)量，并計(jì)算BMI。采用非彈性卷尺連續(xù)測量體檢者腰圍2次，取平均值。體檢者靜坐5 min后，采用TM-2655P型全自動血壓計(jì)測量左臂SBP和舒張壓（diastolic blood pressure，DBP），測量2次，取平均值。采用12導(dǎo)聯(lián)心電圖自動分析系統(tǒng)（MAC800）測量體檢者心率。（3）實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)檢測：采集所有體檢者清晨空腹靜脈血以檢測FPG、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、血尿酸（serum uric acid，SUA）、總膽紅素（total bilirubin，TBil）、血肌酐（serum creatinine，Sr），所有標(biāo)本于采血后1 h內(nèi)送至檢驗(yàn)中心檢驗(yàn)（日立7170全自動生化分析儀，日本）。采用改良的MDRD公式計(jì)算評估腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）=186×Sr-1.154× 年齡-0.203×0.742（女性）[9]，各變量分類及賦值見表1[10-15]。

表1 慢性疾病指標(biāo)變量類型及賦值Table 1 Types and assignment of chronic disease indicators

1.3 慢性疾病風(fēng)險評分計(jì)算 采用SULLIVAN等[16]報(bào)道的疾病風(fēng)險評分方法，計(jì)算慢性疾病風(fēng)險評分。步驟如下：（1）分別以基線收集的各慢性疾病相關(guān)指標(biāo)分類變量為自變量，以腫瘤是否發(fā)病為因變量，采用多因素調(diào)整〔包括年齡（以實(shí)測值納入）、性別、吸煙狀況、飲酒狀況〕的Cox回歸模型評估各慢性疾病指標(biāo)與腫瘤發(fā)生風(fēng)險；（2）通過將各自的回歸系數(shù)除以常數(shù)計(jì)算每種慢性疾病指標(biāo)中每個類別或水平的風(fēng)險值，該常數(shù)表示最終風(fēng)險評分系統(tǒng)中1個積分點(diǎn)的回歸單元值，在Framingham研究眾多評分系統(tǒng)中已證實(shí)基于年齡基礎(chǔ)上計(jì)算該常數(shù)的重要性[16]。因此本研究中常數(shù)采用年齡每增長1歲的回歸常數(shù)值，即Cox回歸模型中年齡（連續(xù)變量）的系數(shù)（0.040 2）×中位隨訪時間（4.0年）=0.160 8表示；（3）將風(fēng)險值四舍五入取整；（4）將每種慢性疾病指標(biāo)的個體風(fēng)險值相加，計(jì)算綜合慢性疾病風(fēng)險評分，慢性疾病指標(biāo)、賦值及分類依據(jù)見表2。

表2 慢性疾病風(fēng)險評分的計(jì)算Table 2 The calculation of chronic disease risk score

1.4 慢性疾病風(fēng)險評分分組 根據(jù)上述步驟計(jì)算的慢性疾病風(fēng)險評分，依據(jù)其三分位數(shù)分為慢性疾病風(fēng)險評分低分組（<6分）、慢性疾病風(fēng)險評分中分組（6～8分）和慢性疾病風(fēng)險評分高分組（≥9分）。

1.5 腫瘤確定 體檢者完成檢前健康風(fēng)險評估問卷，收集其近1年診斷的疾病信息。如果體檢者在隨訪期報(bào)告了任何腫瘤的確診，則需提供診斷時的病理報(bào)告和知情同意。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用Stata 13.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。年齡不符合正態(tài)分布，以M（P25，P75）表示，采用Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)比較年齡在性別間的分布差異。吸煙狀況、飲酒狀況和所有慢性疾病指標(biāo)分組變量以頻數(shù)和百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)比較上述指標(biāo)在性別間的分布差異。分別以慢性疾病風(fēng)險評分分組變量及連續(xù)變量為自變量，以腫瘤發(fā)病為結(jié)局變量的Cox回歸模型，計(jì)算慢性疾病風(fēng)險評分與腫瘤發(fā)生風(fēng)險關(guān)系，以HR及其95%CI表示，并進(jìn)行比例風(fēng)險假定檢驗(yàn)。趨勢性檢驗(yàn)采用不同慢性疾病風(fēng)險評分組中的得分中位值進(jìn)行評估。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 受試者基本情況 共納入符合研究標(biāo)準(zhǔn)的研究對象18 009例。共隨訪3.02～5.05年，中位隨訪4.00年；隨訪71 835人年；確診腫瘤患者91例（男33例、女58例），其中甲狀腺癌38例（41.8%）、乳腺癌17例（18.6%）、肺癌9例（9.9%）、結(jié)直腸癌5例（5.5%）、腎癌3例（3.3%）、前列腺癌3例（3.3%）、婦科腫瘤5例（5.5%）、肝癌2例（2.2%）、胃癌2例（2.2%）及其他類型腫瘤7例（7.7%）；腫瘤患者平均診斷年齡（50.3±13.4）歲；從基線到腫瘤診斷平均時間（2.4±0.9）年。18 009例研究對象基線年齡18.4～89.1歲，中位年齡38.5歲；男8 987例（49.9%），年齡18.4～89.1歲；女性9 022例（50.1%），年齡19.4～88.3歲，見表3。

表3 18 009例研究對象基線資料情況〔n（%）〕Table 3 Baseline information of 18 009 subjects

2.2 不同性別研究對象基線特征比較 男性年齡大于女性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；不同性別體檢者吸煙狀況、飲酒狀況、BMI、腰圍、血壓情況、血糖情況、TC、TG、SUA、TBil、心率、eGFR比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

表4 不同性別研究對象基線資料比較Table 4 Comparison of baseline characteristics of male and female subjects

2.3 慢性疾病指標(biāo)與腫瘤發(fā)生風(fēng)險關(guān)聯(lián) 以是否發(fā)生腫瘤為因變量（賦值：發(fā)生=1，未發(fā)生=0），以慢性疾病指標(biāo)為自變量，進(jìn)行單因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示，TC、SUA是體檢人群發(fā)生腫瘤的影響因素（P<0.05）。調(diào)整了年齡（連續(xù)變量）、性別（賦值：男性=1，女性=2）、吸煙狀況（賦值：不吸煙=1，曾經(jīng)吸煙=2，當(dāng)前吸煙=3）、飲酒狀況（賦值：不飲酒=1，當(dāng)前飲酒=2），多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，與基線SUA水平為302～367 μmol/L的體檢者相比，基線SUA水平<247 μmol/L、基線SUA水平為247～301 μmol/L的體檢者腫瘤發(fā)生風(fēng)險的HR（95%CI）值分別為2.46〔95%CI（1.19，5.07），P=0.014〕、1.98〔95%CI（1.01，3.88），P=0.045〕，見表5～6。

表5 91例腫瘤患者慢性疾病指標(biāo)情況〔n（%）〕Table 5 Characteristics of chronic disease indicators in 91 cancer patients

表6 慢性疾病指標(biāo)與腫瘤發(fā)生風(fēng)險的多因素Cox回歸分析Table 6 Multivariate Cox regression analysis of chronic disease indicators and cancer risk

2.4 慢性疾病風(fēng)險評分與腫瘤發(fā)生風(fēng)險關(guān)聯(lián) 慢性疾病低分組、中分組、高分組分別為6 403例、6 459例、5 147例。分別以所有體檢者、男性、女性是否發(fā)生腫瘤為因變量（賦值：發(fā)生=1，未發(fā)生=0），以慢性疾病風(fēng)險評分的風(fēng)險值為自變量，進(jìn)行Cox回歸分析，結(jié)果顯示，與慢性疾病風(fēng)險評分低分組（<6分）相比，慢性疾病風(fēng)險評分中分組（6～8分）和高分組（≥9分）體檢者腫瘤發(fā)生風(fēng)險的HR（95%CI）值分別為2.16〔95%CI（1.20，3.90），P=0.011〕和 3.08〔95%CI（1.72，5.50），P<0.001〕（P趨勢<0.001），滿足比例風(fēng)險假定檢驗(yàn)（χ2=1.98，P=0.371）；慢性疾病風(fēng)險評分每增加1分，體檢者腫瘤發(fā)生風(fēng)險增加17%〔95%CI（9%，25%），P<0.001〕，滿足比例風(fēng)險假定檢驗(yàn)（χ2=0.31，P=0.579）。女性體檢者中，與慢性疾病風(fēng)險評分低分組（<6分）相比，慢性疾病風(fēng)險評分高分組（≥9分）腫瘤發(fā)生風(fēng)險的HR（95%CI）值為3.00〔95%CI（1.32，6.82），P=0.009〕，滿足比例風(fēng)險假定檢驗(yàn)（χ2=1.24，P=0.538）；慢性疾病風(fēng)險評分每增加1分，女性體檢者腫瘤發(fā)生風(fēng)險增加21%〔95%CI（10%，33%），P<0.001），見表7。

表7 慢性疾病風(fēng)險評分與腫瘤發(fā)生風(fēng)險的多因素Cox回歸分析Table 7 Multivariate Cox regression analysis of chronic disease risk score and cancer risk

3 討論

本研究結(jié)果顯示，由BMI、腰圍、血壓、血糖、TC、TG、SUA、TBil、心率及eGFR構(gòu)成的10個慢性疾病指標(biāo)聯(lián)合計(jì)算的慢性疾病風(fēng)險評分越高，隨訪（中位隨訪時間4.00年）后腫瘤發(fā)生風(fēng)險越高，且呈劑量反應(yīng)關(guān)系。本研究結(jié)果與既往研究報(bào)道的多個代謝指標(biāo)聯(lián)合效應(yīng)與腫瘤風(fēng)險關(guān)聯(lián)結(jié)果相一致[4，17]。TU等[4]采用健康體檢人群的血壓、TC、血糖、SUA、心率、尿蛋白及腎小球?yàn)V過率計(jì)算的慢性疾病風(fēng)險評分，平均隨訪8.7年后風(fēng)險評分最高組是最低組腫瘤發(fā)生風(fēng)險的 2.21 倍〔95%CI（1.77，2.75）〕。STOCKS 等[17]采用BMI、血壓、血糖、TC及TG 5個指標(biāo)計(jì)算代謝風(fēng)險評分，并評估與腫瘤發(fā)生風(fēng)險關(guān)系，結(jié)果顯示，代謝風(fēng)險評分與腫瘤發(fā)生風(fēng)險呈線性正相關(guān)，代謝風(fēng)險評分每增加1個標(biāo)準(zhǔn)差，隊(duì)列中男性和女性腫瘤發(fā)生風(fēng)險分別增加5%〔95%CI（3%，8%）〕和8%〔95%CI（5%，11%）〕。本研究性別分層分析結(jié)果顯示，女性慢性疾病風(fēng)險評分高分組腫瘤發(fā)生風(fēng)險是低分組的3.00倍〔95%CI（1.32，6.82）〕，而男性體檢者并未出現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腫瘤風(fēng)險增加，可能與本研究中腫瘤發(fā)病類型多為女性相關(guān)的甲狀腺癌和乳腺癌有關(guān)。

本研究納入的10個慢性疾病指標(biāo)中，SUA在慢性疾病風(fēng)險評分計(jì)算中的權(quán)重最大，次之為TG、TBil和心率，表明這些指標(biāo)可能與腫瘤發(fā)生風(fēng)險更為相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)高SUA水平會增加腫瘤風(fēng)險[18]，也有研究指出SUA是連接指定代謝當(dāng)量定義中四個核心成分的單一公共因素，包括胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）測量、平均動脈壓、TG與高密度脂蛋白膽固醇比值和腰圍[19]。雖然SUA可以作為一種系統(tǒng)性抗氧化劑，但其促炎特性已被假定在腫瘤發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。另有觀點(diǎn)認(rèn)為高SUA水平可能是生活方式改變導(dǎo)致腫瘤風(fēng)險增加的一個替代標(biāo)志[20]。與生活方式改變相關(guān)的兩個危險因素，即慢性炎癥和代謝綜合征，在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起到重要作用[20]。代謝綜合征和腫瘤有共同的潛在致病機(jī)制，如氧化應(yīng)激、慢性炎癥及胰島素抵抗導(dǎo)致的代償性高胰島素血癥[8，21]。肥胖是眾多慢性疾病的危險因素，尤其是高血壓、血脂異常、代謝綜合征、2型糖尿病、心血管疾病及腫瘤[22]，且已被證實(shí)會增加至少13種腫瘤的發(fā)生風(fēng)險[22]。血清黃嘌呤氧化還原酶（XOR）水平與肥胖相關(guān)的代謝性紊亂有關(guān)，其衍生的活性氧、氮和SUA與高血壓、血脂異常和胰島素抵抗的發(fā)生共同作用，參與細(xì)胞轉(zhuǎn)化和增殖及疾病的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移過程[21]。肥胖、2型糖尿病、胰島素抵抗、高血壓、代謝綜合征及痛風(fēng)是一組與高尿酸血癥、慢性炎癥和激活的先天性免疫相關(guān)的綜合征[23]，其發(fā)生發(fā)展可能與SUA介導(dǎo)的中介效應(yīng)有關(guān)，這些因素可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生風(fēng)險增加，并已在大型流行病學(xué)分析中被證實(shí)[8，20-22，24-26]。VITEK[27]認(rèn)為低 TBil水平與腫瘤發(fā)病存在關(guān)聯(lián)，而TBil水平輕微升高后腫瘤發(fā)生風(fēng)險降低。SONG等[28]發(fā)現(xiàn)在我國肺癌患者中，血清TBil水平均高于正常對照人群水平。這些結(jié)果的不一致可能與血清TBil與腫瘤風(fēng)險之間存在非線性劑量反應(yīng)關(guān)系有關(guān)，而本研究結(jié)果也顯示血清TBil水平與腫瘤風(fēng)險存在非線性劑量反應(yīng)關(guān)系。

有研究發(fā)現(xiàn)，靜息心率>80次/min是靜息心率<60次/min患者腫瘤死亡風(fēng)險的1.66倍〔95%CI（1.23，2.26）〕[29]，但未有研究報(bào)道心率與腫瘤發(fā)生風(fēng)險的關(guān)聯(lián)。有觀點(diǎn)認(rèn)為心率升高表明交感神經(jīng)激活，從而導(dǎo)致自主神經(jīng)的不平衡[30]，這種不平衡增加刺激腎上腺素活動，產(chǎn)生刺激增殖的神經(jīng)營養(yǎng)因子，影響炎癥、血管生成、組織侵襲及細(xì)胞免疫反應(yīng)和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化[31]，進(jìn)而增加腫瘤發(fā)生風(fēng)險。XU等[32]研究發(fā)現(xiàn)eGFR與腫瘤發(fā)病呈U型關(guān)系，與eGFR為90～104 ml·min-1·（1.73 m2）-1相 比，eGFR ≥ 105 ml·min-1·（1.73 m2）-1及eGFR<90 ml·min-1·（1.73 m2）-1患者腫瘤風(fēng)險均升高。腎功能障礙會導(dǎo)致慢性炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài)[33]，而炎癥微環(huán)境又在腫瘤發(fā)生中起作用。心率及eGFR又受肥胖影響，兩者有可能作為風(fēng)險因子，參與肥胖介導(dǎo)的中介效應(yīng)而增加特定類型的腫瘤風(fēng)險[29，34]。

本研究的優(yōu)勢在于隊(duì)列研究設(shè)計(jì)，且樣本量較大。本研究仍存在局限性，首先研究對象均為單中心的體檢者，經(jīng)濟(jì)和文化水平相對較好，可能存在選擇偏倚；其次本研究中位隨訪時間4.00年，相對較短；最后腫瘤患者的確定是通過體檢者完成檢前健康風(fēng)險評估問卷，收集其近1年診斷的疾病信息，可能會低估腫瘤的發(fā)病，未來需更長隨訪期進(jìn)一步證實(shí)研究結(jié)果。

綜上所述，腫瘤發(fā)生風(fēng)險隨慢性疾病風(fēng)險評分增加而增加。肥胖和代謝性指標(biāo)等危險因素的大幅流行，可能導(dǎo)致腫瘤發(fā)病率持續(xù)增長。因此，需將慢性疾病危險因素預(yù)防關(guān)口前移，這對我國腫瘤綜合防控具有重要意義。

作者貢獻(xiàn)：高鷹負(fù)責(zé)策劃總體研究目的，撰寫文章初稿，對研究內(nèi)容進(jìn)行驗(yàn)證，保證研究結(jié)果的可重復(fù)性；靳育靜、魏瑋管理元數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)整理及維護(hù)，建立模型；徐曉倩負(fù)責(zé)文獻(xiàn)整理；李書、楊洪喜為研究的策劃和執(zhí)行進(jìn)行管理和協(xié)調(diào)；張卿負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制。

本文無利益沖突。