中西醫(yī)結(jié)合治療激素抵抗型腎病綜合征的研究進(jìn)展

田文選，戴恩來(lái)

（甘肅中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，甘肅 蘭州 730000）

腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）是由一組具有類似臨床表現(xiàn)、不同病因及病理改變的腎小球疾病構(gòu)成的臨床綜合征，常表現(xiàn)為大量蛋白尿、高度水腫、高脂血癥及低蛋白血癥等典型癥狀。激素抵抗型腎病綜合征（steroid-resistant nephrotic syndrome，SRNS）是指腎病綜合征患者使用常規(guī)劑量的激素治療8～12周無(wú)效，或初始激素治療有效，復(fù)發(fā)后再次使用激素治療無(wú)效的情況，該疾病的發(fā)病原因有腎臟病理類型、免疫因素、遺傳原因及激素受體或耐藥基因表達(dá)異常等，由于SRNS治療難度大，緩解率低，長(zhǎng)期大劑量使用激素的并發(fā)癥多，所以SRNS是腎病領(lǐng)域治療棘手的疑難病癥之一[1-2]。中醫(yī)學(xué)對(duì)SRNS的認(rèn)識(shí)見于“尿血”“水腫”“虛勞”等，中西醫(yī)結(jié)合治療SRNS患者臨床效果較佳，可有效緩解患者臨床癥狀，減輕腎功能的損傷程度，降低免疫抑制劑的不良反應(yīng)，具有良好效果?；诖?，現(xiàn)就中西醫(yī)對(duì)SRNS的病因病機(jī)及西醫(yī)治療、中醫(yī)治療、中西醫(yī)結(jié)合治療等方法進(jìn)行綜述，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 中醫(yī)對(duì)SRNS的認(rèn)識(shí)

在中醫(yī)學(xué)中，SRNS屬于“水腫”“腰痛”“尿濁”等范疇，但大多歸屬于“水腫”范疇。《景岳全書·腫脹》指出，“凡外感毒風(fēng)，邪留肌膚，則亦能忽然浮腫”。風(fēng)邪易襲陽(yáng)位指風(fēng)邪襲人常傷及上部，肺為臟腑最高處，風(fēng)為百病之長(zhǎng)，風(fēng)寒或風(fēng)熱之邪，侵襲肺衛(wèi)，肺失通調(diào)水道，水液代謝不利，則發(fā)為水腫。目前，中醫(yī)界對(duì)SRNS的病機(jī)主要概括為肺、脾、腎虧虛為本，濕熱、瘀血為標(biāo)，本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜，從而導(dǎo)致病情遷延難愈、易反復(fù)，同時(shí)根據(jù)SRNS的病因?qū)⑵浞譃槠⒛I陽(yáng)虛、濕熱壅盛、瘀水互結(jié)等，主張對(duì)患者情況予以相應(yīng)的中醫(yī)治療。

1.1 脾腎陽(yáng)虛腎為主水之臟，脾主運(yùn)化水濕，腎氣腎陽(yáng)氣化，開合有度；須脾氣脾陽(yáng)協(xié)同，土能制水。當(dāng)腎虛氣化失司，影響脾陽(yáng)運(yùn)化，致脾虛水濕不運(yùn)，發(fā)為水腫。正如《諸病源候論·水腫病諸候》指出，“水病者，由腎脾俱虛故也。腎虛不能宣通水氣，脾虛又不能制水，故水氣盈溢，滲液皮膚，流遍四肢”。有研究證明，右歸丸能有效提升SRNS大鼠血清總蛋白、白蛋白含量，降低SRNS大鼠24 h尿蛋白、血肌酐及血尿素氮水平，從動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)方面證實(shí)了SRNS存在脾腎陽(yáng)虛證的事實(shí)[3]。

1.2 濕熱壅盛濕熱毒邪內(nèi)侵，或郁滯三焦，或郁于中州，使脾氣轉(zhuǎn)輸失職，無(wú)權(quán)散津上歸于肺，肺失通調(diào)，于是肺脾同病，水液代謝失調(diào)而發(fā)為水腫。潘曌曌等[4]認(rèn)為，“濕熱”是貫穿腎病始終的病理產(chǎn)物，脾腎虧虛導(dǎo)致患者水液代謝功能紊亂，濕熱困脾，脾失健運(yùn)，濕泛溢肌膚形成水腫，又成為新的致病因素，水濕與脾腎之間互為因果損傷，形成惡性循環(huán)。

1.3 瘀血阻滯瘀血與SRNS發(fā)病原因密切相關(guān)，其既是SRNS的病理產(chǎn)物又是SRNS的致病因素。《素問(wèn)針解》指出，“水腫必血瘀，瘀行水易退”。脾腎氣虛，水濕內(nèi)蘊(yùn)，日久氣機(jī)不暢，閉阻脈絡(luò)，脈道不利，血停為瘀，瘀血不去，新血不生，又可致血虛，血?dú)膺\(yùn)行不利，更加重了絡(luò)脈阻滯狀態(tài)。陸文等[5]發(fā)現(xiàn)，SRNS患者機(jī)體多處于高黏狀態(tài)，患者血栓素A2水平明顯增高，血小板聚集明顯增強(qiáng)。

2 西醫(yī)對(duì)SRNS的認(rèn)識(shí)

SRNS致病因素較繁雜，不同患者具有不同病因，SRNS發(fā)病原因既與患者自身體質(zhì)及病癥性質(zhì)相關(guān)，也與治療不規(guī)范有關(guān)，包含糖皮質(zhì)激素（GC）治療因素、不同病理類型的腎臟病、甲狀腺功能減退等。

2.1 GC治療因素GC治療NS的機(jī)理主要是通過(guò)與胞漿中的糖皮質(zhì)激素受體（GR）結(jié)合，結(jié)合后GR通過(guò)構(gòu)象變化，與伴侶蛋白解離，進(jìn)入細(xì)胞核和線粒體，形成GC-GR復(fù)合物后進(jìn)入細(xì)胞核，發(fā)揮免疫抑制和抗炎作用。GC反應(yīng)元件GR包含GRα、GRβ兩種亞型，GRα數(shù)量的變化和功能狀態(tài)與GC的敏感性密切相關(guān)，所以，GRα的變化和干擾以上任何過(guò)程的因素都會(huì)影響GC的療效。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，GRβ表達(dá)異常增高導(dǎo)致GRα與GRβ比值降低，使細(xì)胞對(duì)GC的敏感性降低，進(jìn)而導(dǎo)致SRNS的出現(xiàn)；GR的表達(dá)水平本身也能被GC下調(diào)，從而引起GRα與GRβ的比值降低，造成相關(guān)的激素抵抗[6]。

2.2 不同病理類型的腎臟病不同病理類型的NS也會(huì)導(dǎo)致激素抵抗，引發(fā)SRNS。朱光華等[7]通過(guò)觀察250例SRNS患者的病理類型分布與特點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，局灶節(jié)段性腎小球硬化（focal segmental glomerluar sclerosis, FSGS）、系膜增殖性腎炎（mesangial proliferative glomerulonephritis,MsPGN）、微小病變性腎病（minimal changes disease,MCD）等病理類型都可能表現(xiàn)為激素耐藥，主要集中于FSGS、MsPGN，其次MCD、MsPGN兩種病理類型和FSGS之間存在轉(zhuǎn)型，因此NS中病理類型的確診及早期診斷在SRNS中需重視。國(guó)外亦有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)SGS是SRNS最常見的病理類型，其次是MCD[8]。

2.3 免疫與遺傳因素SRNS是一種自身免疫性疾病，其發(fā)病主要與體內(nèi)T淋巴細(xì)胞功能紊亂（數(shù)量異常、各亞群比例失調(diào)）相關(guān)[9]，因此臨床上常用免疫抑制劑治療SRNS，且療效確切。此外，相關(guān)研究表明，30%～40%的SRNS患者發(fā)病與足細(xì)胞蛋白編碼基因的突變相關(guān)，尤其是足細(xì)胞的裂孔膜蛋白和骨架蛋白相關(guān)基因、核蛋白相關(guān)基因、線粒體輔酶Q合成蛋白相關(guān)基因、溶酶體相關(guān)蛋白基因，主要包括NPSH1、NPSH2、CD2AP、ACTN4、INF2、ADCK4、WT1及免疫相關(guān)基因等[10]。目前有70多個(gè)編碼足細(xì)胞相關(guān)蛋白的基因突變被認(rèn)為是SRNS的發(fā)病原因。

3 中醫(yī)治療SRNS

《素問(wèn)·湯液·醪醴論》中指出，“平治于權(quán)衡，去宛陳莝……開鬼門，潔凈府”，為后世醫(yī)家治療水腫病奠定了理論基礎(chǔ)?！督饏T要略》中記載：“諸有水者，腰以下腫當(dāng)利小便，腰以上腫當(dāng)發(fā)汗乃愈”。宋代嚴(yán)用和將水腫分為陰水、陽(yáng)水兩大類，主張“陰水為病，脈來(lái)沉遲，色多青白，宜用溫暖之劑”和“陽(yáng)水為病，脈來(lái)沉數(shù)，色多黃赤，宜用清平之藥”的治療法則。

3.1 中藥湯劑治療中醫(yī)學(xué)的最大優(yōu)勢(shì)是辨證論治，個(gè)體化治療方案，在辨證論治中，辨證是一切的前提，辨證的準(zhǔn)確性與療效有直接關(guān)系。張毅等[11]采用數(shù)據(jù)挖掘的方法發(fā)現(xiàn)難治性腎病綜合征（refractory nephrotic syndrome，RNS）虛證以脾腎陽(yáng)虛多見，實(shí)證以濕熱多見，臨床上多以補(bǔ)氣藥、利水消腫藥，固精、縮尿、止帶藥，清熱涼血藥及活血化瘀藥之間的配伍治療RNS。孫忠康[12]認(rèn)為，SRNS符合久病入絡(luò)的臨床特點(diǎn)，其認(rèn)為SRNS的病機(jī)為元?dú)馓撊酰?、肺、腎三臟功能失調(diào)，臟腑氣血、陰陽(yáng)不足而致,脾虛則精微物質(zhì)生化無(wú)源，脾腎氣虛則固攝無(wú)權(quán)，機(jī)體精氣更虧，脾腎久病累及肝臟，肝失疏泄，氣機(jī)不暢，并發(fā)瘀血，從而出現(xiàn)脾腎氣虛，瘀血內(nèi)阻之象，故用益氣活血通絡(luò)之補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減治療SRNS療效顯著，在誘導(dǎo)緩解、減少?gòu)?fù)發(fā)、抗纖維化、保護(hù)腎功能等方面有較好的療效。

3.2 中成藥治療中成藥是以中醫(yī)理論和中藥材為主體，按規(guī)定的處方和制作工藝，加工成的中藥制品。雷公藤多苷是從雷公藤根提取精制而成的一種脂溶性物質(zhì)，具有免疫抑制、抗炎、抑制細(xì)胞外基質(zhì)合成及腎組織纖維化等作用，被廣泛運(yùn)用于各種腎臟病的治療中[13]。萬(wàn)林等[14]將187例RNS患者采用雙盲法分為兩組，對(duì)照組83例，予西醫(yī)常規(guī)治療；實(shí)驗(yàn)組104例，予以口服雷公藤多苷片治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷片可有效降低RNS患者血脂水平、尿蛋白含量以及尿蛋白腎損傷分子1的含量，對(duì)一般激素治療無(wú)效的RNS患者治療效果顯著，見效快。除雷公藤多苷外，還有百令膠囊、昆仙膠囊中均含有具備抗炎、免疫調(diào)節(jié)等作用的中藥成分，通過(guò)發(fā)揮抗炎、抗脂質(zhì)過(guò)氧化、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力、抑制蛋白尿大量排泄及保護(hù)腎臟功能等機(jī)制對(duì)SRNS發(fā)揮治療作用。

4 西醫(yī)治療

西醫(yī)對(duì)SRNS的治療包括特異性治療和非特異性治療兩種，特異性治療包括GC、免疫抑制劑等治療；非特異性治療包括一般治療、對(duì)癥治療、并發(fā)癥治療。特異性治療是以降低尿蛋白為核心，其需要根據(jù)患者不同的臨床表現(xiàn)、病理類型來(lái)制定相應(yīng)的治療方案。以下將簡(jiǎn)單敘述特異性治療的相關(guān)典型藥物。

4.1 GCGC具有強(qiáng)大的抗炎、抑制免疫作用，GC治療SRNS主要通過(guò)抑制醛固酮和抗利尿激素的分泌達(dá)到利尿消腫，減少、消除尿蛋白的目的[15]。常見的GC類藥物有醋酸潑尼松、甲潑尼龍等，其中醋酸潑尼松作為一種腎上腺皮質(zhì)激素類藥物，能通過(guò)抑制白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞在炎癥部位的聚集，同時(shí)抑制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，進(jìn)而在一定程度上改善SRNS患者的癥狀[16]。甲潑尼龍也是治療SRNS的常用藥物，主要用于抗炎和抑制多種細(xì)胞因子的合成，減少滲出、細(xì)胞增生和浸潤(rùn)，改善腎小球基底膜的通透性[17]。

4.2 免疫抑制劑免疫抑制劑通過(guò)阻斷細(xì)胞代謝途徑和抑制細(xì)胞增殖，而發(fā)揮抗腫瘤及抗免疫的作用。目前主要用于臨床的免疫抑制劑有：①環(huán)磷酰胺是治療SRNS的常用藥物之一，其屬雙功能烷化劑，經(jīng)口服后能快速在體內(nèi)釋放氯乙基磷酰胺，抑制免疫過(guò)程，增加血清白蛋白含量，從而減少尿蛋白及尿素氮合成。相關(guān)研究認(rèn)為，環(huán)磷酰胺可以治療大部分的SRNS患者，但由于環(huán)磷酰胺具有骨髓抑制、肝損害等不良反應(yīng)，同時(shí)隨著各種新型免疫抑制劑的應(yīng)用，患者有了更多的選擇[18]。②環(huán)孢素A屬于鈣神經(jīng)蛋白抑制劑，通過(guò)改變腎臟血流動(dòng)力學(xué)，收縮腎血管，使腎血流量降低，從而減少尿蛋白[19]。③他克莫司屬于一種鏈霉菌屬分離發(fā)酵產(chǎn)物，和環(huán)孢素A同屬于鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑，但其腎毒性作用小于環(huán)孢素A，對(duì)于SRNS的治療效果較為顯著[20]。④嗎替麥考酚酯是臨床常用的免疫抑制劑之一，可有效抑制SRNS患者機(jī)體內(nèi)T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞增殖，減輕免疫紊亂，促進(jìn)腎功能恢復(fù)[21]。

5 中西醫(yī)結(jié)合治療SRNS

目前西醫(yī)治療SRNS的主要方法為GC聯(lián)合免疫抑制劑，雖然有部分患者有較為良好的效果，但由于其不良反應(yīng)發(fā)生率高，患者難以耐受，影響了SRNS患者的治療依從性，從而使治療效率低下。因此，積極探索GC抵抗的機(jī)制及行之有效的治療方法成為當(dāng)今國(guó)內(nèi)外學(xué)者關(guān)注的課題。現(xiàn)今越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)為中西醫(yī)結(jié)合治療該疾病，比單純使用中醫(yī)或西醫(yī)的臨床治療效果更好[22-23]。治療過(guò)程中，不僅需要根據(jù)患者體質(zhì)、病情給予恰當(dāng)?shù)闹嗅t(yī)辨證治療，而且需要盡量避免因藥物配伍不當(dāng)而造成的治療中止或患者出現(xiàn)嚴(yán)重頭暈、惡心嘔吐、脫水等不良反應(yīng)癥狀，從而有效保證患者臨床療效。母淑娟等[24]將106例SRNS患者分為對(duì)照組和觀察組，各53例，對(duì)照組患者給予西醫(yī)常規(guī)治療，觀察組患者進(jìn)行西醫(yī)常規(guī)治療+參芪地黃湯加味治療，結(jié)果顯示，觀察組患者生化指標(biāo)、臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著優(yōu)于對(duì)照組。陳偉平等[25]研究中將32例RNS患者隨機(jī)分為A組和B組，各17例，A組采用激素標(biāo)準(zhǔn)治療，B組在激素標(biāo)準(zhǔn)治療的不同階段按辨證加用中藥治療，在激素治療初期均加用滋養(yǎng)腎陰藥；在激素減至半量時(shí)加用溫補(bǔ)腎陽(yáng)藥 ；在病情緩解后持續(xù)服用一段時(shí)間益氣補(bǔ)腎中藥，以鞏固療效 ；在療程的全程均加用活血化瘀藥，結(jié)果顯示，B組患者總緩解率（94.12%）高于A組（60.00%），不良反應(yīng)發(fā)生率（29.40%）低于A組（66.70%），說(shuō)明中西醫(yī)結(jié)合治療RNS，可提高緩解率，減少不良反應(yīng)。戴恩來(lái)教授等[26]將40例SRNS患者分為對(duì)照組、治療組，各20例，對(duì)照組給予小劑量激素聯(lián)合注射用環(huán)磷酰胺靜脈沖擊治療，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服右歸丸，1個(gè)月為1個(gè)療程，治療2個(gè)療程后，結(jié)果顯示治療組治療總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明右歸丸聯(lián)合西藥治療SRNS可改善患者病情，在一定程度上延緩或減少終末期腎病的的發(fā)生，提高患者的生存質(zhì)量。

6 小結(jié)與展望

SRNS為泌尿系疾病中的疑難病癥，目前臨床對(duì)該疾病的病因病機(jī)有一定的認(rèn)識(shí)，但其治療始終是一個(gè)臨床難題。西醫(yī)采用GC、免疫抑制劑等藥物治療SRNS雖有一定的成效，但長(zhǎng)期或不合理使用會(huì)引起較多的不良反應(yīng)；中醫(yī)在辨證論治給予患者個(gè)體化治療方案的基礎(chǔ)上還能夠顯著增加西藥尤其是激素的治療作用，同時(shí)減輕GC、免疫抑制劑類等藥物的不良反應(yīng)，抑制或減少疾病復(fù)發(fā)，具有良好的臨床效果。因此，臨床可結(jié)合中西醫(yī)療法的優(yōu)勢(shì)，建立中西醫(yī)動(dòng)態(tài)聯(lián)系和綜合的思維模式，對(duì)癥施治，從而提高治療效果，促進(jìn)SRNS患者康復(fù)。