沙庫巴曲纈沙坦的降壓機制及在高血壓和其他領(lǐng)域的應(yīng)用研究

孫大雁，金基永

[延邊大學(xué)附屬醫(yī)院（延邊醫(yī)院）心血管內(nèi)科，吉林 延邊州 133000]

隨著生活方式的改變與大環(huán)境下社會經(jīng)濟的發(fā)展，高血壓的發(fā)病率呈明顯上升趨勢，特別是人口老齡化與生活方式改變，以高血壓為主的心腦血管疾病患者數(shù)量逐年增加且高血壓發(fā)病年齡趨于年輕化[1]。因此，積極地控制血壓已經(jīng)成為臨床治療重點，但由于部分高血壓人群對高血壓認知不夠、服藥依從性差、服藥率與控制率低，以及高血壓治療的個體化，給高血壓病綜合防治帶來新的挑戰(zhàn)。高血壓是心腦血管病的重要危險因素，其并發(fā)癥為腦卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性腎臟病等，致殘率與致死率較高；高血壓是可以預(yù)防和控制的疾病，降低高血壓患者血壓水平，可明顯減少腦卒中與心腦血管不良事件的發(fā)生[2-3]。沙庫巴曲纈沙坦是由腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑纈沙坦結(jié)合研制而成的雙通道、多靶點的共晶體藥物，在高血壓、心力衰竭的治療中已取得顯著的效果，隨著對沙庫巴曲纈沙坦的進一步研究，發(fā)現(xiàn)其在心血管的保護、心律失常、糖尿病、糖尿病腎病等方面也具有較好的治療效果[4]?，F(xiàn)就沙庫巴曲纈沙坦組成成分沙庫巴曲、纈沙坦的降壓機制，以及沙庫巴曲纈沙坦在高血壓、高血壓合并癥及其他領(lǐng)域的研究應(yīng)用情況進行綜述，以期為臨床沙庫巴曲纈沙坦的應(yīng)用提供依據(jù)。

1 沙庫巴曲纈沙坦的降壓機制

1.1 沙庫巴曲的降壓機制腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲是沙庫巴曲纈沙坦的成分之一，沙庫巴曲在機體內(nèi)被特定的酯酶水解后成為有活性的腦啡肽酶抑制劑LBQ657，對腦啡肽酶產(chǎn)生抑制作用。腦啡肽酶是一種重金屬肽酶，除對腦啡肽產(chǎn)生作用外，還通過催化降解利鈉肽、緩激肽、P物質(zhì)、腎上腺髓質(zhì)素、神經(jīng)降壓素、血管緊張素、內(nèi)皮素等調(diào)節(jié)血管舒縮的物質(zhì)，參與血壓的調(diào)節(jié)，對心血管起到保護作用[5]。

利鈉肽是一種參與水、鈉調(diào)節(jié)的肽類激素，主要包括A型利鈉肽、B型利鈉肽、C型利鈉肽；A型、B型利鈉肽與利鈉肽受體特異性結(jié)合使腎小球濾過率升高，促進腎臟水、鈉排泄，達到降壓作用；還可抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)活性使抗利尿激素分泌減少，抑制腎臟集合管的鈉離子重吸收；內(nèi)皮源性C型利鈉肽能夠降低外周血管阻力和動脈血壓[6]。

緩激肽是一種可以引起血管舒張的9肽物質(zhì)，其發(fā)揮血管舒張的作用至少是兩種途徑綜合的結(jié)果：其一，在內(nèi)皮細胞中，緩激肽降解迅速，其激活緩激肽受體2可誘導(dǎo)一氧化氮、前列環(huán)素等內(nèi)皮舒張因子的釋放，調(diào)節(jié)血管張力和器官局部血流、水電解質(zhì)平衡；其二，通過內(nèi)皮超極化因子途徑，使平滑肌細胞膜超極化而舒張血管，在高血壓患者中發(fā)揮維持內(nèi)皮依賴性血管舒張的作用[7]。

P物質(zhì)是一種有效的血管舒張神經(jīng)肽，在心臟中，含有P物質(zhì)的神經(jīng)纖維處于冠狀血管周圍，當(dāng)冠狀動脈灌注壓力或流量變化時，P物質(zhì)從外周神經(jīng)末梢釋放并引起血管舒張[8]。當(dāng)動脈血壓升高，血管被動擴張，刺激壓力感受器釋放神經(jīng)沖動，使傳入纖維的神經(jīng)末梢去極化，并釋放P物質(zhì)，調(diào)節(jié)血管舒張[9]。P物質(zhì)與其受體結(jié)合產(chǎn)生一氧化氮，進而引起血管舒張；此外，P物質(zhì)還可以通過提高一氧化氮合成酶的表達使一氧化氮的分泌增加，引起血管舒張作用[10]。

腎上腺髓質(zhì)素是一種參與血壓調(diào)控的多肽物質(zhì)，有研究發(fā)現(xiàn)，腎上腺髓質(zhì)素能夠直接觸發(fā)多種信號通路，增加環(huán)磷酸鳥苷、環(huán)磷酸腺苷、一氧化氮的產(chǎn)生，其中，環(huán)磷酸鳥苷、環(huán)磷酸腺苷能夠調(diào)控鈣離子通道，使血管擴張，達到降血壓目的[11]。內(nèi)皮細胞感應(yīng)流動血液施加流體剪切應(yīng)力，通過誘導(dǎo)激活機械敏感性離子通道，釋放腎上腺髓質(zhì)素，進而調(diào)節(jié)血管張力和血壓[12]。

神經(jīng)降壓素具有廣泛的心血管效應(yīng)，能發(fā)揮降壓作用，降壓途徑包括中樞性降壓作用與外周擴血管作用。外周降壓作用誘導(dǎo)的血壓變化主要通過刺激各種內(nèi)源性血管活性物質(zhì)釋放（組胺、兒茶酚胺和前列腺素），而非對血管平滑肌張力的直接影響，還可抑制內(nèi)源性去甲腎上腺素的釋放，減弱其α受體激動作用（縮血管、升血壓等），從而降低血壓[13]。

血管緊張素在調(diào)節(jié)腎臟血流、腎小球濾過和腎小管轉(zhuǎn)運方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，血管緊張素Ⅰ能引起加壓反應(yīng)，還可促進腎上腺髓質(zhì)分泌兒茶酚胺產(chǎn)生縮血管作用。血管緊張素Ⅱ通過調(diào)節(jié)近端小管鈉離子重吸收，在基礎(chǔ)血壓控制和血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的高血壓的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用；同時還可作用于交感神經(jīng)，促進交感縮血管神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素，通過α受體的激動作用發(fā)揮縮血管、升血壓的作用。血管緊張素Ⅲ與血管緊張素Ⅱ作用類似，但血管緊張素Ⅲ縮血管效應(yīng)相對較弱，其可通過增加血容量、血管阻力、醛固酮分泌來調(diào)節(jié)血壓[14-15]。

內(nèi)皮素具有強烈的收縮冠狀動脈、腎小動脈的作用，還能通過刺激心鈉素的釋放、抑制腎素釋放，來維持基礎(chǔ)血管張力、維持心血管穩(wěn)態(tài)。內(nèi)皮素與受體結(jié)合后通過與G蛋白耦聯(lián)，刺激三磷酸肌醇與四磷酸肌醇生成，兩者都能通過調(diào)節(jié)鈣離子通道，加強鈣離子介導(dǎo)的細胞收縮過程[16]。因此，內(nèi)皮素發(fā)揮的縮血管效應(yīng)是通過參與鈣離子信號的調(diào)控來介導(dǎo)的。腦啡肽酶通過對上述物質(zhì)的催化降解，從而調(diào)節(jié)患者血壓水平。

腦啡肽酶抑制劑能夠產(chǎn)生縮血管、舒血管的雙重效應(yīng)，若單獨使用很難發(fā)揮良好的降壓效果，需要聯(lián)合血管緊張素受體抑制劑，拮抗內(nèi)皮素、血管緊張素等物質(zhì)的縮血管效應(yīng)，在對血管緊張素產(chǎn)生抑制作用的同時，穩(wěn)定發(fā)揮對擴張血管、利尿及抑制心肌纖維化的作用，從而有效降低血壓[17]。

1.2 纈沙坦的降壓機制纈沙坦是特異性血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，其通過特異性阻斷血管平滑肌上血管緊張素Ⅱ與其受體結(jié)合，從而發(fā)揮抑制血管收縮的作用，進而擴張血管，降低血壓[18]。研究表明，血管緊張素受體拮抗劑的降壓作用是通過刺激降鈣素基因相關(guān)肽的合成和釋放而實現(xiàn)的，降鈣素基因相關(guān)肽通過拮抗內(nèi)皮素收縮血管的作用，發(fā)揮降壓作用，還能通過調(diào)節(jié)鈣離子，發(fā)揮舒血管的作用[19]；而纈沙坦就是通過有效拮抗血管緊張素受體，使降鈣素基因相關(guān)肽合成和釋放增加，從而降低血壓。

2 沙庫巴曲纈沙坦的臨床應(yīng)用

2.1 沙庫巴曲纈沙坦在高血壓中的降壓效果沙庫巴曲纈沙坦鈉具有獨特的雙重降壓機制，強效降壓的同時兼具靶器官保護效應(yīng)，更適合老年高血壓患者和高血壓合并疾病人群[20]。李蕾等[21]研究顯示，沙庫巴曲纈沙坦在老年高血壓患者中發(fā)揮顯著的降壓療效，夜間血壓與心血管風(fēng)險密切相關(guān)，尤其是與心力衰竭獨立相關(guān)，針對夜間血壓的管理是未來高血壓治療的關(guān)鍵。此研究也首次證明沙庫巴曲纈沙坦可更有效地降低夜間收縮壓，降低心血管風(fēng)險。盡管沙庫巴曲纈沙坦具有諸多優(yōu)點，但其還可導(dǎo)致血管性水腫、低血壓、腎功能損害、高鉀血癥等不良反應(yīng)，對老年高血壓患者而言，隨著組織器官機能退化，營養(yǎng)物質(zhì)吸收能力下降，低血壓、電解質(zhì)紊亂等不良反應(yīng)發(fā)生率偏高，并在具體治療上存在個體化及降壓最優(yōu)化問題[22]。

頑固性高血壓危險性在于靶器官損害，尤其是心腦腎損害往往很嚴重，其治療也是關(guān)注熱點。國內(nèi)一項對血液透析患者抵抗性高血壓和心肌做功的影響的前瞻性研究，評價沙庫巴曲纈沙坦對血液透析患者抵抗性高血壓的影響，對血液透析患者心臟重塑和心肌做功的影響，以及沙庫巴曲纈沙坦在血液透析患者中的安全性，研究中發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲纈沙坦可以有效地控制頑固性高血壓，改善血液透析患者的心臟結(jié)構(gòu)和功能，并增強心肌做功[23]；但由于受單中心試驗的局限性，仍需要對更多人群和長期結(jié)果進行進一步的研究，雖然如此，但也在沙庫巴曲纈沙坦治療頑固性高血壓方面是一個重要啟示。

2.2 沙庫巴曲纈沙坦對高血壓致心血管病變的治療作用長期的高血壓會引起動脈粥樣硬化的形成、左心室肥厚和左心室擴大、心室重構(gòu)，心室重構(gòu)的發(fā)生機制尚未完全闡明，目前已知的發(fā)生機制不僅是血流動力學(xué)改變，還包括其他非血流動力學(xué)因素的改變，如神經(jīng) - 內(nèi)分泌系統(tǒng)、腎素 - 血管緊張素 - 醛固酮系統(tǒng)的激活，生長因子、細胞因子等的共同作用，其中最主要的機制是神經(jīng) - 體液因素。心室重構(gòu)影響電生理功能，引起室性心律失常；在自發(fā)性高血壓大鼠模型中，沙庫巴曲纈沙坦治療顯著改善了心臟幾何結(jié)構(gòu)（相對壁厚）和舒張功能障礙（等容舒張時間），阻礙心室電重塑，從而穩(wěn)定心電動力學(xué)，降低室性心律失常的易感性[24]。

KUSAKA等[25]通過比較沙庫巴曲纈沙坦和纈沙坦對自發(fā)性高血壓大鼠的降壓作用和對心血管損傷的影響，結(jié)果顯示，無論高鹽或低鹽攝入，沙庫巴曲纈沙坦在自發(fā)性高血壓大鼠中的降壓作用均大于纈沙坦；沙庫巴曲纈沙坦降低血壓的機制與交感神經(jīng)活動抑制、尿鈉排泄的顯著增加有關(guān)，而且與纈沙坦相比，沙庫巴曲纈沙坦顯著改善了高鹽負荷自發(fā)性高血壓大鼠（代謝綜合征模型）的心臟肥厚和炎癥、冠狀動脈重塑和血管內(nèi)皮功能障礙，增強高血壓大鼠的心血管保護作用。

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑在射血分數(shù)降低的心力衰竭和心肌梗死后的治療中均有較好效果，關(guān)于沙庫巴曲纈沙坦對心肌梗塞后復(fù)合結(jié)局的影響仍是不能明確。在一項對沙庫巴曲纈沙坦對冠脈結(jié)局的影響的研究中，心血管死亡或心力衰竭的主要復(fù)合終點包括心肌梗死、腦卒中和猝死，及心血管死亡、非致命性心肌梗死、心絞痛或冠狀動脈血運重建，該研究結(jié)論顯示，沙庫巴曲纈沙坦降低了患者冠狀動脈病變復(fù)合結(jié)局的風(fēng)險[26]。

2.3 沙庫巴曲纈沙坦對糖尿病及糖尿病腎病的療效糖尿病患者往往容易出現(xiàn)動脈粥樣硬化，胰島素抵抗是2型糖尿病的根本原因，會造成高血壓、脂代謝異常、血小板功能異常等，誘發(fā)梗塞性疾病，還可激活交感神經(jīng)和腎素 - 血管緊張素 - 醛固酮系統(tǒng)，導(dǎo)致心肌肥厚和冠狀動脈微循環(huán)障礙，沙庫巴曲纈沙坦可通過調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)改善糖尿病患者的胰島素抵抗，在對糖尿病腎病的腎臟保護方面也發(fā)揮重要作用。MYAKALA等[27]進行的一項研究分析了沙庫巴曲纈沙坦在糖尿病腎病中的作用，使用了兩種糖尿病模型進行研究，揭示了沙庫巴曲纈沙坦可改善兩種模型中的足細胞丟失和腎小球硬化，從而起到腎臟保護作用。

3 小結(jié)與展望

高血壓的治療一直是研究的熱點話題。沙庫巴曲纈沙坦在心力衰竭及降壓方面的療效也得到了循證證據(jù)的支持，在其他領(lǐng)域的研究也在開展，但由于試驗?zāi)Ｐ?、試驗類型或者?shù)據(jù)樣本量的局限性，仍不能對沙庫巴曲纈沙坦對心血管保護、糖尿病等其他領(lǐng)域的作用有一個確切的結(jié)論。而且雖有臨床試驗展示了沙庫巴曲纈沙坦在腎臟病患者的臨床療效、安全水平及優(yōu)越的降壓作用，但沙庫巴曲纈沙坦主要通過腎臟排泄，隨著腎功能的損傷惡化，沙庫巴曲纈沙坦在腎臟排泄相應(yīng)減少，故在高血壓合并腎功能不全患者中，其有效性和長期安全性仍值得進一步研究。但到目前為止，沙庫巴曲纈沙坦已在心衰、心律失常、各種類型高血壓、糖尿病、糖尿病腎病、化療引起的左心室功能障礙、人類免疫缺陷病毒相關(guān)心衰、慢性腎臟病等領(lǐng)域進行了一系列研究，這些研究對擴大適應(yīng)征及高血壓合并上述疾病的治療意義重大，是未來值得臨床深入研究的新方向。