新型口服抗凝藥在非瓣膜性房顫合并腦血管病中的研究進(jìn)展

張曼曼 梁志剛 詹焱

1濱州醫(yī)學(xué)院，濱州 256600；2青島大學(xué)附屬煙臺毓璜頂醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，煙臺 264000

心房顫動（房顫）是臨床中最常見的心律失常，隨著人口老齡化，房顫的發(fā)病率與患病率呈上升的趨勢。與非心源性卒中相比，房顫相關(guān)卒中的臨床結(jié)局更差，復(fù)發(fā)率、致殘率和病死率更高［1］。近年來研究發(fā)現(xiàn)，作為非瓣膜性房顫患者預(yù)防策略中的一線用藥，新型口服抗凝藥不僅有華法林同樣的預(yù)防卒中的療效，且與較低的出血風(fēng)險相關(guān)。盡管新型口服抗凝藥在非瓣膜性房顫相關(guān)卒中預(yù)防中的作用得到一致認(rèn)可，但仍有部分患者存在較大的卒中發(fā)生風(fēng)險，而此類患者本身除了心源性栓塞因素外，還可能與腦血管病卒中機(jī)制相關(guān)。對于非瓣膜性房顫的患者，該文在合并顱內(nèi)動脈粥樣硬化狹窄的治療選擇、缺血性卒中急性期治療啟動時間，以及腦出血、微出血抗凝問題等相關(guān)研究中進(jìn)行綜述。

非瓣膜性房顫合并顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄

房顫和顱內(nèi)動脈粥樣硬化都是缺血性卒中的獨(dú)立危險因素，而房顫合并顱內(nèi)動脈粥樣硬化更是增加了不良事件的風(fēng)險。WASID研究結(jié)果顯示，在納入癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄的569例患者中，華法林相比阿司匹林進(jìn)行抗凝治療未降低缺血性卒中的復(fù)發(fā)率，且其存在顯著的出血與不良事件，出血風(fēng)險增加［2］。與此相比，SAMMPRIS研究中強(qiáng)化藥物治療（阿司匹林+氯吡格雷）相對降低癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄復(fù)發(fā)率50%［3］。此研究結(jié)果表明對于癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄的患者，使用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林抗血小板治療進(jìn)行卒中預(yù)防是合理有效的。上述研究并都未納入合并房顫的患者，對于非瓣膜性房顫患者卒中預(yù)防治療優(yōu)先選擇抗凝治療，而對于顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄的患者強(qiáng)化抗血小板治療似乎更有效。

另有數(shù)據(jù)表明，在伴有嚴(yán)重頸動脈狹窄的房顫患者中，單獨(dú)應(yīng)用抗凝治療可能不能降低非心源性卒中的風(fēng)險［4］。雖然頸動脈粥樣硬化與顱內(nèi)動脈粥樣硬化血運(yùn)重建的方式不同，但兩者可能存在相同的卒中機(jī)制，抗凝治療的效果可能相似。鑒于聯(lián)合應(yīng)用抗凝和抗血小板治療會增加出血并發(fā)癥的風(fēng)險，對于非瓣膜性房顫合并顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄的患者，聯(lián)合治療策略一直未被指南推薦。COMPASS試驗(yàn)二次分析結(jié)果顯示，在穩(wěn)定性系統(tǒng)性動脈粥樣硬化患者中，低劑量利伐沙班（2.5 mg每天2次）聯(lián)合阿司匹林（100 mg）可顯著降低心源性卒中的發(fā)生率（HR：0.40，95%CI：0.20～0.78，P=0.005）［5］。 2018 年 歐 洲 心 律 協(xié) 會（EHRA）指出對于疑似大血管疾病且出血風(fēng)險相對較低的非瓣膜性房顫患者，除他汀治療外，可考慮在新型口服抗凝藥基礎(chǔ)上暫時加用抗血小板藥物，但尚缺乏證據(jù)支持［6］。合并顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄的非瓣膜性房顫患者是否應(yīng)該接受抗凝治療和抗血小板治療是值得商榷的，需要進(jìn)一步試驗(yàn)以確定聯(lián)合治療的臨床益處和出血風(fēng)險。此外，ROCKET AF試驗(yàn)的亞組分析顯示，新型口服抗凝藥與華法林對于合并頸動脈疾病的非瓣膜性房顫患者在預(yù)防卒中方面中具有類似的安全性和有效性［7］?；谛滦涂诜鼓幰子诒３趾愣ǖ目鼓Ч页鲅L(fēng)險低于華法林，在合并顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄的非瓣膜性房顫患者卒中預(yù)防方面有必要展開新型口服抗凝藥或聯(lián)合阿司匹林的對比研究，明確其對該部分患者的卒中預(yù)防效果。

非瓣膜性房顫合并急性缺血性卒中

對于急性缺血性卒中合并非瓣膜性房顫的患者，早期不僅缺血性事件復(fù)發(fā)風(fēng)險較高，而且出血性轉(zhuǎn)化和死亡的風(fēng)險也相對較高［8］，因此選擇合適的抗凝啟動時對患者的預(yù)后至關(guān)重要。2013年歐洲心律協(xié)會所屬的歐洲心臟病學(xué)會（EHRA-ESC）根據(jù)房顫相關(guān)卒中所致神經(jīng)系統(tǒng)損害程度推薦“1-3-6-12原則”，但該治療原則僅基于專家意見，尚缺乏可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持［9］。越來越多的觀察數(shù)據(jù)表明，“1-3-6-12原則”可能比目前臨床中啟用的時間延遲，較早啟動抗凝可能是安全的［10］。

2014年的VISTA研究中發(fā)現(xiàn)，早期（卒中后2～3 d）接受抗凝治療的非瓣膜性房顫患者缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險低于延遲抗凝（＞3 d），而癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險并未增加［11］。隨后進(jìn)行的RAF研究認(rèn)為最佳抗凝時間是是發(fā)生急性缺血性卒 中 后 的 第 4～14 天［12］。 NOACISP 研 究［13］、SAMRUAI-NVAF研究［14］以及RAF-NOAC研究［15］等前瞻性觀察研究則提出在輕-中度非瓣膜性房顫相關(guān)缺血性卒中早期（大部分為卒中后3～5 d）應(yīng)用新型口服抗凝藥治療與較低的顱內(nèi)出血發(fā)生率相關(guān)，而延遲（卒中后＞7 d或＞14 d）應(yīng)用新型口服抗凝藥與較高的缺血性卒中的復(fù)發(fā)率有關(guān)。另有觀察性研究發(fā)現(xiàn)在卒中早期（1～3 d）給予新型口服抗凝藥治療，輕-中度卒中［美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分＜8分］的非瓣膜性房顫患者發(fā)生癥狀或無癥狀顱內(nèi)出血以及復(fù)發(fā)性缺血性卒中的風(fēng)險都很低［16］。上述研究均已對合并輕-中度缺血性卒中的非瓣膜性房顫患者早期抗凝的療效與安全性給予認(rèn)可，臨床醫(yī)生往往因考慮重度卒中出血、病情惡化風(fēng)險較高而延遲抗凝治療，對于重度卒中早期抗凝是否獲益仍證據(jù)不足。近期，Kimura等［17］利用日本的登記數(shù)據(jù)進(jìn)行前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，對于短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA），輕、中度卒中和重度卒中的非瓣膜性房顫患者，分別在第1、2、3或4天內(nèi)啟動早期新型口服抗凝藥似乎是可行的，可以降低復(fù)發(fā)性缺血性卒中（1.7%比3.2%；HR：0.54）和系統(tǒng)性栓塞的風(fēng)險（1.9%比3.9%；HR：0.50），并且不增加大出血風(fēng)險（0.8%比1.0%）。盡管這些研究結(jié)果提示對于急性缺血性卒中合并非瓣膜性房顫的患者盡早啟動新型口服抗凝藥治療是有效的，且發(fā)生顱內(nèi)出血風(fēng)險較低，但是仍然需要進(jìn)行大型隨機(jī)對照試驗(yàn)驗(yàn)乞。

最近AREST試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在納入的91例非瓣膜性房顫患者發(fā)生TIA的第0～3天、小面積梗死（＜1.5 cm）的第3～5天、中等面積梗死（≥1.5 cm，不包括整個皮質(zhì)）的第7～9天給予阿哌沙班早期抗凝，TIA/卒中復(fù)發(fā)率（14.6%比19.2%，P=0.78）以及癥狀性出血發(fā)生率（0%比2.1%）與1周或2周華法林延遲抗凝無顯著差異，但在數(shù)值上阿哌沙班組更低［18］。這項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果認(rèn)為對于非瓣膜性房顫所致的TIA、小-中面積腦梗死，早期抗凝似乎不會危及患者的安全。這些發(fā)現(xiàn)支持正在進(jìn)行的4項(xiàng)此類隨機(jī)對照試驗(yàn)（表1），這些試驗(yàn)的結(jié)果應(yīng)有助于確定非瓣膜性房顫患者發(fā)生急性缺血性卒中后啟動新型口服抗凝藥給藥的最佳時機(jī)，以及時機(jī)是否應(yīng)根據(jù)卒中嚴(yán)重程度而有所不同。

非瓣膜性房顫合并腦微出血

腦微出血與出血和栓塞事件發(fā)生風(fēng)險增加相關(guān)，且隨著腦微出血負(fù)荷增加，顱內(nèi)出血風(fēng)險也增加。大約28.3%的房顫患者合并腦微出血，與無腦微出血的患者相比，有腦微出血的患者發(fā)生顱內(nèi)出血和缺血性卒中的風(fēng)險分別增加2.04倍和78%［19］。抗凝治療可有效減少房顫患者缺血性卒中的發(fā)生及復(fù)發(fā)，但同時也使相關(guān)出血的風(fēng)險增加。腦微出血的存在使顱內(nèi)出血的風(fēng)險進(jìn)一步加大，臨床醫(yī)生在面對伴有腦微出血的非瓣膜性房顫患者時，常難以抉擇是否進(jìn)行抗凝治療。

HERO 研究［20］、CROMIS-2 研究［21］、IPAAC-Warfarin 研究［22］等表明，在發(fā)生缺血性卒中后口服抗凝藥的非瓣膜性房顫患者中，腦微出血的存在與癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險獨(dú)立相關(guān)。CROMIS-2研究還提出，癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險隨著腦微出血數(shù)量的增加而增加，但未確定腦微出血數(shù)量閾值［21］。Soo等［22］進(jìn)行的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，0～4個腦微出血的房顫患者抗凝后缺血性卒中的發(fā)生率低于癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率，但在腦微出血超過5個的患者中，抗凝治療后發(fā)生顱內(nèi)出血的風(fēng)險高于缺血性卒中，這與之前的薈萃分析結(jié)果相一致［23］。合并或不合并腦微出血的房顫患者，復(fù)發(fā)性缺血性卒中以及血管相關(guān)性死亡的發(fā)生率均遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于口服抗凝藥相關(guān)出血性卒中的發(fā)生率［24］。Choi等［25］在一項(xiàng)納入了1 742例患者的隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，對于發(fā)生缺血性卒中后接受口服抗凝藥治療的房顫患者，隨著腦微出血負(fù)荷的增加，發(fā)生缺血性卒中、心血管事件的風(fēng)險增加。即使存在腦微出血的情況下，盡管會有腦出血的風(fēng)險，但抗凝治療仍然可以使部分患者獲益，而合適的抗凝藥會有助于患者臨床獲益最大化。另有證據(jù)表明，華法林的使用與腦微出血的進(jìn)展有關(guān)［26］。另外，Wilson等［21］也曾指出，在伴有腦微出血的房顫患者中，與華法林治療相比，應(yīng)用新型口服抗凝藥治療出血較少。并且Choi等［25］在亞組分析中發(fā)現(xiàn)，接受新型口服抗凝藥治療的腦微出血患者的卒中及心血管事件的發(fā)生率低于使用華法林的患者。目前已有小樣本研究數(shù)據(jù)表明新型口服抗凝藥不會增加腦微出血相關(guān)不良事件風(fēng)險，但對于缺血性卒中后伴腦微出血的非瓣膜性房顫患者口服新型口服抗凝藥的療效及安全性仍缺乏大型的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步明確最佳抗凝治療方案，臨床更需要個體化的診療策略。

對于非瓣膜性房顫伴腦微出血的顱內(nèi)出血患者是否給予抗凝治療，目前尚缺乏高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)對獲益和風(fēng)險進(jìn)行評價。Wilson等［27］曾提出對于伴腦微出血的房顫患者，若既往有腦深部顱內(nèi)出血史，則可予以抗凝治療；若為腦葉顱內(nèi)出血史，則建議避免長期抗凝，應(yīng)考慮行左心耳封堵術(shù)。關(guān)于此類患者的抗凝策略，需要更進(jìn)一步深入的研究以明確。

非瓣膜性房顫合并顱內(nèi)出血

房顫合并顱內(nèi)出血的患者與非常高的缺血性卒中風(fēng)險相關(guān)［28］，但是給予抗凝治療可能會使出血進(jìn)一步擴(kuò)大，從而加速病情惡化。因此，為此類患者選擇最佳預(yù)防卒中的方法極具挑戰(zhàn)。既往隊(duì)列研究的系統(tǒng)回顧和薈萃分析表明，與不抗凝相比，房顫患者顱內(nèi)出血后啟動口服抗凝藥物治療可以降低缺血性卒中風(fēng)險，而顱內(nèi)出血復(fù)發(fā)的風(fēng)險相似［29］。此外，對此類患者，新型口服抗凝藥可能比華法林具有更好的有效性和安全性［30］。然而，隊(duì)列研究及觀察性研究存在選擇偏倚，需要隨機(jī)對照試驗(yàn)加以證明。雖然SoSTART研究提出給予抗凝的患者顱內(nèi)出血復(fù)發(fā)率低于預(yù)期，啟動抗凝治療可能優(yōu)于避免抗凝治療，但仍需要進(jìn)一步深入研究［31］。APACHE-AF隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，對于抗凝相關(guān)性腦出血的房顫患者，無論使用阿哌沙班還是非抗凝治療，卒中及死亡發(fā)生風(fēng)險都很高［32］。雖然本研究結(jié)果為陰性，識別重啟抗凝低風(fēng)險、高獲益的抗凝相關(guān)腦出血房顫患者對臨床實(shí)踐有重要意義，提示在未來需要更大樣本量的隨機(jī)對照試驗(yàn)來明確重啟新型口服抗凝藥抗凝治療可能高風(fēng)險或獲益的亞組。相關(guān)的隨機(jī)對照試驗(yàn)還在進(jìn)行中，包 括 STATICH（NCT03186729）、A3ICH（NCT03243175）、PRESTIGE-AF （NCT03996772） 和 ENRICH-AF（NCT03950076）。

目前對于房顫合并顱內(nèi)出血后重新啟動抗凝的時間仍不明確，過早地開始抗凝治療可能會增加顱內(nèi)出血再發(fā)的風(fēng)險，然而不必要地延遲重啟抗凝可能會大大地增加患者栓塞事件的風(fēng)險。一項(xiàng)來自丹麥的研究顯示，房顫患者在顱內(nèi)出血發(fā)生后平均34 d開始抗凝治療者缺血性卒中、系統(tǒng)性栓塞及全因死亡率降低45%［33］。其他研究也證實(shí)顱內(nèi)出血發(fā)生后11～30 d開始抗凝治療是有益的。近期的一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在房顫患者發(fā)生顱內(nèi)出血后6～8周重啟抗凝治療呈現(xiàn)的全因死亡風(fēng)險趨勢最低［34］。此外，與華法林相比，新型口服抗凝藥與減少血栓事件相關(guān)。而2020 ESC指南提出，如果已確定癥狀性顱內(nèi)出血病因并成功治療，則在2～4周后開始或重啟口服抗凝藥治療，且優(yōu)先選擇新型口服抗凝藥35］。目前對于合并顱內(nèi)出血的非瓣膜性房顫患者抗凝及啟動時間更趨于個體化和盡早進(jìn)行。

小 結(jié)

新型口服抗凝藥越來越多地被應(yīng)用于臨床，其在合并顱內(nèi)動脈粥樣硬化、缺血性卒中、腦微出血、顱內(nèi)出血等常見腦血管病的非瓣膜性房顫患者中應(yīng)用似乎是安全有效的。但目前多數(shù)證據(jù)來自觀察性研究，仍需更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)，以提供更加可靠的臨床應(yīng)用依據(jù)。選擇合適的抗凝藥以及抗凝啟動時間可降低卒中復(fù)發(fā)、顱內(nèi)出血風(fēng)險，對臨床結(jié)局產(chǎn)生積極的影響，提高房顫患者抗凝治療的療效和安全性。這就要求臨床上高度的個性化和共享決策為房顫合并常見腦血管病的患者選擇最佳卒中預(yù)防策略。