氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林用于急性進(jìn)展性腦梗死治療的療效評(píng)價(jià)

趙 豐，徐志云

（南通市第二人民醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科，江蘇 南通 226002）

急性進(jìn)展性腦梗死是腦梗死中常見的臨床亞型，指腦梗死急性發(fā)病后6 h～1周內(nèi)，在醫(yī)療干預(yù)的情況下患者神經(jīng)功能缺損癥狀仍存在持續(xù)進(jìn)展的情況。進(jìn)展性腦梗死會(huì)持續(xù)性地對(duì)腦組織造成損傷，可使患者出現(xiàn)言語(yǔ)功能障礙、偏癱等癥狀，影響患者預(yù)后，威脅患者生命，因此需及時(shí)進(jìn)行干預(yù)治療?？寡“寰奂侵委熂毙赃M(jìn)展性腦梗死的關(guān)鍵，其中阿司匹林是典型的抗血小板聚集藥，常用于腦梗死的治療中，其可通過(guò)抑制環(huán)氧化酶-1的活性而發(fā)揮抗血小板聚集的作用，同時(shí)可預(yù)防腦血管疾病并發(fā)癥，但阿司匹林無(wú)法對(duì)二磷酸腺苷（ADP）刺激產(chǎn)生的血小板聚集過(guò)程進(jìn)行抑制，因此在治療過(guò)程中，僅使用阿司匹林對(duì)整體的抗血小板效果有限[1]。作為噻吩并吡啶類抗血小板藥物，氯吡格雷能夠競(jìng)爭(zhēng)性地與血小板受體結(jié)合，而阻礙ADP與血小板受體結(jié)合，從而阻止血小板聚集，在抑制血栓形成方面具有顯著效果[2]。鑒于此，本研究旨在分析氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用在急性進(jìn)展性腦梗死臨床治療中的作用機(jī)制及臨床效果，以期優(yōu)化臨床治療方案，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將南通市第二人民醫(yī)院2018年1月至2022年1月收治的56例急性進(jìn)展性腦梗死患者分為對(duì)照組（給予降血糖、降血脂等常規(guī)治療，同時(shí)給予阿司匹林治療）和觀察組（于對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予氯吡格雷治療）。對(duì)照組（28例）患者中男性16例，女性12例；年齡42～81歲，平均（64.20±8.13）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）19～28 kg/m2，平均（23.63±1.10） kg/m2；發(fā)病至就診時(shí)間 7 h～2 d，平均（1.02±0.23） d；入院時(shí)格拉斯哥昏迷指數(shù)（GCS）[3]評(píng)分10～15分，平均（12.02±1.13）分。觀察組（28例）患者中男性17例，女性11例；年齡41～82歲，平均（64.13±8.22）歲；BMI 19～27 kg/m2，平均（23.51±1.26） kg/m2；發(fā)病至就診時(shí)間6 h～2 d，平均（1.08±0.20） d；入院時(shí)GCS評(píng)分10～14分，平均（12.11±1.08）分。兩組患者一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》[4]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；首次發(fā)病者；發(fā)病后3 d內(nèi)接受臨床治療者；經(jīng)頭顱CT、MRI檢查確診者；對(duì)阿司匹林和氯吡格雷無(wú)過(guò)敏反應(yīng)者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴發(fā)惡性腫瘤或其他嚴(yán)重性臟器功能損傷者；伴發(fā)全身嚴(yán)重性急慢性感染者；伴發(fā)免疫性疾病者；近1個(gè)月服用過(guò)抗血小板藥物者等。患者家屬均簽署知情同意書，南通市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)本研究實(shí)施。

1.2 治療方法兩組患者均給予擴(kuò)張血管、抗凝、腦保護(hù)、降血糖、降血脂、控制血壓等常規(guī)治療。對(duì)照組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上采用阿司匹林治療，口服阿司匹林腸溶片（Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.，注冊(cè)證號(hào)HJ20160684，規(guī)格：100 mg/片）治療，第1天服用300 mg/次，1次/d，之后的服用劑量均為100 mg/次，1次/d。在常規(guī)治療結(jié)合阿司匹林治療的基礎(chǔ)上，觀察組患者加用氯吡格雷治療，口服硫酸氫氯吡格雷片（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20193160，規(guī)格：75 mg/片治療），第1天服用300 mg/次，1次/d，之后的服用劑量均為75 mg/次，1次/d，用藥2周后進(jìn)行療效評(píng)估。

1.3 觀察指標(biāo)①臨床療效。評(píng)定兩組患者治療后的治療效果，根據(jù)神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分（NDS）[5]治療前后變化判定，計(jì)算減分率[（治療前評(píng)分-治療后評(píng)分）/治療前評(píng)分×100%]：減分率≥ 60%，則為顯效；30%≤減分率 ＜ 60%，表示有效；減分率 ＜ 30%甚至評(píng)分升高，則為無(wú)效?？傆行?顯效率+有效率。②臨床癥狀評(píng)分。于治療前后評(píng)估兩組患者的認(rèn)知功能、神經(jīng)功能缺損程度及日常生活活動(dòng)能力，認(rèn)知功能采用簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）[6]（總分30分，得分越高，認(rèn)知功能越好）評(píng)估；神經(jīng)功能缺損程度采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）[7]（總分42分，得分越低，神經(jīng)功能缺損程度越低）評(píng)估；日常生活活動(dòng)能力應(yīng)用改良Barthel指數(shù)（MBI）[8]（總分100分，分?jǐn)?shù)越高，日常生活活動(dòng)能力越高）評(píng)估。③血液流變學(xué)。在治療前后采集患者晨起空腹靜脈血5 mL，應(yīng)用血液流變儀（北京賽科希德科技股份有限公司，型號(hào)：SA-9800）對(duì)全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度進(jìn)行測(cè)定。④不良反應(yīng)。用藥期間對(duì)兩組患者血尿、眼結(jié)膜出血、惡心嘔吐、胃腸道出血等發(fā)生情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，以評(píng)估聯(lián)合用藥的安全性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料（臨床總有效率，不良反應(yīng)發(fā)生情況）以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料（MMSE、MBI、NIHSS評(píng)分、全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度）經(jīng)S-W法檢驗(yàn)均符合正態(tài)分布，以( x?±s)表示，采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較觀察組患者的治療總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療效果比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者臨床癥狀評(píng)分比較較治療前，治療后兩組患者M(jìn)MSE、MBI評(píng)分均顯著升高，觀察組顯著高于對(duì)照組；而NIHSS評(píng)分均顯著降低，觀察組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者各項(xiàng)臨床癥狀評(píng)分比較(分，?±s?)

表2 兩組患者各項(xiàng)臨床癥狀評(píng)分比較(分，?±s?)

注：與治療前比，*P＜0.05。MMSE：簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表；NIHSS：美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表；MBI：改良Barthel指數(shù)。

組別 例數(shù) MMSE評(píng)分 NIHSS評(píng)分 MBI評(píng)分治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 28 16.20±2.23 24.15±2.18* 18.35±2.25 11.63±1.18* 54.63±5.58 67.49±5.14*觀察組 28 16.31±2.15 26.47±2.18* 18.27±2.14 9.33±1.10* 54.31±5.63 74.18±4.19*t值 0.188 3.982 0.136 7.544 0.214 5.338 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)比較較治療前，治療后兩組患者全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度均顯著下降，且觀察組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)比較(mPa·s，?±s?)

表3 兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)比較(mPa·s，?±s?)

注：與治療前比，*P＜0.05。

組別 例數(shù) 全血高切黏度 全血低切黏度 血漿黏度治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 28 6.75±0.79 5.91±0.25* 14.36±3.11 10.18±2.05* 3.94±0.20 1.41±0.11*觀察組 28 6.77±0.75 4.90±0.81* 14.43±3.26 8.10±1.18* 3.95±0.16 1.11±0.10*t值 0.097 6.305 0.082 4.653 0.207 10.678 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較兩組患者血尿、眼結(jié)膜出血、惡心嘔吐、胃腸道出血等不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[ 例(%)]

3 討論

急性進(jìn)展性腦梗死患者一般在發(fā)病后6 h～7 d內(nèi)神經(jīng)功能缺損癥狀發(fā)生進(jìn)展，其與血栓的擴(kuò)展和再形成、腦水腫、腦組織再灌注損傷等密切相關(guān)。腦梗死發(fā)生后，由于缺血狀態(tài)的神經(jīng)細(xì)胞存活時(shí)間較短，若能得到及時(shí)血供，可挽救瀕死細(xì)胞，因此臨床主要對(duì)缺血半暗帶進(jìn)行治療，溶栓治療是唯一被循證醫(yī)學(xué)證實(shí)的能有效挽救缺血半暗帶區(qū)域的重要方法；此外，抗血小板聚集及抗凝治療在治療過(guò)程中也發(fā)揮了重要的作用。血小板聚集在急性進(jìn)展性腦梗死的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，患者血管壁病變，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損可暴露出血管性血友病因子（vWF），vWF與內(nèi)皮下膠原結(jié)合而發(fā)生變構(gòu)，變構(gòu)的vWF可與血小板膜上的GP1b/Ⅸ結(jié)合，使血小板黏附于膠原纖維上并被激活，接著與纖維蛋白結(jié)合形成血栓，并且越來(lái)越多的血小板可在ADP和血栓素A2的作用下被激活，從而黏附于已經(jīng)形成的血栓上，使得血栓不斷擴(kuò)大，最終造成血管閉塞。因此在急性進(jìn)展性腦梗死的治療中，抗血小板聚集具有重要作用，越早進(jìn)行抗血小板聚集，其抗血小板聚集作用越強(qiáng)，越有助于改善缺血半暗帶的血流循環(huán)，恢復(fù)神經(jīng)細(xì)胞的活性，降低患者的致死率、致殘率。

阿司匹林是目前得到循證醫(yī)學(xué)認(rèn)證有效的抗血小板聚集的藥物之一，其可通過(guò)促使環(huán)氧化酶-1活性部位的絲氨酸基團(tuán)發(fā)生不可逆的乙酰化，而抑制環(huán)氧化酶-1的活性，從而抑制前列腺素、血栓素A2的生成和釋放，進(jìn)而調(diào)控、預(yù)防血栓，間接發(fā)揮抗血小板聚集作用，但是單一使用效果有限，且提高藥物劑量不僅不能提高治療效果，還會(huì)增加胃腸道不適、出血等不良反應(yīng)；此外，長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用阿司匹林還會(huì)產(chǎn)生阿司匹林抵抗現(xiàn)象，無(wú)法發(fā)揮抗血小板聚集效應(yīng)，因此需聯(lián)合用藥治療[9]。

氯吡格雷為第二代ADP受體拮抗劑，對(duì)ADP受體有選擇性阻斷作用，該藥物為無(wú)活性的藥物前體，需要經(jīng)肝臟代謝后轉(zhuǎn)化為有活性的硫醇代謝物，其可通過(guò)迅速地、不可逆地與血小板受體結(jié)合，而阻礙ADP與血小板結(jié)合，從而抑制血小板的聚集；且該藥物通過(guò)口服進(jìn)入胃腸道，能使血藥濃度迅速達(dá)到最高值，不受食物的影響，所以抗血小板聚集速率快，可達(dá)到抑制血小板聚集，改善腦血供，減輕神經(jīng)功能損傷，控制病情的目的；此外，由于氯吡格雷與阿司匹林的作用機(jī)制不同，因此兩者可聯(lián)合用藥彌補(bǔ)單獨(dú)使用阿司匹林療效的不足[10]。本研究中，較于對(duì)照組，觀察組患者治療總有效率、MMSE、MBI評(píng)分均顯著升高，而NIHSS評(píng)分降低顯著，表明阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合使用療效，有助于減輕患者的神經(jīng)功能缺損程度，改善認(rèn)知功能，使患者生活質(zhì)量得以提高。同時(shí)，兩組患者血尿、眼結(jié)膜出血、惡心嘔吐、胃腸道出血等不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明在治療急性進(jìn)展性腦梗死的過(guò)程中，可以加用治療氯吡格雷，不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生，與楊西愛(ài)[11]的研究結(jié)果基本一致。

血液流變學(xué)能夠有效反映血液宏觀流動(dòng)性質(zhì)，包括血液黏滯性、血液變形性。腦卒中后，患者血管功能出現(xiàn)損傷，動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成，血液黏性增加，血液流動(dòng)性降低，將降低缺血區(qū)域的血流量，進(jìn)一步擴(kuò)大腦組織損傷，促使疾病進(jìn)展。研究表明，進(jìn)展性急性腦梗死患者存在較高的凝血、較低的抗凝和纖溶狀態(tài)，這與患者病情進(jìn)展密切相關(guān)；發(fā)生急性腦梗死后，血小板聚集，紅細(xì)胞流動(dòng)性降低，患者血液黏度增加，不僅導(dǎo)致血流動(dòng)力紊亂，還增加了外周血管阻力，使血壓升高、紅細(xì)胞變形能力降低、攜氧量減少，加重了局部缺血缺氧，加重腦梗死病情[12]。本研究中，治療后觀察組患者全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度均顯著低于對(duì)照組，表明氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合治療可抗血小板聚集，有助于降低進(jìn)展性急性腦梗死患者血液黏度，改善血流動(dòng)力學(xué)，促使病情好轉(zhuǎn)。究其原因?yàn)?，阿司匹林和氯吡格雷作用機(jī)制不同，氯吡格雷可對(duì)ADP、血小板受體的結(jié)合過(guò)程進(jìn)行抑制；另外，其還可阻斷繼發(fā)的由ADP介導(dǎo)的血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa復(fù)合物活化，從而達(dá)到顯著的抗血小板聚集作用；加用阿司匹林后，兩藥聯(lián)用可從多途徑對(duì)血小板的活化和凝聚進(jìn)行抑制，阻止血栓進(jìn)一步擴(kuò)大、發(fā)展，有助于調(diào)節(jié)血液流變學(xué)，使血液黏稠度進(jìn)一步下降，從而緩解病情[13]。

綜上，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林用于急性進(jìn)展性腦梗死的抗血栓治療中不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生，療效顯著，能夠整體提高抗血小板聚集效果，有助于改善患者血液流變學(xué)，減輕神經(jīng)功能損傷，進(jìn)而有效促進(jìn)患者認(rèn)知功能改善，使患者生活質(zhì)量得以提高，值得推廣。