子宮切除術在臨床早期宮頸癌術中淋巴結(jié)陽性患者處理中的爭議

張 婧，溫宏武

(北京大學第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100034)

2018年全球癌癥統(tǒng)計結(jié)果顯示，宮頸癌每年新發(fā)病例570000例，死亡311000例，目前已成為發(fā)病率和死亡率排名第四位的腫瘤[1]，是全球女性最常見的死亡原因[1-2]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響宮頸癌患者預后的關鍵因素。文獻報道，淋巴結(jié)陽性宮頸癌患者的5年生存率(50%～60%)遠低于陰性患者(90%)[3]。Ⅰb期宮頸癌盆腔淋巴結(jié)和腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別約為11%～20%和2%～7%，而Ⅱ期則分別增加到36%～45%和7.2%～25%，Ⅲ期分別高達40%～71%和21%～37%[4-6]。盡管影像學設備的準確性不斷提高，術前使用影像學對淋巴結(jié)狀態(tài)評估的準確性卻差強人意。國外文獻報道，CT檢測盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性、特異性分別為31%～58%和92%～97%[7]，MRI檢測宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性、特異性和AUC分別為0.54(0.46～0.61)、0.93(0.91～0.95)和0.85(0.81～0.87)，且盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢出率優(yōu)于主動脈旁淋巴結(jié)，AUC分別為0.87和0.79(P=0.002)[7]。CT和MRI對轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的評估受限于大小和位置，對>1cm的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移檢出率高，而對淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的識別具有局限性。轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)中也有直徑<1cm，而直徑>1cm的淋巴結(jié)可能是由于炎性反應增生所致[8]。PET-CT可反應組織代謝狀態(tài)，具有更好的敏感性，但其準確識別轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的能力很大程度上受淋巴結(jié)大小的影響。據(jù)報道，PET-CT對轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)≥10mm、5～9mm和≤4mm診斷的敏感性分別為100%、67%和13%[9]。

因此，臨床醫(yī)生在早期宮頸癌術中可能面臨意外發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況。此外，最近幾年前哨淋巴結(jié)在宮頸癌手術中的應用越來越廣泛，前哨淋巴結(jié)的超分期病理檢測可檢出更多的微小淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這些淋巴結(jié)在術前影像學檢查往往為陰性。以上情況都可能需要臨床醫(yī)生進行思考和衡量，是否繼續(xù)完成子宮切除術。

1 目前有關早期宮頸癌術中淋巴結(jié)陽性是否完成子宮切除術的處理爭議

手術聯(lián)合術后放療并發(fā)癥較多，對于術前影像學檢查或活檢發(fā)現(xiàn)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，目前研究和指南推薦選擇同步放化療。術中意外發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)受累，治療方案則包括完成或放棄根治性子宮切除術、淋巴結(jié)清掃或取樣術，其中是否完成根治性子宮切除術是最重要的決定。既往研究認為，根治性手術聯(lián)合放療大大增加了手術并發(fā)癥，如尿瘺和小腿淋巴水腫的發(fā)病率和嚴重程度，且接受放療患者的膀胱和腸道功能障礙、性功能障礙、心理健康和生活質(zhì)量嚴重受損的風險更高[10-11]。

目前術中發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)受累的患者是否完成子宮切除術仍存爭議。Bremer等一項針對早期宮頸癌的觀察研究中，發(fā)現(xiàn)33.7%(29/86)患者因淋巴結(jié)陽性而術中放棄子宮切除[12]。在婦科腫瘤學協(xié)會成員的一項調(diào)查中，21%的受訪者放棄了盆腔淋巴結(jié)受累患者的根治性子宮切除術，盡管總體盆腔受累(45%)或腹主動脈旁淋巴結(jié)受累(69%)的受訪者比例增加[13]。相比之下，2018年歐洲婦科腫瘤學會的一項調(diào)查中，61%的受訪者傾向于放棄根治性子宮切除術[14]。支持子宮切除的研究者強調(diào)，切除子宮后如果避免近距離放療，中心骨盆復發(fā)的風險和發(fā)病率會更低。然而，支持放棄根治性手術的研究者則認為，它可降低根治性手術與輔助放療相結(jié)合的不良事件發(fā)生率[15]。

過去30年中，研究者們試圖探討淋巴結(jié)受累患者完成根治性子宮切除術的作用，但是大部分研究是非對比性研究，具有明顯局限性，結(jié)論不一致且可靠性較低，目前只有少數(shù)幾項研究直接比較了完成子宮切除術后補充放療(RHRT)與放棄子宮切除改行根治性放化療(PRT)治療的差異。筆者總結(jié)了近30年相關的研究進展，試圖闡述子宮切除術對早期宮頸癌術中淋巴結(jié)陽性患者預后的影響，以期對臨床醫(yī)生提供臨床決策支持，制定更適合患者的個體化治療策略。

2 是否完成子宮切除術對早期宮頸癌術中淋巴結(jié)陽性患者遠期預后的影響

目前有關淋巴結(jié)受累宮頸癌患者行根治性子宮切除術和輔助放療治療的研究廣泛，但是鮮少有文獻報道術中檢測到淋巴結(jié)受累而放棄根治性子宮切除術患者的預后。1990年Potter等首先關注到了術中發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)陽性的早期宮頸癌是否應完成子宮切除術的問題。該研究納入了45例Ⅰa～Ⅱa期術中發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)受累的宮頸癌病例，其中30例完成子宮切除術，15例放棄切除子宮，術后均補充放療。結(jié)果顯示，完成根治性子宮切除術患者的總體生存率略高于放棄組，但差異無統(tǒng)計學意義(P=0.15)，匹配兩組病灶大小、淋巴結(jié)陽性數(shù)量等因素后進一步分析，兩組的5年OS率分別為45%和35%，總體復發(fā)率均為53%，5年OS率及復發(fā)率均無統(tǒng)計學差異，提示完成子宮切除術并不改善患者預后[16]。1992年Bremer等回顧分析了86例Ⅰb～Ⅱa期宮頸癌患者的病例資料，將其分為3組，其中26例因盆腔淋巴結(jié)陽性而終止手術(Group 3組)，術后補充放療；3例因卵巢或?qū)m旁浸潤終止手術；57例完成手術，其中44例術后淋巴結(jié)陰性(Group 1組),術后未行輔助放療，13例病理提示淋巴結(jié)陰性，但因手術切緣陽性或?qū)m旁受累補充放療(Group 2組)，中位隨訪60個月，整體人群5年OS率為81%，其中Group 1、2、3組分別為88%、88%和61%，19%的患者5年內(nèi)復發(fā)，其中Group 1、2和3組復發(fā)率分別為11.1%、12.5%和38.8%，且Group 3組的盆腔復發(fā)率明顯高于另兩組[12]，提示完成子宮切除術有助于降低盆腔局部復發(fā)率。

2005年Suprasert等報道了不一樣的研究結(jié)果，該研究中位隨訪19個月(6～44個月)，PRT組2年DFS率為58.5%，明顯低于RHRT組(93.9%)(P<0.01)，且PRT組的復發(fā)率更高(26.1% vs 2.9%，P=0.07)[17]。本研究中兩組患者均為淋巴結(jié)受累，但結(jié)果的差異可能歸因于試驗設計存在偏倚，該研究PRT組陽性淋巴結(jié)為術中大體陽性，而RHRT組為術后病理證實淋巴結(jié)陽性，故PRT組陽性淋巴結(jié)體積更大且數(shù)量更多(5.1枚 vs 2.1枚)，且PRT組患者還存在其他預后不良高危因素，因此對于淋巴結(jié)陽性宮頸癌患者是否應繼續(xù)完成子宮切除術并未得出明確結(jié)論。

基于以上研究結(jié)果，越來越多的學者開始探討早期宮頸癌術中發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)受累是否應完成子宮切除術的議題。既往最大一項研究是來自監(jiān)測、流行病學和最終結(jié)果(SEER)數(shù)據(jù)庫的回顧性研究，該研究發(fā)表于2008年。3116例確診為Ⅰb期宮頸癌的女性隊列中，265例(8.7%)患者術后病理證實盆腔淋巴結(jié)陽性并進行了盆腔和腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃術，根據(jù)術中是否完成RH分為兩組，其中163例完成了子宮切除(RHRT)，55例放棄了子宮切除(PRT)，兩組術后均補充放療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PRT組和RHRT組的5年OS率分別為71%和69%，兩組的5年OS率差異無統(tǒng)計學意義(P=0.46)，按腫瘤分期Ⅰb1和Ⅰb2進行亞組分析，5年OS率最高的組為Ⅰb1期PRT組(81%)，但與Ib1期RHRT組比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.12)，其他亞組分析同樣未發(fā)現(xiàn)生存獲益[18]。但是SEER數(shù)據(jù)庫未詳細記錄患者術前影像學檢查結(jié)果及術后輔助治療的方式，且無法獲得手術的詳細情況，對兩組患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況是大體還是微轉(zhuǎn)移是否存在差異無法進一步分析，因而無法排除研究結(jié)論受放化療比率、放療劑量、陽性淋巴結(jié)體積及數(shù)量差異等因素產(chǎn)生干擾的可能。此外，SEER數(shù)據(jù)庫同樣未詳細記錄復發(fā)部位，因而該研究對子宮切除是否有利于控制局部復發(fā)率和無進展生存率無法得出結(jié)論。

Gray等[19]和Ziebarth等[20]報道了是否完成子宮切除對術后復發(fā)率的影響，結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)兩組存在統(tǒng)計學差異，但是RHRT組患者的局部復發(fā)率和總體復發(fā)率均略低于PRT組。Gray等研究中RHRT組盆腔復發(fā)率低于PRT組(9% vs 21%,P=0.23)，兩組遠處復發(fā)率分別為9%和16%(P=0.42)，總體復發(fā)率分別為18%和37%(P=0.20)[19]。但是這兩項研究樣本量均較小，見表1。

表1 1990年來臨床早期宮頸癌術中淋巴結(jié)陽性是否切除子宮對比性研究

針對以上爭議，2017年Derks等比較了阿姆斯特丹兩個中心進行初次手術的121例Ib～IIa期宮頸癌的結(jié)果，對術中檢測到淋巴結(jié)受累的患者，放棄子宮切除患者的5年DFS率低于完成子宮切除者，但校正兩組陽性淋巴結(jié)數(shù)量后，差異并不顯著[21]。但是，放棄子宮切除術的患者是一個風險較高群體，其淋巴結(jié)受累、雙側(cè)淋巴結(jié)受累及髂總淋巴結(jié)或腹主動脈旁淋巴結(jié)受累的數(shù)量顯著增加。因此研究者認為，有必要進行更有力的研究，以權(quán)衡選擇各種治療方法更有利于提高腫瘤生存獲益和患者生活質(zhì)量。

鑒于以上研究結(jié)果大部分支持完成子宮切除術與否并無生存獲益，且復發(fā)率并無差異。2018年由歐洲婦科腫瘤學會、歐洲放射治療與腫瘤學會和歐洲病理學學會共同制定了《宮頸癌患者管理指南》，對于術中意外發(fā)現(xiàn)的淋巴結(jié)受累，指南建議放棄根治性子宮手術，并轉(zhuǎn)診患者接受標準的放化療[22]。近期發(fā)表的ABRAX研究結(jié)果也對以上建議提供了更有力的支持和依據(jù)。

ABRAX (Abandoning Radical Hysterectomy in Cervix Cancer)研究結(jié)果發(fā)表于2021年，該研究回顧分析515例Ia～IIb期宮頸癌患者(涉及51家中心，19個國家)的數(shù)據(jù)，所有患者術中均檢測到淋巴結(jié)受累且術后補充放療，根據(jù)是否完成子宮切除分為RHRT組(n=361)和PRT組(n=154)，中位隨訪58個月，結(jié)果顯示， PRT組和RHRT組的復發(fā)率(27% vs 26%,P=0.74)和死亡率(19% vs 20%，P=1.00)均無差異。與總生存率顯著相關的三個因素分別為腫瘤直徑≥4cm，F(xiàn)IGO分期，盆腔淋巴結(jié)切除數(shù)量≥30個。多因素分析顯示，總生存率僅與FIGO分期相關，復發(fā)風險和盆腔復發(fā)風險顯著相關的因素為FIGO分期和盆腔淋巴結(jié)陽性數(shù)量。在腫瘤大小、組織學類型、切除盆腔淋巴結(jié)數(shù)、腹主動脈旁淋巴結(jié)受累和手術入路的亞組分析中，未發(fā)現(xiàn)治療策略與復發(fā)或死亡之間存在關聯(lián)，完成子宮切除術未顯示存在生存獲益。唯一例外的是，Ⅱb期PRT患者(n=20，13%)的復發(fā)風險略高于RHRT患者(13% vs 11%,P=0.036)[23]。該研究是一項國際多中心、回顧性隊列研究，是迄今為止最新和最大的有關子宮切除術在早期宮頸癌淋巴結(jié)受累患者中作用的研究，因而數(shù)據(jù)結(jié)論更加可靠。既往研究認為，放療前完成根治性子宮切除術可能對較大的腫瘤或放射敏感性較低的腺癌有益[24]，但對組織學類型或腫瘤大小的亞組分析并未發(fā)現(xiàn)任何生存獲益。該研究具有局限性，系回顧性設計，可能引入選擇偏差。但是，如設計成前瞻性研究，考慮到本研究中報告的復發(fā)率(26%)和淋巴結(jié)受累的患病率(12%)，按樣本量計算方法，需納入30000多例早期宮頸癌患者，這顯然是很難做到的。因此，由于來自19個國家的50個婦科腫瘤中心的合作，ABRAX研究提供了較高質(zhì)量的數(shù)據(jù)證據(jù)。

3 PRT與RHRT不同治療方式對不良事件發(fā)生率的影響

雖然目前大部分研究支持兩組患者無生存差異，但是放棄子宮切除術后補充放療可能需要更高的放療劑量和化療比率，因此部分臨床醫(yī)生及患者擔憂PRT相較于RHRT可能不良反應發(fā)生率更高，生活質(zhì)量更差。

Potter最早比較了以上兩組治療結(jié)局的差異，但并未報道兩組不良事件的發(fā)生情況。Bremer等[12]研究比較了PRT和RHRT術后不良反應的差異，發(fā)現(xiàn)兩組淋巴囊腫的發(fā)生率分別為19%和31%，PRT組有2例患者發(fā)生腸瘺需手術治療，1例發(fā)生輸尿管狹窄行膀胱輸尿管再植術。以上差異與試驗納入標準不同有關，RHRT組患者術中接受了淋巴清掃，術后淋巴結(jié)陰性但因切緣陽性或?qū)m旁轉(zhuǎn)移接受放療，而PRT組術中僅切除了腫大轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，故前者術后淋巴囊腫發(fā)生率偏高，但后者需更高的放療劑量，可能因此嚴重不良事件發(fā)生率更高。

Suprasert等[17]研究設計避免了上述偏倚，兩組患者無論是否切除子宮均進行了盆腔及腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃，結(jié)果顯示，PRT組總體不良反應發(fā)生率略高于RHRT組，分別為47.8%和25.7%，但兩組差異無統(tǒng)計學意義(P=0.07)，其中PRT組G1、G2、G3發(fā)生率分別為17.4%、26.0%、4.3%，RHRT組分別為5.7%、17.1%、5.7%，但是淋巴水腫更常見于RHRT組，腸梗阻更常見于PRT組。這與Gray等研究結(jié)果一致，PRT和RHRT兩組總體≥3級不良事件發(fā)生率分別為26%和34%(P=0.79)，其中與手術相關分別占比10%和11%(P=1.00)，與放療相關分別占比16%和23%(P=0.74)，且胃腸道不良反應是兩組最常見的不良反應(16% vs 11%，P=0.69)，但泌尿生殖不良事件僅發(fā)生于RHRT組(5例,11%)。雖然以上結(jié)果兩組無統(tǒng)計學差異，但RHRT組不良事件發(fā)生率略高于PRT組[19]。Ziebarth等同樣發(fā)現(xiàn)胃腸道不良反應最常見，但是報道率高于Gray等研究，PRT組和RHRT組分別為8%和20%(P=0.34)，其次為血液系統(tǒng)毒性反應，分別為13%和8%(P=0.62)，PRT組3～4級不良事件發(fā)生率略高于RHRT組，但差異無統(tǒng)計學意義(47% vs 27%，P=0.31)[20]，推測可能與PRT組放療劑量更高有關。

Derks等研究結(jié)果與以上不同，與RHRT組相比，PRT組≥3級不良事件發(fā)生率相對更高(30% vs 59%，P=0.006)，該差異主要表現(xiàn)為血液系統(tǒng)毒性反應發(fā)生率不同，PRT組發(fā)生率為53%，遠高于RHRT組(17%)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)[21]，作者將這歸因于PRT組接受化療的患者比率更高(100% vs 78%,P=0.002)，但是RHRT組嚴重的胃腸道反應發(fā)病率相對更高(7例，占8%)，其中4例患者因放射性腸炎住院，3例因小腸受損入院接受手術治療，但未進一步闡明詳細情況。最近ABRAX研究中，PRT和RHRT組≥2級不良事件發(fā)生率(18% vs 17%,P=0.70)和≥3級不良事件發(fā)生率(7% vs 8%,P=0.73)相似，進一步分析發(fā)現(xiàn)，術后30d內(nèi)≥2級不良事件在RHRT組更常見(8% vs 3%,P=0.04)，遠期不良事件(術后30d之后發(fā)生的不良事件)在PRT組更常見(16% vs 9%,P=0.03)[23]。但是，與上述幾項研究相比，本研究不良事件的總體發(fā)生率相對較低，表明這些不良事件可能被低估。見表2。

表2 PRT與RHRT組有關不良事件的對比性研究[n(%)]

基于上述少數(shù)研究結(jié)果，目前總體認為RHRT與PRT組術后不良事件發(fā)生率無顯著差異，是否完成子宮切除術不會增加總體不良事件發(fā)生率，但下肢淋巴水腫報道更常見于RHRT組。目前的研究術中處理淋巴結(jié)的方式存在差異，對結(jié)果產(chǎn)生影響亦未可知。此外，有關患者生活質(zhì)量、性生活滿意度等的影響仍待進一步研究探討。

4 總結(jié)

影像學檢查對早期宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷準確率均較低，早期宮頸癌術中意外發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)陽性是否應完成子宮切除術是每位腫瘤醫(yī)生都可能遇到的臨床選擇。本綜述系統(tǒng)總結(jié)了既往研究結(jié)果，探討了是否完成子宮切除術對預后及不良事件發(fā)生率的影響。目前研究支持放棄子宮切除術后直接行放化療對遠期生存無顯著影響，且不增加不良事件發(fā)生率，而切除子宮并未有利于控制盆腔局部復發(fā)率。但是，既往研究均為回顧性研究，不僅研究數(shù)量少，且大部分研究樣本量較小，且上述研究術中淋巴結(jié)處理的方式也存在差異，研究結(jié)果存在不可避免的偏倚。國內(nèi)這方面研究幾乎空白，因而需臨床醫(yī)生辯證看待以上研究結(jié)果，術前與患者、家屬做好充分溝通，制定個體化治療策略。