重組人TNK組織型纖溶酶原激活劑治療視網(wǎng)膜下出血1例

王文亭 艾朝暉 王瑋 李姝嬋 張杰

患者，女，69歲，因“右眼突然視物不清1天”于2021年5 月22 日就診于濰坊眼科醫(yī)院。既往無(wú)高血壓、糖尿病等全身病史。眼科檢查示：右眼視力眼前手動(dòng)，左眼視力0.5，矯正1.0；雙眼眼壓均為17 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；裂隙燈顯微鏡檢查示：雙眼角膜透明，前房中深，房水清，瞳孔圓，晶狀體輕度混濁，玻璃體輕度混濁，右眼后極部可見8 PD大小類圓形視網(wǎng)膜下出血灶（見圖1A），左眼眼底無(wú)明顯異常。光學(xué)相干斷層掃描(OCT)（2021年5月22日）示：右眼神經(jīng)上皮層下見高度約1 793 μm的出血灶，面積約53.15 mm2（見圖2A）。眼底熒光血管造影術(shù)（FFA）示：黃斑區(qū)出血遮蔽熒光。診斷：右眼視網(wǎng)膜下出血（原因待查）。治療方案：給予右眼后入路玻璃體切割術(shù)+38G針頭視網(wǎng)膜下注入替奈普酶50 μg（注射用重組人TNK組織型纖溶酶原激活劑16 mg/支，采用無(wú)菌注射用水16 ml稀釋后抽取0.05 ml）+氣液交換手術(shù)治療，注射點(diǎn)位于顳上血管弓出血最高點(diǎn)（見圖1B），囑患者平躺2 h后改俯臥位3 d。術(shù)后第5天，右眼最佳矯正視力（BCVA）0.2，視網(wǎng)膜下出血向周邊擴(kuò)散并大部分吸收，氣體約1/4殘留（見圖1C）。OCT（2021年5月28日）示：黃斑區(qū)視網(wǎng)膜層間結(jié)構(gòu)清晰，少量視網(wǎng)膜下液殘留（見圖2B）；術(shù)后第15 天，右眼BCVA0.8，視網(wǎng)膜下出血基本吸收（見圖1D）。FFA示：右眼顳上血管弓處動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張（見圖1E）。重新診斷：右眼視網(wǎng)膜大動(dòng)脈瘤。OCT（2021年6月7日）示：視網(wǎng)膜層間結(jié)構(gòu)清晰，視網(wǎng)膜下出血全部吸收（見圖2 C）。術(shù)后1個(gè)月，右眼BCVA1.0，視網(wǎng)膜下出血完全吸收。

討論

視網(wǎng)膜下出血（Submacular hemorrhage，SMH）是年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）、息肉樣脈絡(luò)膜血管病變（Polypoidal choroidal vasculopathy，PCV）、脈絡(luò)膜新生血管、視網(wǎng)膜大動(dòng)脈瘤或外傷的常見并發(fā)癥，影響視網(wǎng)膜與脈絡(luò)膜間的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，出血中鐵毒素破壞了光感受器外節(jié)層，共同造成視力下降及不可逆的視力損失[1-2]。有研究表明，SMH 24 h內(nèi)即對(duì)光感受器細(xì)胞造成損害[3]，所以視網(wǎng)膜下出血早期治療十分必要。

替奈普酶（Tenecteplase，TNK）是一種組織型纖溶酶原激活劑（Tissue plasminogen activator，tPA）的多點(diǎn)變異體，第三代纖溶劑。目前，我們常用的視網(wǎng)膜下溶血藥tPA在兔體內(nèi)試驗(yàn)是有毒性的，它能引起視網(wǎng)膜電圖振幅減少和彌漫性色素改變[4]。動(dòng)物研究表明，TNK載體中含有的造成視網(wǎng)膜外層和視網(wǎng)膜色素上皮毒性的L-精氨酸少于tPA的三分之一，所以TNK可以降低視網(wǎng)膜毒性[4]。另外，TNK的血漿清除率較低，具有較長(zhǎng)的半衰期，纖維蛋白特異性是tPA的14倍，對(duì)纖溶酶原激活物抑制劑失活的抗性是tPA的80倍，而且玻璃體腔注射后穿透視網(wǎng)膜能力更強(qiáng)[5-6]，較強(qiáng)的穿透性可減少TNK的使用劑量，降低玻璃體積血、視網(wǎng)膜裂孔、RPE撕裂等并發(fā)癥的產(chǎn)生[7]。Kwon等[8]首次報(bào)道了1 例63歲PCV引起SMH的患者，視網(wǎng)膜下注射TNK 50 μg、玻璃體腔注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）治療1個(gè)月后SMH完全吸收，2個(gè)月后視力恢復(fù)至20/20。Lee等[9]研究了AMD引起SMH 25眼玻璃體腔注射50 μg TNK、50 μg抗VEGF和0.3 ml C3F8，術(shù)后隨訪12個(gè)月，所有患者視力都有提升，中央視網(wǎng)膜厚度較基線明顯改善。McAllister等[10]研究了AMD引起SMH 8眼玻璃體腔注射TNK 50 μg，黃斑區(qū)SMH移除后抗VEGF治療，隨訪（8.4±4.2）個(gè)月，視力均較基線提升，均未出現(xiàn)并發(fā)癥及毒性反應(yīng)。我們通過(guò)視網(wǎng)膜下注射TNK治療視網(wǎng)膜大動(dòng)脈瘤引起的SMH觀察TNK使用的安全性及有效性，術(shù)中選擇出血最高點(diǎn)視網(wǎng)膜下注射50 μg TNK：一是避免注射過(guò)程中造成RPE的撕裂；二是人為造成局限性視網(wǎng)膜脫離，為SMH的遷移提供空間。手術(shù)后1個(gè)月患者視力恢復(fù)1.0，與TNK載體中L-精氨酸含量少于TPA有關(guān)，較少的L-精氨酸減少對(duì)視網(wǎng)膜外層和視網(wǎng)膜色素上皮的毒性作用，有利于視力恢復(fù)。該病例具有病程短、無(wú)黃斑區(qū)原始病灶的特點(diǎn)，術(shù)后出血遷移快、吸收快，視力恢復(fù)好，所以SMH患者應(yīng)早期應(yīng)用TNK。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于TNK眼部治療的遠(yuǎn)期并發(fā)癥和復(fù)發(fā)率的研究尚缺乏，最長(zhǎng)隨訪至12個(gè)月，僅出現(xiàn)1例玻璃體積血、1例RPE撕裂[9]，均無(wú)復(fù)發(fā)病例報(bào)道。

圖1.視網(wǎng)膜大動(dòng)脈瘤繼發(fā)視網(wǎng)膜下出血患者右眼手術(shù)前后眼底照片A：術(shù)前后極部可見8 PD大小類圓形視網(wǎng)膜下出血灶；B：顳上血管弓處出血最高點(diǎn)注入替奈普酶50 μg/0.05 ml；C：術(shù)后5 d，視網(wǎng)膜下出血向周邊擴(kuò)散并大部分吸收，氣體1/4殘留；D：術(shù)后15 d，視網(wǎng)膜下出血基本吸收；E：術(shù)后熒光血管造影檢查示右眼顳上血管弓處動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張F(tuán)igure 1.Fundus of the right eye before and after surgery for a patient with subretinal hemorrhage secondary to retinal macroaneurysmA: There were 8 PD subretinal hemorrhage in the posterior pole before surgery.B: The highest point of hemorrhage at the superior temporal vascular arch was injected with 50 μg/0.05 ml tenecteplase;C: Five days after surgery,subretinal hemorrhage diffused to the periphery and most of it was absorbed,with 1/4 gas remaining.D: Fifteen days after surgery,subretinal hemorrhage was basically absorbed.E: Postoperative fluorescence angiography showed aneurysmal dilation of the superior temporal arch of the right eye.

圖2.視網(wǎng)膜大動(dòng)脈瘤繼發(fā)視網(wǎng)膜下出血患者右眼手術(shù)前后OCT圖A：術(shù)前黃斑區(qū)神經(jīng)上皮層與色素上皮層間團(tuán)狀低信號(hào)，兩側(cè)神經(jīng)上皮層淺脫離；B：術(shù)后5 d，黃斑區(qū)視網(wǎng)膜層間結(jié)構(gòu)清晰，少量視網(wǎng)膜下液殘留；C：術(shù)后15 d，視網(wǎng)膜層間結(jié)構(gòu)清晰，視網(wǎng)膜下出血全部吸收Figure 2.OCT images of right eye before and after surgery for a patient with subretinal hemorrhage secondary to retinal macroaneurysmA: Before surgery,there was a mass of low signal between the macular nerve cortex and pigment cortex,and superficial detachment of bilateral nerve epithelium;B: Five days after surgery,the interlamellar structure of the retina in macular area was clear,and a small amount of subretinal fluid remained.C:Fifteen days after surgery,the interlamellar structure of the retina was clear,and the subretinal hemorrhage was completely absorbed.

本研究是中國(guó)首例將TNK用于治療視網(wǎng)膜下出血的報(bào)道，結(jié)果表明視網(wǎng)膜下注射TNK、氣液交換治療視網(wǎng)膜下出血是安全、有效的，促使視網(wǎng)膜下出血早期遷移，減少視網(wǎng)膜損傷，有利于視網(wǎng)膜功能的恢復(fù)，縮短了治療周期。該病例僅為個(gè)例報(bào)道，我院接下來(lái)將進(jìn)行大量的、長(zhǎng)期的、前瞻性的、對(duì)比性的臨床研究來(lái)評(píng)估這種手術(shù)的有效性和安全性。

利益沖突申明無(wú)任何利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明王文亭、艾朝暉：收集數(shù)據(jù)，參與選題、設(shè)計(jì)及資料的分析和解釋；撰寫論文；根據(jù)編輯部的修改意見進(jìn)行修改。王瑋、李姝嬋：參與選題、設(shè)計(jì)和修改論文的結(jié)果、結(jié)論。張杰：參與選題、設(shè)計(jì)、資料的分析和解釋，修改論文中關(guān)鍵性結(jié)果、結(jié)論，根據(jù)編輯部的修改意見進(jìn)行核修