卡瑞利珠單抗聯(lián)合放化療對(duì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌療效及安全性研究*

劉超霞，王子毅，周 萍,冉曉敏，張克強(qiáng)

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬湖南省腫瘤醫(yī)院婦瘤科，長(zhǎng)沙 410013)

宮頸癌是世界范圍內(nèi)女性最常見的第四大腫瘤，其中85%的病例發(fā)生在發(fā)展中國(guó)家，是女性腫瘤致死的首要原因[1]。早期宮頸癌主要以手術(shù)治療為主，術(shù)后復(fù)發(fā)率11%～22%[2]，其中30%～50%[3]的復(fù)發(fā)限于盆腔區(qū)域即陰道殘端或盆腔。宮頸癌治療后出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,以腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最常見[4]。對(duì)于宮頸癌術(shù)后盆腔復(fù)發(fā)患者，根據(jù)復(fù)發(fā)病灶位置及前次術(shù)后補(bǔ)充放療情況決定，其治療方式包括再次手術(shù)，如盆腔廓清術(shù)、挽救性放化療或姑息性化療。挽救性放化療因療效良好且副反應(yīng)可耐受，在臨床上廣為應(yīng)用[5]。對(duì)于宮頸癌術(shù)后或盆腔根治性放療后出現(xiàn)腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，同步放化療是有效的挽救治療措施[6-7]。由于周圍危及器官的劑量限制，導(dǎo)致復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶放療劑量難以達(dá)到更高的致死劑量。此外，即使復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移后病灶達(dá)到完全緩解的患者，仍有部分患者出現(xiàn)進(jìn)展[5]。程序性細(xì)胞死亡受體(programmed cell death receptor-1,PD-1/PD-L1)抑制劑是近年應(yīng)用較多的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，其可靶向阻斷PD-L1/PD-1信號(hào)通路從而大大增強(qiáng)腫瘤患者的抗腫瘤應(yīng)答?；A(chǔ)研究表明，放射治療對(duì)腫瘤及腫瘤微環(huán)境的免疫原性作用。放療可引起樹突狀細(xì)胞的遷移，腫瘤抗原的交叉滲透，從而導(dǎo)致T細(xì)胞的活化和增殖。此外，放療也增加了腫瘤內(nèi)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的密度[8]。許多研究數(shù)據(jù)表明，放療與免疫治療之間有協(xié)同作用[9,10]。本研究旨在研究術(shù)后盆腔復(fù)發(fā)性宮頸癌或(和)腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移宮頸癌患者中，國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗(Camrelizumab，艾瑞卡)聯(lián)合同步放化療的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月至2022年2月湖南省腫瘤醫(yī)院收治的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌接受挽救性放化療患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)組織學(xué)確診的宮頸鱗癌，腺癌或腺鱗癌；(2)無(wú)放療史的宮頸癌術(shù)后盆腔復(fù)發(fā)±腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；(3)盆腔放療后腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；(4)無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶；(5)按RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)，受試者必須有至少一個(gè)通過(guò)CT或MRI檢查的盆壁可測(cè)量的靶病灶(最長(zhǎng)徑≥10mm的病灶，或短徑≥15mm的淋巴結(jié)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌；(2)單純性陰道復(fù)發(fā)宮頸癌；(3)盆腹腔彌漫性轉(zhuǎn)移病灶。根據(jù)患者意向性治療方式分為兩組：卡瑞利珠單抗聯(lián)合放化療組(治療組)，放化療組(觀察組)。收集患者的信息，包括臨床病理特征、年齡、初始治療方式、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移與前次間隔時(shí)間、轉(zhuǎn)移部位、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移后治療方案，程序性死亡配體1(programmed death-ligand1，PD-L1)表達(dá)。本研究經(jīng)湖南省腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)審查并批準(zhǔn)，應(yīng)用卡瑞利珠單抗患者均簽署超適應(yīng)證知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療 主要采用體外放療±后裝放療。體外放療采用三維調(diào)強(qiáng)放療方法，用熱塑膜將患者固定，增強(qiáng)CT連續(xù)掃描定位，以5mm層厚掃描，導(dǎo)入TPS計(jì)劃系統(tǒng)，勾畫靶區(qū)大體腫瘤體積(gross tumor volume，GTV)、臨床靶區(qū)體積(clinical target volume，CTV)、計(jì)劃靶區(qū)體積及危及器官。選擇7個(gè)野調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)或VMAT技術(shù)，6MV-X線常規(guī)分割，1.8～2.0Gy/次，1次/d，每周5次，全盆腔放療的計(jì)劃臨床靶區(qū)劑量45～50.4Gy，腫瘤靶區(qū)在CTV基礎(chǔ)上局部推量10～15Gy。盆腔轉(zhuǎn)移病灶或腹膜后轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)達(dá)58～60Gy。體外放療結(jié)束后，針對(duì)陰道內(nèi)有病灶的患者進(jìn)行后裝放療，6Gy/次，每周1～2次，共2～4次，總量12～24Gy。

治療組：放療期間同步順鉑30～40mg/m2周療，并在放療開始時(shí)給予卡瑞利珠單抗200mg靜滴同步治療并在后續(xù)繼續(xù)每3周維持。觀察組：同步放化療。兩組均有部分患者在同步化療結(jié)束前后，共接受2～4個(gè)療程的鞏固化療，紫杉醇(每療程的第1d使用，135～175mg/m2)聯(lián)合順鉑50mg/m2靜滴化療，每3周1個(gè)療程。

1.2.2 療效和不良反應(yīng)評(píng)估 按實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteriain solid tumors，RECIST)1.1版進(jìn)行療效評(píng)估，放療結(jié)束后3個(gè)月進(jìn)行第一次療效評(píng)估，之后每3個(gè)月進(jìn)行評(píng)估。完善血液學(xué)及影像學(xué)檢查。療效分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stabledisease，SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)?？陀^緩解率(objective response rate,ORR):CR+PR所占比例。不良事件根據(jù)通用毒性標(biāo)準(zhǔn)(Common Terminology Criteria Adverse Events,CTCAE)5.0版進(jìn)行判定。無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)定義為復(fù)發(fā)治療開始至疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間。未進(jìn)展者按截尾值處理，截尾時(shí)間為確認(rèn)其未進(jìn)展的末次隨訪時(shí)間。采用查閱病例、電話和復(fù)診方式進(jìn)行隨訪，末次隨訪時(shí)間截至2022年6月30日。

1.2.3 免疫組化法檢測(cè) 免疫組化法檢測(cè)腫瘤組織中PD-L1表達(dá)水平，使用22C3phar-mDx的PD-L1抗體(購(gòu)自美國(guó)Dako公司)。PD-L1判斷方法以綜合陽(yáng)性評(píng)分(Combined Positive Score，CPS)≥1判定為陽(yáng)性，CPS=(PD-L1膜染色陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞+PD-L1膜染色陽(yáng)性腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞(淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞))/總腫瘤細(xì)胞數(shù)×100。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS23.0軟件。χ2檢驗(yàn)或Fisher檢驗(yàn)用于分析患者各變量與療效的關(guān)系。采用Kaplan-Meier檢驗(yàn)估計(jì)中位PFS及OS，Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者臨床病理特征 治療組及觀察組各有20例患者，治療組接受同步放化療加卡瑞利珠單抗免疫治療，觀察組接受放化療。兩組部分患者在放化療后接受了紫杉醇+順鉑的3周聯(lián)合化療。臨床病理情況見表1。

表1 兩組復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌臨床病理特征

2.2 療效

2.2.1 近期療效 治療組中，卡瑞利珠單抗使用療程5～34次，中位療程數(shù)15個(gè)。1例腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者使用5次后因經(jīng)濟(jì)原因停用，其余患者繼續(xù)使用。見圖1。治療組中CR和PR分別為13例(65%)和7例(35%),無(wú)SD及PD患者；觀察組CR和PR分別為6例(30%)和10例(50%)，SD 3例(15%)，PD 1例(5%)。兩組的CR率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組的ORR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[100%(20/20) vs 80%(16/20),P>0.05]，見表2。治療組患者根據(jù)PD-L1檢測(cè)結(jié)果分為PD-L1(+)及非PD-L1(+)(包括陰性及未檢測(cè)患者)，兩組CR及PR情況，見表3。

圖1 典型病例

表2 兩組復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者近期療效[n(%)]

表3 治療組PD-L1(+)及非PD-L1(+)組患者近期療效比較[n(%)]

2.2.2 遠(yuǎn)期療效 隨訪截至2022年6月30日。中位隨訪時(shí)間12月(4～28月)。治療組中1例腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者放療后半年出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，中位PFS未達(dá)到，2年預(yù)估無(wú)進(jìn)展生存率為93.8%。觀察組中，失訪1例，19例隨訪患者中6例出現(xiàn)進(jìn)展。4例出現(xiàn)照射野外轉(zhuǎn)移，其中3例肺轉(zhuǎn)移，1例腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；2例為放療野內(nèi)再次復(fù)發(fā)。中位PFS為15月，2年預(yù)估無(wú)進(jìn)展生存率為41.7%。兩組PFS有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.034)，見圖2。治療組內(nèi)PD-L(+)患者與非PD-L1(+)患者的PFS比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.138)。

治療組未出現(xiàn)死亡。觀察組中5例患者死亡，其中3例再次復(fù)發(fā)后未進(jìn)行進(jìn)一步治療，3～4個(gè)月后死亡；1例再次復(fù)發(fā)后接受了白蛋白紫杉醇+順鉑±貝伐單抗化療4療程，再?gòu)?fù)發(fā)后13個(gè)月死亡，1例患者再次復(fù)發(fā)后接受了白蛋白紫杉醇+順鉑±卡瑞利珠單抗化療3療程后拒絕進(jìn)一步治療，15個(gè)月后死亡。兩組患者的OS比較，治療組尚未出現(xiàn)死亡事件，觀察組預(yù)計(jì)中位OS為23個(gè)月。兩組的生存曲線比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義(P=0.099)。見圖2。

圖2 KM生存曲線

2.3 治療副反應(yīng) 治療組中，16例出現(xiàn)反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥，多為1～2級(jí)，未給予停藥處理；2例血小板下降≥3級(jí)，對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)；3例出現(xiàn)1級(jí)轉(zhuǎn)氨酶升高，口服護(hù)肝藥物好轉(zhuǎn)；5例甲狀腺功能異常，其中4例甲狀腺功能減退，給予優(yōu)甲樂(lè)口服，1例無(wú)癥狀甲亢。兩組的白細(xì)胞下降、血小板下降發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組均未出現(xiàn)治療相關(guān)死亡事件，未發(fā)生心肌炎、腸漏、膀胱漏。見表4。

表4 兩組患者的不良反應(yīng)(n)

3 討 論

宮頸癌復(fù)發(fā)部位主要位于盆腔，以單純盆腔復(fù)發(fā)最常見，占比超過(guò)50%；而盆腔并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移約30%；單純遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移不足20%[5]，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移最多見的則為孤立性腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[11]。對(duì)于盆腔或腹膜后孤立性轉(zhuǎn)移病灶可通過(guò)挽救性放化療治療。盆腔復(fù)發(fā)性病灶分為中央型和非中央型，中央型復(fù)發(fā)病灶患者預(yù)后較好，周圍型尤其是盆壁受侵犯患者預(yù)后較差。目前盆壁受侵犯的復(fù)發(fā)性宮頸癌患者經(jīng)挽救性放化療的完全緩解率為25%～50%[7,12-14]，無(wú)進(jìn)展生存率25%～41%，5年總生存率25%～44%[7,12]。腹膜后孤立性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者局部淋巴結(jié)較大或?yàn)槎喟l(fā)時(shí)，5年生存率約為30%～48%[11,15],極易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

Keynote-826研究顯示，紫杉醇加鉑類化療±貝伐珠單抗聯(lián)合PD-1抑制劑Pembrolizumab明顯改善PD-L1表達(dá)陽(yáng)性復(fù)發(fā)宮頸癌患者的無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率[16]。研究表明，放射治療還可誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)作用，改變腫瘤微環(huán)境，上調(diào)炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并具有增強(qiáng)遠(yuǎn)隔效應(yīng)的作用[8]。GY017研究結(jié)果顯示，Atezolizumab聯(lián)合同步放化療無(wú)論是在放化療前還是放化療同步使用均導(dǎo)致T細(xì)胞克隆擴(kuò)增，且治療安全有效[17]?？ㄈ鹄閱慰?Camrelizumab，艾瑞卡)是國(guó)內(nèi)自主研發(fā)的一款PD-1抑制劑，Huang等[18]于2019年1月啟動(dòng)了卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療晚期/復(fù)發(fā)宮頸癌多中心Ⅱ期臨床研究，結(jié)果顯示，對(duì)于轉(zhuǎn)移性、復(fù)發(fā)性或持續(xù)性宮頸癌患者，客觀緩解率為55.6%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為8.8個(gè)月，較單純化療效果較好。本研究就區(qū)域復(fù)發(fā)性宮頸癌在同步放化療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗治療，結(jié)果顯示，治療組的完全緩解率較對(duì)照組明顯上升，高于同類型的研究結(jié)果，提示PD-1抑制劑可能增加放化療療效。Yan等[7]研究認(rèn)為，對(duì)于非單純陰道復(fù)發(fā)宮頸癌，中位PFS為16.13～25.5月，中位總生存時(shí)間(overall survival，OS)為25.69～30.9月。本研究中治療組挽救性放療后輔助全身化療較對(duì)照組少，但其無(wú)進(jìn)展生存率明顯好于對(duì)照組，治療組20例中僅1例出現(xiàn)了肺轉(zhuǎn)移，對(duì)照組在放化療后給予了多療程的聯(lián)合化療，仍有6例出現(xiàn)進(jìn)展，且進(jìn)展主要表現(xiàn)為照射野外的轉(zhuǎn)移。提示PD-1抑制劑可能減少了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。值得注意的是，觀察組6例進(jìn)展患者中，直接放棄治療的3例患者在再次進(jìn)展后3～4個(gè)月均死亡，而再次進(jìn)展后給予姑息性化療患者則延長(zhǎng)至14～15月。治療組較對(duì)照組，OS明顯延長(zhǎng)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮為樣本量較小且隨訪時(shí)間不夠。

將治療組內(nèi)患者分為PD-L1陽(yáng)性組和非PD-L1陽(yáng)性組(陰性或不明者)，發(fā)現(xiàn)無(wú)進(jìn)展生存率無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能是因放療本身可促進(jìn)免疫炎性因子的釋放，從而提高免疫治療的療效，但也不排除是因未檢測(cè)患者中有PD-L1陽(yáng)性者。圖1中患者因切片超過(guò)2年未進(jìn)行PD-L1檢測(cè)，但其治療療效非常滿意，腹主動(dòng)脈旁3.5cm淋巴結(jié)、盆壁短徑達(dá)5.5cm淋巴結(jié)并侵犯肌肉均達(dá)到CR。

本研究中挽救性放化療聯(lián)合卡瑞麗珠的治療安全性方面，多為1～2級(jí)治療副反應(yīng)，3級(jí)不良副反應(yīng)發(fā)生率為30%(6/20)，其中5例為白細(xì)胞或血小板下降，1例為3級(jí)皮膚反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管內(nèi)皮增生癥(reactive cutaneous capillary endothelial proliferation,RCCEP)，經(jīng)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，未影響卡瑞利珠單抗的繼續(xù)治療。兩組患者均未出現(xiàn)死亡相關(guān)不良事件。血液學(xué)毒性方面，挽救性放化療聯(lián)合卡瑞利珠單抗組出現(xiàn)了2例≥3級(jí)以上血小板下降，但與對(duì)照組相比無(wú)明顯差別，提示挽救性放化療聯(lián)合免疫治療安全。這與GY017的研究結(jié)果顯示Atezolizumab聯(lián)合同步放化療結(jié)果類似[17]。此外，對(duì)于卡瑞利珠單抗的特異性副反應(yīng)：RCCEP發(fā)生率為80%(16/20)，且絕大部分為1～2級(jí)副反應(yīng)，1例3級(jí)患者經(jīng)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)繼續(xù)治療，與文獻(xiàn)相關(guān)報(bào)道類似。在卡瑞利珠單抗單藥治療食管癌和鼻咽癌的一期臨床實(shí)驗(yàn)中，RCCEP發(fā)生率分別為76.7%(23/30)[19]和88%(82/93)[20]?？ㄈ鹄閱慰怪委熗砥诟伟┑亩嘀行臄?shù)據(jù)顯示，RCCEP發(fā)生率為66.8%(145/217),多為1～2級(jí)反應(yīng)。未出現(xiàn)因該副反應(yīng)的停藥事件。經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)RCCEP發(fā)生與較高的客觀反應(yīng)率，較長(zhǎng)的PFS及OS顯著相關(guān)[21]。

綜上所述，挽救性放化療聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療區(qū)域復(fù)發(fā)性宮頸癌顯示出較好的療效，特別是對(duì)放療后降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率顯示了較好的作用，不良反應(yīng)可耐受。挽救性放化療聯(lián)合PD-1抑制劑作為區(qū)域復(fù)發(fā)性宮頸癌新的治療模式有進(jìn)一步研究探索的價(jià)值。本中心已開始針對(duì)卡瑞利珠單抗聯(lián)合挽救性放化療治療區(qū)域性復(fù)發(fā)宮頸癌進(jìn)行二期研究，期待相關(guān)數(shù)據(jù)。本研究樣本量較小且觀察時(shí)間有限，期待有更多的大樣本、多中心研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)其療效及安全性，從而為區(qū)域復(fù)發(fā)性宮頸癌治療提供新選擇。